中藥注射劑不良反應(yīng)特點(diǎn)、原因與合理用藥

1、背景按藥品類別統(tǒng)計(jì)，2013年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告涉及的懷疑藥品，化學(xué)藥占81.3%、中藥占17.3%、生物制品占1.4%。2013年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報(bào)告12.1萬例次，其中嚴(yán)重報(bào)告占5.6%。2013年中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告前十位的藥品為：清開靈注射劑、參麥注射劑、丹參注射液、雙黃連注射液、香丹注射劑、血栓通注射劑、脈絡(luò)寧注射劑、舒血寧注射劑、生脈注射劑和黃芪注射液。總體上看，2013年中藥注射劑安全狀況平穩(wěn)，中藥注射劑與其他藥品聯(lián)用現(xiàn)象依然存在，可能增加安全風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 -國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2013年）中藥注射劑不良反應(yīng)特點(diǎn)中藥注射

2、劑不良反應(yīng)特點(diǎn)1.多發(fā)性和普遍性2.臨床表現(xiàn)的多樣性3.不可預(yù)知性4.批次之間不良反應(yīng)的差異性5.不良反應(yīng)種類的不確定性1.多發(fā)性和普遍性 幾乎所有的中藥注射劑，肌內(nèi)注射、靜滴，均出現(xiàn)過不良反應(yīng)。絕大多數(shù)由靜脈給藥引起。 清熱解毒和活血化瘀類多于扶正補(bǔ)益類，與使用頻率相關(guān)。注射劑發(fā)生ADR的例次比口服制劑、外用藥多而且重。 2.臨床表現(xiàn)的多樣性涉及多系統(tǒng)、多器官報(bào)道較多：心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)損害3.不可預(yù)知性 過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性 過敏種類眾多，無法通過預(yù)實(shí)驗(yàn)減少4.批與批之間不良反應(yīng)的差異性 工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制約，不同廠

3、家、不同批次的中藥注射劑發(fā)生ADR的類型可能不同，無法做出確切的結(jié)論。5.不良反應(yīng)種類的不確定性 現(xiàn)在還不能確切地知道一種中藥注射劑可能會(huì)發(fā)生多少種不良反應(yīng)，如復(fù)方丹參注射液有報(bào)道的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多達(dá)幾十種。 1.給藥途徑改變，有效成分成為致敏原 劑型改變，理化性質(zhì)及毒性也可能隨之改變口服無過敏，針劑出現(xiàn)過敏多種成分作為過敏原（單味藥，復(fù)方）蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)（具有完全抗原性、為全抗原），小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合為全抗原。鞣質(zhì)：進(jìn)入機(jī)體后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成分在配制或放置過程中發(fā)生變化黃芩黃素

4、 醌類衍生物氧化氧化 2.微粒 中藥注射液與輸液配伍，微粒增加原因：pH改變，溶解度降低，成分析出不溶性微粒的危害藥典規(guī)定：100ml以上靜脈滴注用注射液每1ml中 含10m以上微粒不得超過10粒，含25m以 上微粒不得超過2粒。3.制劑質(zhì)量 藥材： 產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植 條件影響，藥材所含成分及含量可有較大差 異，不同基源的同一藥材差別就更大。藥材 質(zhì)量的不穩(wěn)定性，往往造成批間不良反應(yīng)差 異大，反應(yīng)類型也不盡相同。工藝：工藝條件不一致導(dǎo)致同品種不同廠家不良反應(yīng)差異由于中藥注射劑生產(chǎn)工藝的粗放化，對(duì)于提取分離溫度、時(shí)間、溶劑用量、溶液濃度、提取次數(shù)、濾液、容器等工藝條件未做標(biāo)

5、準(zhǔn)化要求，同一品種不同廠家工藝不盡相同，造成的成分變化千差萬別，導(dǎo)致其臨床上不良反應(yīng)也有顯著差異。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能保證質(zhì)量目前我國中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)很不完善，大部分只能對(duì)所含個(gè)別成分進(jìn)行定性定量。由于中藥注射劑所含成分尚不完全清楚，特別是對(duì)人體有害的成分處于未知狀態(tài)，無法對(duì)所有成分均做出定性鑒別和定量測(cè)定。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的不完善難以保證中藥注射劑的質(zhì)量。4.合并用藥合并用藥出現(xiàn)的ADR，多較嚴(yán)重輸液中聯(lián)合用藥易引起輸液反應(yīng)加入品種多的輸液，內(nèi)毒素含量增高，不溶性微粒增加。中西藥聯(lián)合使用，溶液中的成分增加，成分之間的相互作用更加復(fù)雜，產(chǎn)生ADR的幾率增大。許多中藥不能與抗生素聯(lián)合使用。中藥注射劑合并用藥現(xiàn)象

6、突出，應(yīng)警惕藥物的相互作用合并用藥可能引起藥物的相互作用。國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告已對(duì)中藥注射劑合并用藥現(xiàn)象進(jìn)行過分析，提醒合并用藥可能會(huì)加大中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)。但就2013年中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)分析來看，合并用藥現(xiàn)象并未得到有效緩解。通過對(duì)2013年中藥注射劑不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量排名前20位的藥品合并用藥情況進(jìn)行分析，其總體報(bào)告涉及合并用藥的占41.0%，嚴(yán)重報(bào)告涉及合并用藥的占54.1%。建議臨床醫(yī)生根據(jù)中藥注射劑臨床使用基本原則的要求，單獨(dú)使用中藥注射劑，禁忌與其他藥品配伍使用，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品，應(yīng)考慮與中藥注射劑的

7、間隔時(shí)間以及相互作用等問題。5.患者個(gè)體差異 過敏體質(zhì)更易發(fā)生過敏反應(yīng) 不同的個(gè)體，在性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個(gè)人習(xí)慣等方面存在著差異，對(duì)藥物不良反應(yīng)的敏感性不同。具有過敏性體質(zhì)的患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)通常與藥品 質(zhì)量及用藥劑量無關(guān)，他們?cè)谡┝炕蛐∮谡┝康那闆r下即可發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。6.與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián) 有的注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的。 清開靈針劑：CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）非CNS原發(fā)病者（3%）。 原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn) 入CNS藥業(yè)增多。 蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心 肌梗死，致腦梗死、急

8、性心肌梗死各2例。 原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血 栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小 動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。7.其它滴注速度：滴速過快用藥劑量過大，濃度過高例：清開靈注射液劑量與嚴(yán)重程度無關(guān)，與發(fā)生率有關(guān)濃度與ADR嚴(yán)重程度有關(guān)，與發(fā)生率無關(guān)。 濃度越高，ADR越嚴(yán)重處方過于復(fù)雜輔料：添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑發(fā)生不良反應(yīng)的處理 反應(yīng)輕者：停藥，自行緩解。反應(yīng)嚴(yán)重者：立即關(guān)閉所輸中藥注射液，改換5%葡萄糖液或0.9%生理鹽水接瓶，以維持靜脈通道，便于搶救用藥。置患者平臥位，注意保持呼吸道通暢，給予對(duì)癥治療。出現(xiàn)過敏性休克，立即給0.1%腎上腺素0

9、.51mg皮下或靜脈推注，必要時(shí)可重復(fù)多次使用，同時(shí)給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴(kuò)容劑等。呼吸心跳停止者，即刻就地進(jìn)行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)，注意整個(gè)復(fù)蘇過程都應(yīng)爭分奪秒，堅(jiān)持不懈，不可中途隨便停止。中藥注射劑臨床使用基本原則1.選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。2。辯證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。3.嚴(yán)格掌握用法用量及療程。按照藥品說明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速

10、度、療程使用藥品。不超劑量、過快滴注和長期連續(xù)用藥。4.嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題。5.用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，對(duì)過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。6.對(duì)老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應(yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)長期使用的在每療程間要有一定的時(shí)間間隔。7.加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。提倡中藥口服途徑給藥中藥給藥途徑的選擇，應(yīng)該以口服為首選，能夠口服者則

11、不使用注射劑型，能肌內(nèi)注射者則不使用靜脈注射。 由于靜脈注射給藥方法可增加臨床用藥不安全因素，因此當(dāng)今國際上倡導(dǎo)口服給藥，控制注射途徑給藥，目前，WHO已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評(píng)定合理用藥的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。辨證用藥中藥注射劑也是中藥，也應(yīng)辨證。臨床中，辨證 失誤、用藥不當(dāng)，甚至不經(jīng)辨證、隨意濫用， 是導(dǎo)致中藥注射劑ADR原因之一。熱證誤用溫?zé)崴幬铮讓?dǎo)致耗損陰津；寒證亂投寒涼藥物，易導(dǎo)致?lián)p傷陽氣。熱證熱者寒之誤用熱藥火上澆油寒證寒者熱之誤用寒藥雪上加霜清開靈注射液雖為治療溫病的有效方劑，但只適用于溫邪人里、內(nèi)陷心包所致的高熱煩躁、神昏譫語和小兒痰熱驚厥等。對(duì)發(fā)熱患者，首當(dāng)辨其邪在表、在里，還是

12、半表半里。清開靈注射液使用說明書中注明有表證惡寒發(fā)熱者慎用，正是此意。藥不對(duì)證與ADR癥狀的關(guān)系關(guān)系發(fā)熱反應(yīng)清熱解毒類注射液腰痛及胃腸反應(yīng)清熱解毒類注射液、復(fù)方丹參注射液心悸、眩暈、血壓升高等補(bǔ)益類注射液分析與臨床上遣藥未能準(zhǔn)確進(jìn)行辨證有關(guān)對(duì)雖有體溫升高但屬中醫(yī)風(fēng)寒束表或風(fēng)寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。對(duì)素體陽虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽氣受損，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。對(duì)無體虛的患者使用補(bǔ)益類注射液則會(huì)出現(xiàn)心悸、眩暈、血壓升高等不良反應(yīng)。嚴(yán)格掌握用法用量及療程注意劑量中藥

13、注射劑有其安全用量范圍，隨意加大劑量也會(huì) 增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)劑量給予足夠重視，臨床應(yīng)嚴(yán)格按照說明書推薦或規(guī)定的劑量給藥。中藥注射劑的量效關(guān)系和最佳劑量的確定需要藥效、藥代研究的進(jìn)一步深入。注意劑量說明書上一般有給藥的療程，臨床遵照?qǐng)?zhí)行時(shí)也要 把握“中病即止”的原則。中藥注射劑的優(yōu)勢(shì)在于快速取效，適用于急癥處理，對(duì)于慢性病證，風(fēng)險(xiǎn)比口服用藥大。因此，病情緩解后，可改用口服制劑，避免長期使用注射劑帶來的不良事件或不良反應(yīng)。合適溶媒溶媒是小容量中藥注射劑輸入靜脈的載體。藥液被溶媒溶解或稀釋時(shí)，藥液內(nèi)微粒會(huì)劇增，而不溶性微?？梢痨o脈炎、熱原反應(yīng)、過敏反應(yīng)、局部組織壞死等。溶媒的選擇

14、對(duì)于保證藥物成分的穩(wěn)定性至關(guān)重要。嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥清開靈注射液與諾氟沙星、卡那霉素、小諾霉素、妥布霉素、維生素B6、葡萄糖酸鈣注射液配伍均發(fā)生沉淀現(xiàn)象，前者與青霉素聯(lián)合靜脈滴注可引起休克癥狀。復(fù)方丹參與右旋糖苷配伍使用可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，并有死亡報(bào)道。 審慎配伍國家ADR監(jiān)測(cè)中心調(diào)研顯示：合并使用抗菌藥物的高達(dá)82.79%；合并解熱鎮(zhèn)痛藥的超過25%6種以下58%6-10種32%11-20種9%20以上1%審慎配伍中藥注射劑宜單獨(dú)使用，說明書上也要求避免與其它藥物混合靜滴，但兩組或兩組以上液體序貫靜滴的情況還較普遍。確實(shí)需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當(dāng)間隔一定時(shí)間或沖管，防

15、止兩種藥物在血液中混合而引起不良反應(yīng)。規(guī)范操作-配液、滴速配液時(shí)應(yīng)注意藥液配置順序、加藥方法，尤其是粉針劑，應(yīng)注意先將藥物充分溶解后，再加入常規(guī)注射液媒中；如果直接用溶媒溶解，可能導(dǎo)致溶解不充分、微粒數(shù)增加。規(guī)范操作-配液、滴速靜脈滴速過快（80-120滴/min）是誘發(fā)注射劑不良反應(yīng)的因素之一。輸液速度過快可使循環(huán)血量急劇增加，加重心臟負(fù)荷，引起心力衰竭和肺水腫，這種情況尤其多見于原有心肺疾病的病人或年老病人。規(guī)范操作-配液、滴速一般而言，輸液速度一般成人60滴/分，兒童20-40滴/分，老年體弱、嬰幼兒、顱腦、心肺疾患者輸液均宜以緩慢的速度滴入。建議中藥注射劑滴速要適當(dāng)慢些，用藥前10mi

16、n內(nèi)滴速宜控制在1520滴/min并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察，10min后若無不良情況發(fā)生再將滴速調(diào)至40滴/min。氣溫較低時(shí)，血管刺激明顯，要適當(dāng)采取保暖措施。凈化操作環(huán)境凈化操作環(huán)境輸液配制環(huán)境對(duì)輸液微粒污染有一定影響，凈化操作環(huán)境可明顯減少配制過程中熱原和微粒的侵入。治療室、輸液室、病房要保持清潔、空氣流通，用紫外線消毒1-2次/d。治療室應(yīng)安裝空氣凈化設(shè)施或配備凈化無菌工作臺(tái)，改善配液操作環(huán)境。有條件的醫(yī)院可建立靜脈輸液配置中心，由專職人員在萬級(jí)潔凈密閉環(huán)境下嚴(yán)格按照無菌配制技術(shù)配制藥物，這樣可以保證靜脈輸液的無菌性，減少微粒污染。用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，對(duì)過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用，特殊人群（老人、小孩）慎用新生兒、小兒肝、腎均為發(fā)育成熟，肝、腎功能尚不完善老年人肝、腎功能呈生理性減退運(yùn)輸與存放2008年10月云南省紅河州發(fā)生刺五加注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)調(diào)查其原因是這批刺五加注射液在流通環(huán)節(jié)被雨水浸泡，受到污染，又更換包裝標(biāo)簽使用。光線：參麥注射液、紅花注射液、參附注射液、醒腦靜注射液要求常溫避光保存，參苠扶正注射液要求陰涼避光保存。加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)與不