催化劑的活性及其影響因素課件

催化和相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中估計(jì)80~85%的化學(xué)反應(yīng)需要使用催化劑。如氫化、脫氫、氧化、還原、脫水、脫鹵、縮合、環(huán)合等反應(yīng)幾乎都要使用催化劑。第一節(jié)催化劑和酸堿催化一、催化作用的基本特征某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化催化和相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中估計(jì)80~85%的化學(xué)反應(yīng)需要使1催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化作用機(jī)理：C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO2二、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在制定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示。影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。二、催化劑的活性及其影響因素33)載體（擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。4)催化劑毒物對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。3)載體（擔(dān)體）4三、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個(gè)中性分子，雖無(wú)酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對(duì)，且能與缺少一對(duì)電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為L(zhǎng)ewis堿。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是堿FFBFClClAlClHOHHHNH三、酸堿催化FFBFClClAlClHOHHHNH5通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這個(gè)之間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑。以酸作催化劑，則反應(yīng)物中必須有一個(gè)帶有剩余負(fù)電荷，容易接受質(zhì)子的原子（如氧、氮等）或基團(tuán)，先是結(jié)合成為一個(gè)中間的絡(luò)合物，并進(jìn)一步起反應(yīng)，或誘發(fā)產(chǎn)生正碳離子或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。所以大多數(shù)醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物參與反應(yīng)，常可以被酸所催化。通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化6例如酯化反應(yīng)的歷程，先發(fā)生羧酸與催化劑（H＋）的加成，然后再與醇加成，最后從生成的復(fù)合物中分離出一分子水和質(zhì)子，同時(shí)形成酯。-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒(méi)有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無(wú)法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。例如酯化反應(yīng)的歷程，先發(fā)生羧酸與催化劑（H＋）的加成，然后再7Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。催化芳香環(huán)烴化反應(yīng)。鹵代烴在這些催化劑作用下，先形成親電性的正碳離子，然后與苯結(jié)合形成雜化的帶陽(yáng)電荷的離子復(fù)合物，正電荷分散在苯環(huán)的三個(gè)碳原子上，然后失去質(zhì)子，最后得到烴基苯。若沒(méi)有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無(wú)法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無(wú)法進(jìn)行。Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl8在堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者，那些能被堿催化的反應(yīng)物必須是容易把質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿而形成中間絡(luò)合物的分子；所以它們經(jīng)常是一些有氫原子的化合物。在>C=O，-COOR，-CN，-NO2等基團(tuán)旁邊的-碳原子上的氫（-氫原子）常呈現(xiàn)這種活潑性。所以這類(lèi)化合物，常可以用堿來(lái)誘發(fā)生成負(fù)碳離子，以此來(lái)推動(dòng)反應(yīng)的進(jìn)行。酯類(lèi)堿性水解時(shí)，由于OH－對(duì)碳原子的進(jìn)攻，形成一個(gè)中間絡(luò)合物，使水解反應(yīng)順利進(jìn)行。在堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者，那些能被堿催9在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類(lèi)。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來(lái)，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒(méi)有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類(lèi)。在堿地催化作用下，10酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸堿濃度有關(guān)。k=kH[H+]k=kOH[OH-]logk=logkH-pHkH為酸催化常數(shù)。常用酸性催化劑有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為L(zhǎng)ewis酸類(lèi)催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無(wú)水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類(lèi)、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂（固體堿）酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸堿濃度有關(guān)。11第二節(jié)相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機(jī)合成中最引人矚目的新技術(shù)。一、向轉(zhuǎn)移催化劑常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類(lèi)、冠醚類(lèi)及非環(huán)多醚類(lèi)三大類(lèi)。對(duì)鎓鹽類(lèi)和冠醚類(lèi)催化劑進(jìn)行比較，認(rèn)為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點(diǎn)，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價(jià)廉，無(wú)毒。鎓鹽在所有有機(jī)溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉(zhuǎn)移催化劑。第二節(jié)相轉(zhuǎn)移催化121.鎓鹽（p86，表4-1)1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。2)具有一個(gè)長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長(zhǎng)，效果愈好。3)對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨TOMAC三辛基甲基氯化銨1.鎓鹽（p86，表4-1)132.胺類(lèi)—不帶電荷的催化劑叔胺類(lèi)也常用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用在烷基化反應(yīng)、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類(lèi)所以具有催化效果是由于在反應(yīng)過(guò)程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的緣故。3.冠醚類(lèi)冠醚類(lèi)也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。它們具有特殊的絡(luò)和功能，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡(luò)合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，是形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。2.胺類(lèi)—不帶電荷的催化劑144.非環(huán)多醚類(lèi)4.非環(huán)多醚類(lèi)15相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，用的最多的催化劑是較簡(jiǎn)單的鎓鹽類(lèi)，特別是季銨鹽類(lèi)。一般認(rèn)為相轉(zhuǎn)移催化的速率取決于催化劑的濃度。二、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程季銨鹽在兩相反應(yīng)中的作用，是使水相中的負(fù)離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結(jié)合生成離子對(duì)[Q+Y-]，并有水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，在有機(jī)相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負(fù)離子Y－結(jié)合成離子對(duì)后轉(zhuǎn)到有機(jī)相。Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，用的最多的催化劑是較簡(jiǎn)單的鎓鹽類(lèi)，特別是季16由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機(jī)相，而只是負(fù)離子通過(guò)界面進(jìn)行交換，如下列的更為簡(jiǎn)單的歷程。Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相2.堿性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程在強(qiáng)堿條件下，能進(jìn)行各種不同轉(zhuǎn)換，例如C－烷基化反應(yīng)O－烷基化反應(yīng)，N－烷基化反應(yīng)，異構(gòu)化、H/D交換作用加成反應(yīng)，－消去反應(yīng)，－消除反應(yīng)，水解反應(yīng)等。由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度17以烷基化反應(yīng)為例，它們隨著C－H，N－H，O－H的酸性（pKa）之不同而逐漸有變化。如酸性比較強(qiáng)的乙酰丙酮（pKa=9)溶于氫氧化鈉中，相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是負(fù)離子的再提取，并以離子對(duì)形式進(jìn)入有機(jī)相，進(jìn)行C－烷基化或O－烷基化。其反應(yīng)歷程仍是圖4-2所示。對(duì)于弱酸，例如脂肪族醇類(lèi)（pKa＝18)，表明未變化的反應(yīng)物和它的負(fù)離子兩者都被提到有機(jī)介質(zhì)中，首先涉及以下平衡。NaOH+ROHNaOR(w,o)+H2O(w)ROH(w)ROH(o)[Q+X-](o)+NaOR(w)[Q+OR-](o)+NaX(w)不可逆反應(yīng)[Q+OR-](o)+R’XR’OR+[Q+X-](o)以烷基化反應(yīng)為例，它們隨著C－H，N－H，O－H的酸性（pK18三、溶劑在固液相轉(zhuǎn)移催化過(guò)程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因?yàn)樗退ト?。在液液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中，即反應(yīng)物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶，以確保離子對(duì)不發(fā)生水合作用，即溶劑化。三、溶劑19四、烷基化反應(yīng)1.C－烷基化反應(yīng)碳－碳鍵的形成在藥物合成中占有重要地位，用來(lái)增長(zhǎng)碳鏈。應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C－烷基化反應(yīng)，經(jīng)典方法是在強(qiáng)堿如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化下，消除一個(gè)質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，再與鹵代烴進(jìn)行烷基化反應(yīng)。這類(lèi)反應(yīng)常常須在無(wú)水條件下進(jìn)行，不僅操作條件苛刻，且試劑昂貴；而相轉(zhuǎn)移催化方法可使這類(lèi)反應(yīng)在濃氫氧化鈉水溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進(jìn)行，可有較好的選擇性和較高的收率。四、烷基化反應(yīng)20－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O相轉(zhuǎn)移催化的C－烷基化反應(yīng)機(jī)理－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl21固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用濃硫酸二甲酯作為甲酯化試劑，在固體氫氧化鉀存在下，用氯化三乙基卞銨（TEBAC）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在二氯甲烷中回流，生成C－C鍵，得到－甲基苯乙酸甲酯。當(dāng)用鎓鹽作為烷基化反應(yīng)的催化劑時(shí)，烷基化試劑鹵代烴的活潑順序?yàn)?RCl>RBr>RI苯和二氯甲烷是鎓鹽相轉(zhuǎn)移催化的良好溶劑。反應(yīng)操作一般將反應(yīng)物溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌下滴加到有催化劑的50%NaOH水溶液中，反應(yīng)完畢分離有機(jī)層，除去溶劑進(jìn)行產(chǎn)物分離。固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用22由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類(lèi)抗癲癇藥中間體時(shí)形成的碳－碳鍵，也可用固液相轉(zhuǎn)移催化合成反應(yīng)；收率可達(dá)96%。蒽酮用鹵代烴進(jìn)行C－烷基化時(shí)，也可不同程度地產(chǎn)生O－烷基化反應(yīng)。例如蒽酮在30%氫氧化鈉水溶液中，以二氯甲烷為溶劑和氯化三乙基卞銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，用不同的鹵代烴，收率和產(chǎn)物各部相同。由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類(lèi)抗癲癇藥中間體時(shí)形成的碳－碳鍵，也可23催化劑的活性及其影響因素課件24丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過(guò)程中所含酯基容易水解，可用當(dāng)量的四丁基溴化銨（TBAB）為催化劑，能得到較好的收率。丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過(guò)程中所含酯基容易水解252.O－烷基化反應(yīng)利用相轉(zhuǎn)移催化能合成醚類(lèi)和酯類(lèi)。相轉(zhuǎn)移催化合成醚類(lèi)具有操作簡(jiǎn)單，且反應(yīng)速度和產(chǎn)率都有所提高。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。因?yàn)榉磻?yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對(duì)的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。2.O－烷基化反應(yīng)26脂肪醇類(lèi)在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）存在下，在石油醚中與硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率60~93%。應(yīng)用PTC也可以合成芳基烷基醚類(lèi)。－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)。有－萘酚與環(huán)氧氯丙烷制得4-19,再以異丙胺胺化，可合成腎上腺素受體阻斷劑普萘洛心得安。脂肪醇類(lèi)在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）存在下27局部麻醉藥普莫卡因合成的最后一步。鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上。局部麻醉藥普莫卡因合成的最后一步。鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲28TEBA的催化機(jī)理TEBA的催化機(jī)理29天麻素天麻素303.N－烷基化反應(yīng)在藥物合成中常遇到具有N－H酸性功能基的化合物進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。這種類(lèi)型的化合物的酸性極弱，N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。這類(lèi)胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。血管擴(kuò)張劑1-（5-氧代已基）－可可堿。3.N－烷基化反應(yīng)31－腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。如用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%。－腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯32－內(nèi)酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴--（對(duì)甲氧苯基）-乙酸叔丁酯，粉狀氫氧化鈉和TEBA，將單環(huán)-內(nèi)酰胺烷基化，得到諾卡霉素A

。應(yīng)用季銨鹽類(lèi)相轉(zhuǎn)移催化劑于吩噻類(lèi)藥物制備，也取得了很好的效果。－內(nèi)酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴--（對(duì)甲氧苯33五、其它應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng)在PTC條件下進(jìn)行的反應(yīng)大多數(shù)為雙分子親核取代類(lèi)型反應(yīng)。因此，親核試劑在非極性溶劑中的反應(yīng)活性決定了該反應(yīng)在PTC條件下能否順利進(jìn)行。1.二氯卡賓的生成及其反應(yīng)五、其它應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng)34相轉(zhuǎn)移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催化劑TEBA及50%氫氧化鈉溶液存在下進(jìn)行反應(yīng)，再經(jīng)酸化，萃取分離得到。苯乙酮為原料相轉(zhuǎn)移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催化劑T35在甲基多巴的合成中在甲基多巴的合成中362.氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于高錳酸鉀氧化反應(yīng)特別成功，這是由于這個(gè)方法使得高錳酸鉀負(fù)離子和被氧化的化合物置于非極性溶劑的同一相中。例如，葵－1-烯和中性高錳酸鉀水溶液在室溫下激烈攪拌數(shù)小時(shí)仍不能發(fā)生反應(yīng)，但是當(dāng)加入少量季銨鹽則能使氧化順利進(jìn)行，是葵－1-烯氧化成壬酸。TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高錳酸鉀負(fù)離子形成離子對(duì)而進(jìn)入有機(jī)相，在有機(jī)相中與烯烴發(fā)生氧化反應(yīng)。2.氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)TOMAC的催化作用在于季銨正離子與高37只要有少量季銨鹽，便可使相當(dāng)量的高錳酸鉀負(fù)離子進(jìn)入苯相；增加季銨鹽的量，就能全部進(jìn)入苯相。而在反應(yīng)中只需要少量高錳酸鉀，就能使有機(jī)相中保持一定量的催化劑。應(yīng)用雙十六烷基二乙基氯化銨作催化劑，氧化胡椒醛可得胡椒酸。相轉(zhuǎn)移催化用于還原反應(yīng)有很大的局限性。只要有少量季銨鹽，便可使相當(dāng)量的高錳酸鉀負(fù)離子進(jìn)入苯相；增加38催化劑的活性及其影響因素課件39FFBFClClAlClHOHHHNHFFBFClClAlClHOHHHNH40催化和相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中估計(jì)80~85%的化學(xué)反應(yīng)需要使用催化劑。如氫化、脫氫、氧化、還原、脫水、脫鹵、縮合、環(huán)合等反應(yīng)幾乎都要使用催化劑。第一節(jié)催化劑和酸堿催化一、催化作用的基本特征某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化催化和相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中估計(jì)80~85%的化學(xué)反應(yīng)需要使41催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度。2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃催化作用機(jī)理：C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO42二、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在制定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示。影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。二、催化劑的活性及其影響因素433)載體（擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。4)催化劑毒物對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。3)載體（擔(dān)體）44三、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個(gè)中性分子，雖無(wú)酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對(duì)，且能與缺少一對(duì)電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為L(zhǎng)ewis堿。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是堿FFBFClClAlClHOHHHNH三、酸堿催化FFBFClClAlClHOHHHNH45通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這個(gè)之間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑。以酸作催化劑，則反應(yīng)物中必須有一個(gè)帶有剩余負(fù)電荷，容易接受質(zhì)子的原子（如氧、氮等）或基團(tuán)，先是結(jié)合成為一個(gè)中間的絡(luò)合物，并進(jìn)一步起反應(yīng)，或誘發(fā)產(chǎn)生正碳離子或其它元素的正離子或活化分子，最后得到產(chǎn)品。所以大多數(shù)醇、醚、酮、酯、糖以及一些含氮化合物參與反應(yīng)，?？梢员凰崴呋?。通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化46例如酯化反應(yīng)的歷程，先發(fā)生羧酸與催化劑（H＋）的加成，然后再與醇加成，最后從生成的復(fù)合物中分離出一分子水和質(zhì)子，同時(shí)形成酯。-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒(méi)有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無(wú)法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。例如酯化反應(yīng)的歷程，先發(fā)生羧酸與催化劑（H＋）的加成，然后再47Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。催化芳香環(huán)烴化反應(yīng)。鹵代烴在這些催化劑作用下，先形成親電性的正碳離子，然后與苯結(jié)合形成雜化的帶陽(yáng)電荷的離子復(fù)合物，正電荷分散在苯環(huán)的三個(gè)碳原子上，然后失去質(zhì)子，最后得到烴基苯。若沒(méi)有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無(wú)法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無(wú)法進(jìn)行。Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl48在堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者，那些能被堿催化的反應(yīng)物必須是容易把質(zhì)子轉(zhuǎn)移給堿而形成中間絡(luò)合物的分子；所以它們經(jīng)常是一些有氫原子的化合物。在>C=O，-COOR，-CN，-NO2等基團(tuán)旁邊的-碳原子上的氫（-氫原子）常呈現(xiàn)這種活潑性。所以這類(lèi)化合物，常可以用堿來(lái)誘發(fā)生成負(fù)碳離子，以此來(lái)推動(dòng)反應(yīng)的進(jìn)行。酯類(lèi)堿性水解時(shí)，由于OH－對(duì)碳原子的進(jìn)攻，形成一個(gè)中間絡(luò)合物，使水解反應(yīng)順利進(jìn)行。在堿催化的反應(yīng)中，堿是質(zhì)子的接受者，那些能被堿催49在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類(lèi)。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來(lái)，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒(méi)有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。在醇醛縮合反應(yīng)中含有-氫原子的醛或酮類(lèi)。在堿地催化作用下，50酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸堿濃度有關(guān)。k=kH[H+]k=kOH[OH-]logk=logkH-pHkH為酸催化常數(shù)。常用酸性催化劑有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為L(zhǎng)ewis酸類(lèi)催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無(wú)水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類(lèi)、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂（固體堿）酸堿催化反應(yīng)的速度常數(shù)與酸堿濃度有關(guān)。51第二節(jié)相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有機(jī)合成中最引人矚目的新技術(shù)。一、向轉(zhuǎn)移催化劑常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類(lèi)、冠醚類(lèi)及非環(huán)多醚類(lèi)三大類(lèi)。對(duì)鎓鹽類(lèi)和冠醚類(lèi)催化劑進(jìn)行比較，認(rèn)為鎓鹽能適用于液－液和液－固體系，并克服了冠醚的一些缺點(diǎn)，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價(jià)廉，無(wú)毒。鎓鹽在所有有機(jī)溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉(zhuǎn)移催化劑。第二節(jié)相轉(zhuǎn)移催化521.鎓鹽（p86，表4-1)1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。2)具有一個(gè)長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長(zhǎng)，效果愈好。3)對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨TOMAC三辛基甲基氯化銨1.鎓鹽（p86，表4-1)532.胺類(lèi)—不帶電荷的催化劑叔胺類(lèi)也常用作相轉(zhuǎn)移催化劑，多用在烷基化反應(yīng)、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類(lèi)所以具有催化效果是由于在反應(yīng)過(guò)程中，它首先轉(zhuǎn)變成季銨鹽的緣故。3.冠醚類(lèi)冠醚類(lèi)也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。它們具有特殊的絡(luò)和功能，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡(luò)合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，是形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。2.胺類(lèi)—不帶電荷的催化劑544.非環(huán)多醚類(lèi)4.非環(huán)多醚類(lèi)55相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，用的最多的催化劑是較簡(jiǎn)單的鎓鹽類(lèi)，特別是季銨鹽類(lèi)。一般認(rèn)為相轉(zhuǎn)移催化的速率取決于催化劑的濃度。二、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程1.中性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程季銨鹽在兩相反應(yīng)中的作用，是使水相中的負(fù)離子（Y－）與季銨鹽正離子（Q＋）結(jié)合生成離子對(duì)[Q+Y-]，并有水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，在有機(jī)相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和[Q+X-],新形成的[Q+X-]回到水相，再與負(fù)離子Y－結(jié)合成離子對(duì)后轉(zhuǎn)到有機(jī)相。Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中，用的最多的催化劑是較簡(jiǎn)單的鎓鹽類(lèi)，特別是季56由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度存在。如Q＋保留在有機(jī)相，而只是負(fù)離子通過(guò)界面進(jìn)行交換，如下列的更為簡(jiǎn)單的歷程。Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相2.堿性條件下的相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程在強(qiáng)堿條件下，能進(jìn)行各種不同轉(zhuǎn)換，例如C－烷基化反應(yīng)O－烷基化反應(yīng)，N－烷基化反應(yīng)，異構(gòu)化、H/D交換作用加成反應(yīng)，－消去反應(yīng)，－消除反應(yīng)，水解反應(yīng)等。由于通常應(yīng)用高親脂性的催化劑，這樣Q＋在水相不以明顯得濃度57以烷基化反應(yīng)為例，它們隨著C－H，N－H，O－H的酸性（pKa）之不同而逐漸有變化。如酸性比較強(qiáng)的乙酰丙酮（pKa=9)溶于氫氧化鈉中，相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是負(fù)離子的再提取，并以離子對(duì)形式進(jìn)入有機(jī)相，進(jìn)行C－烷基化或O－烷基化。其反應(yīng)歷程仍是圖4-2所示。對(duì)于弱酸，例如脂肪族醇類(lèi)（pKa＝18)，表明未變化的反應(yīng)物和它的負(fù)離子兩者都被提到有機(jī)介質(zhì)中，首先涉及以下平衡。NaOH+ROHNaOR(w,o)+H2O(w)ROH(w)ROH(o)[Q+X-](o)+NaOR(w)[Q+OR-](o)+NaX(w)不可逆反應(yīng)[Q+OR-](o)+R’XR’OR+[Q+X-](o)以烷基化反應(yīng)為例，它們隨著C－H，N－H，O－H的酸性（pK58三、溶劑在固液相轉(zhuǎn)移催化過(guò)程中，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因?yàn)樗退ト?。在液液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中，即反應(yīng)物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶，以確保離子對(duì)不發(fā)生水合作用，即溶劑化。三、溶劑59四、烷基化反應(yīng)1.C－烷基化反應(yīng)碳－碳鍵的形成在藥物合成中占有重要地位，用來(lái)增長(zhǎng)碳鏈。應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C－烷基化反應(yīng)，經(jīng)典方法是在強(qiáng)堿如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化下，消除一個(gè)質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，再與鹵代烴進(jìn)行烷基化反應(yīng)。這類(lèi)反應(yīng)常常須在無(wú)水條件下進(jìn)行，不僅操作條件苛刻，且試劑昂貴；而相轉(zhuǎn)移催化方法可使這類(lèi)反應(yīng)在濃氫氧化鈉水溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進(jìn)行，可有較好的選擇性和較高的收率。四、烷基化反應(yīng)60－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O相轉(zhuǎn)移催化的C－烷基化反應(yīng)機(jī)理－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl61固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用濃硫酸二甲酯作為甲酯化試劑，在固體氫氧化鉀存在下，用氯化三乙基卞銨（TEBAC）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，在二氯甲烷中回流，生成C－C鍵，得到－甲基苯乙酸甲酯。當(dāng)用鎓鹽作為烷基化反應(yīng)的催化劑時(shí)，烷基化試劑鹵代烴的活潑順序?yàn)?RCl>RBr>RI苯和二氯甲烷是鎓鹽相轉(zhuǎn)移催化的良好溶劑。反應(yīng)操作一般將反應(yīng)物溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌下滴加到有催化劑的50%NaOH水溶液中，反應(yīng)完畢分離有機(jī)層，除去溶劑進(jìn)行產(chǎn)物分離。固液相轉(zhuǎn)移催化方法進(jìn)行C－烷基化反應(yīng)。例如以苯乙酸為原料，用62由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類(lèi)抗癲癇藥中間體時(shí)形成的碳－碳鍵，也可用固液相轉(zhuǎn)移催化合成反應(yīng)；收率可達(dá)96%。蒽酮用鹵代烴進(jìn)行C－烷基化時(shí)，也可不同程度地產(chǎn)生O－烷基化反應(yīng)。例如蒽酮在30%氫氧化鈉水溶液中，以二氯甲烷為溶劑和氯化三乙基卞銨作相轉(zhuǎn)移催化劑，用不同的鹵代烴，收率和產(chǎn)物各部相同。由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類(lèi)抗癲癇藥中間體時(shí)形成的碳－碳鍵，也可63催化劑的活性及其影響因素課件64丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過(guò)程中所含酯基容易水解，可用當(dāng)量的四丁基溴化銨（TBAB）為催化劑，能得到較好的收率。丙二酸酯、－酮酯和氰基等化合物在反應(yīng)過(guò)程中所含酯基容易水解652.O－烷基化反應(yīng)利用相轉(zhuǎn)移催化能合成醚類(lèi)和酯類(lèi)。相轉(zhuǎn)移催化合成醚類(lèi)具有操作簡(jiǎn)單，且反應(yīng)速度和產(chǎn)率都有所提高。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。因?yàn)榉磻?yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)