多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)課件

ComparisonofDopamineandNorepinephrineinTreatmentofShock

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)1、相關(guān)概念及背景2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3、實(shí)驗(yàn)分析4、結(jié)果5、討論6、結(jié)論多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)休克的定義已經(jīng)進(jìn)行足量液體治療（至少1000ml晶體液或500ml膠體液,除非CVP>12mmHg或PAWP>14mmHg),MAP<70mmHg或SBP<100mmHg,組織灌注不足的表現(xiàn):意識(shí)改變，皮膚發(fā)花，尿量<0.5ml/kg/hr，乳酸>2mmol/L休克是危及生命的臨床綜合征，病死率很高,輸液為一線治療措施，但不足以維持循環(huán)穩(wěn)定常需應(yīng)用腎上腺能藥物,最常用的藥物包括多巴胺和去甲腎上腺素多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)背景多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同，但這種差異的臨床意義尚不清楚，治療指南和專(zhuān)家推薦意見(jiàn)均將兩種藥物作為休克患者的一線用藥。臨床觀察顯示多巴胺治療組病死率較高?TheSepsisOccurrenceinAcutelyIllPatients

(SOAP)

研究(1058名休克患者)顯示，多巴胺是感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

?一項(xiàng)Meta分析僅入選3項(xiàng)研究共62例患者證實(shí)去甲腎上腺素對(duì)預(yù)后的有益作用，但缺乏臨床性研究證據(jù)支持觀察性研究結(jié)果。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)研究設(shè)計(jì)1、多中心（比利時(shí)、奧地利和西班牙等8個(gè)ICU）時(shí)間：2003年12月19日至2007年10月6日2、隨機(jī)原則

?實(shí)驗(yàn)人群：根據(jù)參研ICU由電腦進(jìn)行隨機(jī)分層分組

?試驗(yàn)藥物：五位參考數(shù)字放置在密封的不透明信封中，由負(fù)責(zé)配制藥物的人員開(kāi)封，配制好的藥物采用隨機(jī)分配數(shù)字進(jìn)行標(biāo)記3、盲法原則(三盲)

被觀察者（病人），觀察者（醫(yī)生、護(hù)士），資料整理者不了解治療分組。4、倫理原則得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門(mén)或所在醫(yī)療單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)研究人群入選標(biāo)準(zhǔn)

?年齡≥18歲

?需要升壓藥物治療休克（MAP<70mmHg或SBP<100mmHg）?排除標(biāo)準(zhǔn)

?年齡<18歲

?此次休克后應(yīng)用升壓藥物（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素或苯腎上腺素）已經(jīng)超過(guò)4小時(shí)

?嚴(yán)重心律失常如快速房顫（HR>160bpm）或室速

?腦死亡入選者隨機(jī)分入多巴胺和去甲腎上腺素兩個(gè)研究組，并根據(jù)休克類(lèi)型分為三個(gè)亞群：低血容量性休克、感染性休克、心源性休克。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)?實(shí)驗(yàn)藥物的應(yīng)用

?藥物劑量根據(jù)不同病人體重進(jìn)行調(diào)整多巴胺：每次增加或減少2μg/kg/min

；去甲腎上腺素：每次增加或減少0.02μg/kg/min

（目標(biāo)血壓由主治醫(yī)生確定

）?若達(dá)到藥物最大劑量（根據(jù)expertrecommendationsandinternationalguidelines

：多巴胺20μg/kg/min

?去甲腎上腺素0.19μg/kg/min)時(shí)仍然低血壓，則加用開(kāi)放標(biāo)簽（open-label）（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?若患者入選時(shí)已經(jīng)應(yīng)用升壓藥物，應(yīng)盡快改為試驗(yàn)用藥

；若已經(jīng)使用多巴胺，且無(wú)法停用，可改用開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素

,不允許使用開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）多巴胺?其他血管活性藥物

?腎上腺素和血管加壓素作為挽救治療

?允許使用強(qiáng)心藥物提高心輸出量多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)?藥物的撤除

?首先撤除開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素

,然后撤除試驗(yàn)用藥

?若再次出現(xiàn)低血壓，首先應(yīng)用試驗(yàn)用藥，必要時(shí)使用開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?試驗(yàn)藥物療程

?最多28天

?若入選患者轉(zhuǎn)出ICU，并在隨機(jī)分組后28天內(nèi)再次收入ICU，再次應(yīng)用試驗(yàn)藥物

,28天后由主治醫(yī)生決定升壓藥物的應(yīng)用?發(fā)生相關(guān)藥物副作用，可撤離實(shí)驗(yàn)，更換開(kāi)放標(biāo)簽降壓藥物，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行治療。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)記錄指標(biāo)與時(shí)間點(diǎn)?記錄指標(biāo)1（前48小時(shí)每6小時(shí)一次，第3-5天每8小時(shí)一次，第6,7,14,21和28天每日一次）

?生命體征

?血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（SBP,DBP,HR,CVP,PAP）

?心輸出量

?動(dòng)脈血及混合靜脈血（或中心靜脈血）血?dú)?/p>

?血管活性藥物劑量

?呼吸支持條件多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)記錄指標(biāo)與時(shí)間點(diǎn)?記錄指標(biāo)2（最初7天內(nèi)每日記錄，其后在第14,21和28天記錄）

?生理指標(biāo)

?每日液體平衡

?微生物資料

?抗生素治療

?APACHEII評(píng)分

?SOFA評(píng)分多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)研究指標(biāo)?主要研究指標(biāo)：28天病死率。?次要研究指標(biāo)

：?ICU病死率，住院病死率，6個(gè)月病死率，12個(gè)月病死率

?ICU住院日

?無(wú)器官支持治療（升壓藥物，呼吸機(jī)或腎臟替代治療）天數(shù)

?血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（MAP達(dá)到65mmHg）所需時(shí)間

，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變

?應(yīng)用多巴酚丁胺或其他強(qiáng)心藥物

?副作用

（心律失常、心肌壞死、皮膚壞死、肢體缺血、繼發(fā)感染等）多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)統(tǒng)計(jì)分析?根據(jù)SOAP研究，應(yīng)用多巴胺的患者病死率43%，去甲腎上腺素患者36%

，樣本量預(yù)計(jì)為每組765例

?把握度80%?28天相對(duì)病死率降低15%

?雙尾檢驗(yàn)，P<0.05?為減少臨床觀察性研究結(jié)果的誤差，進(jìn)行序貫實(shí)驗(yàn)

?分別在50和100例患者入選后進(jìn)行，此后每入選100例患者再次進(jìn)行中期分析

?終止研究的標(biāo)準(zhǔn)

1、去甲腎上腺素優(yōu)于多巴胺

2、多巴胺優(yōu)于去甲腎上腺素

3、去甲腎上腺素與多巴胺無(wú)差異

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)統(tǒng)計(jì)分析?數(shù)據(jù)分析：?原始數(shù)據(jù)評(píng)估：卡方檢驗(yàn)（95％可信區(qū)間）

?生存率評(píng)估：log-rank檢驗(yàn)

?混雜因素的影響評(píng)估（單變量分析P<0.20）：COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型

?預(yù)先確定的亞組分析根據(jù)休克種類(lèi)：感染性，心源性，低血容量性。

?其他研究指標(biāo)數(shù)據(jù)分析：根據(jù)不同變量選擇卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、致和檢驗(yàn)等。（數(shù)據(jù)分析時(shí)統(tǒng)計(jì)家和研究人員不知道病人的分配療法）多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)結(jié)果共入選1679例患者，多巴胺組858例，去甲腎上腺素組821例（圖1）各組患者基本情況無(wú)明顯差異

?平均年齡約68歲，男性55-60%?SAPSII評(píng)分20，SOFA評(píng)分9?非手術(shù)患者65%?部分指標(biāo)存在差異，但無(wú)臨床意義

（如HR,PaCO2,SaO2,PaO2/FiO2）

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)?休克種類(lèi)

?感染性休克62.2%

（肺部感染50.2%

、腹腔感染26.1%

、泌尿系感染8.9%

）

?心源性休克16.7%

?低血容量性休克15.7%?氫化可的松應(yīng)用：多巴胺組40.1%（n=344）vs去甲腎上腺素組39.7%（n=326）?rhAPC：多巴胺組18.8%（n=102）vs.去甲腎上腺素組19.1%（n=96）

?混雜因素的影響評(píng)估：COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型——theAPACHEIIscore,sex,andotherrelevantvariablesyieldedsimilarresults）多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)1、兩組患者M(jìn)AP相似,去甲腎上腺素組12-24小時(shí)MAP稍高

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)2、兩組患者試驗(yàn)藥物劑量相似

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)3、開(kāi)放標(biāo)簽使用率開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）去甲腎上腺素?多巴胺組更多患者使用（26%vs.20%,p<0.001）?兩組患者使用劑量相似?開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）腎上腺素和血管加壓素使用比例相似?開(kāi)放標(biāo)簽（非設(shè)盲）多巴酚丁胺?去甲腎上腺素組更多患者使用?隨機(jī)分組12小時(shí)后多巴胺組患者劑量更大多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)4、?血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定所需時(shí)間相似（6.3±5.6hvs.6.0±4.9h,p=0.35）5、?兩組間輸液總量沒(méi)有差異

?多巴胺組患者第一天輸液量較多?多巴胺組患者第一個(gè)24小時(shí)尿量較多6、隨機(jī)分組36小時(shí)后多巴胺組患者心率加快更明顯；ID、CVP、SvO2、乳酸水平相似。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)7、預(yù)后28天病死率、ICU病死率（1679）、住院病死率（1656patients(98.6%)）、6個(gè)月病死率（1443patients(85.9%)）和12個(gè)月病死率（1036patients(61.7%)）無(wú)差異多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)8、其他預(yù)后指標(biāo)：?無(wú)需住ICU天數(shù)及無(wú)需器官功能支持天數(shù)無(wú)差異?死因分布無(wú)差異?去甲腎上腺素組無(wú)需試驗(yàn)藥物天數(shù)更多，無(wú)需開(kāi)放標(biāo)簽升壓藥物天數(shù)更多；?不良反應(yīng)多巴胺組心律失常更多：以房顫為主，更多患者因嚴(yán)重心律失常停用試驗(yàn)藥物（6.1%

vs.1.6%,p<0.001）多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)亞組分析三個(gè)亞組間療效無(wú)顯著差異?心源性休克組：多巴胺治療28天病死率稍高

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)結(jié)論多巴胺和去甲腎上腺素組病死率相似多巴胺治療的安全性較差

1、更多心律失常2、心源性休克患者病死率更高多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)討論1、本研究與臨床情況較為接近28天病死率接近50%

，排除標(biāo)準(zhǔn)很少

，與既往臨床觀察結(jié)果相似?試驗(yàn)設(shè)計(jì)保證最大限度使用試驗(yàn)藥物

:入選已經(jīng)使用開(kāi)放標(biāo)簽升壓藥物不超過(guò)4小時(shí)患者

,脫離血管活性藥物時(shí)最后停用試驗(yàn)藥物

,再次需要使用升壓藥物時(shí)首先使用試驗(yàn)藥物。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)討論心源性休克患者多巴胺治療病死率升高?多巴胺增加心輸出量的作用更明顯病死率增加的原因不清：心率加快引起缺血事件？對(duì)ACCA-AHA（AmericanCollegeofCardiology–AmericanHeartAssociation）的現(xiàn)行指南提出質(zhì)疑：指南推薦對(duì)于急性心梗導(dǎo)致低血壓患者將多巴胺作為一線升壓藥物多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)?α受體（皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管）收縮反應(yīng)：增加血管阻力

，降低局部血流。

?β受體：

?β1（心臟）興奮作用：加強(qiáng)心肌收縮力，加快心率和傳導(dǎo)心排出量增加

?β２（骨骼肌血管，支氣管、胃腸道平滑?。┦鎻堊饔?。?多巴胺能受體（腎臟、腸系膜、冠狀血管）舒張作用

：增加內(nèi)臟和腎臟灌注，減輕肺水腫

。多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)多巴胺的藥理作用小劑量時(shí)（每分鐘按體重0.5－2ug/㎏），主要作用于多巴胺受體，使腎及腸系膜血管擴(kuò)張，腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加，尿量及鈉排泄量增加；小到中等劑量（每分鐘按體重2－10ug/㎏），能直接激動(dòng)β1受體及間接促使去甲腎上腺素自儲(chǔ)藏部位釋放，對(duì)心肌產(chǎn)生正性應(yīng)力作用，使心肌收縮力及心搏量增加，最終使心排血量增加、收縮壓升高、脈壓可能增大，舒張壓無(wú)變化或有輕度升高，外周總阻力常無(wú)改變，冠脈血流及耗氧改善；多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)多巴胺的藥理作用大劑量時(shí)（每分鐘按體重大于10ug/㎏），激動(dòng)α受體，導(dǎo)致周?chē)茏枇υ黾樱I血管收縮，腎血流量及尿量反而減少。由于心排血量及周?chē)茏枇υ黾?，致使收縮壓及舒張壓均增高。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)多巴胺的特點(diǎn)特點(diǎn)在于：

1.不同劑量對(duì)于不同受體作用，作用靈活多變

2.小劑量時(shí)具有內(nèi)臟保護(hù)作用，甚至有了小劑量或稱(chēng)為“腎臟劑量”DA（LDD）（1-5ug.kg-1.min-1）的專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)因此，深受大家喜愛(ài)，應(yīng)用廣泛多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)第六版的藥理書(shū)：

在低濃度時(shí)作用于D1受體，舒張腎血管，使腎血流量增加，腎小球的濾過(guò)率也增加。同時(shí)多巴胺具有排鈉利尿作用----可與利尿藥合并用于急性腎衰竭第六版外科學(xué)，描述如下：去甲跟多巴酚聯(lián)合應(yīng)用是治療感染性休克最理想的血管活性藥物，多巴胺對(duì)腎保護(hù)的內(nèi)容已經(jīng)沒(méi)有了八年制內(nèi)科學(xué)第一版P621：小劑量多巴胺并不促進(jìn)腎功能恢復(fù)，而且會(huì)增加心率失常、心肌缺血、腸缺血的危險(xiǎn)，臨床上已不推薦使用。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)多巴胺和去甲腎上腺素的藥理作用不同

NA——α受體激動(dòng)劑

外周血管（皮膚、粘膜、腎臟）：收縮明顯，減少；血管

冠狀動(dòng)脈：擴(kuò)張，血流增加血壓：明顯升高心臟：加強(qiáng)心肌收縮力，加快心率和傳導(dǎo)，心排出量增加（作用較弱）

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)討論?既往多巴胺和去甲腎上腺素的對(duì)照研究1、小樣本臨床觀察提示多巴胺對(duì)于感染性休克患者有害2、Povoa報(bào)告多巴胺治療組患者病死率較低3、本研究入選超過(guò)1000例感染性休克患者

：多巴胺和去甲腎上腺素治療預(yù)后無(wú)差異多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)討論本研究的局限性?入選患者存在不同程度的容量缺乏，難以確定統(tǒng)一的治療目標(biāo)

；標(biāo)準(zhǔn)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)在確定治療目標(biāo)方面存在局限性；液體復(fù)蘇的種類(lèi)和容量影響預(yù)后。多巴胺升壓作用較去甲腎上腺素弱：使用大致等效劑量（對(duì)于體循環(huán)動(dòng)脈壓言）；開(kāi)放標(biāo)簽去甲腎上腺素應(yīng)用僅有極少差異；多數(shù)因頑固性心律失常無(wú)法控制停用試驗(yàn)藥物改為開(kāi)放標(biāo)簽去甲腎上腺素。開(kāi)放標(biāo)簽去甲腎上腺素和開(kāi)放標(biāo)簽?zāi)I上腺素或血管加壓素的使用劑量相似。使用序貫設(shè)計(jì)旨在療效超過(guò)預(yù)期時(shí)早期終止試驗(yàn)，但最終在入選患者數(shù)超過(guò)預(yù)期樣本量后試驗(yàn)終止

。多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)總結(jié)本研究為多中心、隨機(jī)、設(shè)盲臨床試驗(yàn)?目的：對(duì)比多巴胺和去甲腎上腺素作為一線升壓藥物治療休克?試驗(yàn)設(shè)計(jì)：?1679例休克患者隨機(jī)分為多巴胺組（858例）和去甲腎上腺素組（821例）

?休克類(lèi)型依次為感染性休克（62.2%），心源性休克（16.7%）和低血容量性休克（15.7%）

?預(yù)后指標(biāo)1、主要：28天病死率

2、次要：不良反應(yīng)和無(wú)器官支持治療天數(shù)?結(jié)論：兩組患者基本情況相似

1、28天病死率無(wú)差異

2、多巴胺組心律失常發(fā)生更多（24.1%vs.12.4%,p<0.001）

3、心源性休克患者中，多巴胺組病死率更高（p=0.03）?對(duì)于心源性休克患者將多巴胺作為一線升壓藥物提出質(zhì)疑多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)休克為內(nèi)科急診

以低血壓和組織灌注不足為特點(diǎn)導(dǎo)致不可逆細(xì)胞損傷和死亡

休克原因多種多樣心室功能不全

低血容量

炎癥反應(yīng)對(duì)血管的影響

治療包括擴(kuò)容，升壓藥物和病因治療應(yīng)當(dāng)選擇何種升壓藥物？

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)臨床醫(yī)生對(duì)升壓藥物的選擇根據(jù)治療指南，個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)院常規(guī)多巴胺為一線藥物休克患者對(duì)間接作用的藥物反應(yīng)不佳

?心衰患者中，多巴胺的作用是促使神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素

?內(nèi)源性去甲腎上腺素耗竭時(shí)，間接作用藥物療效有限

?直接作用藥物可能更加有效

腎上腺素和去甲腎上腺素多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)腎上腺素用于復(fù)蘇和治療過(guò)敏

β2激動(dòng)作用導(dǎo)致高血糖、酸中毒和其他不良反應(yīng)

去甲腎上腺素α1興奮：血管收縮作用

β1興奮

血管加壓素治療感染或過(guò)敏患者因介質(zhì)導(dǎo)致的血管舒張性休克

多巴胺和去甲腎上腺素治療休克的比較新(2010-4-21)總結(jié)以往觀點(diǎn)認(rèn)為，休克患者使用去甲腎上腺素可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)已經(jīng)過(guò)時(shí)

本研究顯示任何原因的休克死亡風(fēng)險(xiǎn)均很高

升壓藥物只是在基礎(chǔ)病因得到糾正前為患者贏