外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物定

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物定第1頁/共95頁傳出神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)遞質(zhì)受體第2頁/共95頁第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

局部麻醉藥

組胺H1受體拮抗劑

腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物第3頁/共95頁腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

去甲腎上腺素的生物合成、代謝及作用腎上腺素受體激動(dòng)劑（腎上腺素、麻黃堿）腎上腺素受體拮抗劑（普萘洛爾）第4頁/共95頁多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的生物合成鄰苯二酚第5頁/共95頁NE的生物合成、貯存、釋放和攝取

第6頁/共95頁腎上腺素受體腎上腺素受體分為兩大類a受體：a1

a2b受體：b1，b2，b3第7頁/共95頁根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：α受體β受體α1α2心臟效應(yīng)細(xì)胞血管平滑肌擴(kuò)瞳肌毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌激動(dòng)劑（擬似）升壓抗休克拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenalineneversal）降壓改善微循環(huán)突觸前膜和后膜血管平滑肌血小板、脂肪細(xì)胞降血壓β1心臟、腎臟、腦干強(qiáng)心和抗休克心率失常高血壓，心絞痛β2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)β3脂肪組織激動(dòng)時(shí)分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病第8頁/共95頁NE的代謝第9頁/共95頁腎上腺素受體激動(dòng)劑

擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥，擬交感胺和兒茶酚胺等。第10頁/共95頁

腎上腺素能激動(dòng)劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。去甲腎上腺素腎上腺素多巴胺第11頁/共95頁性質(zhì)還原性異構(gòu)化腎上腺素麻黃堿第12頁/共95頁還原性酚醌第13頁/共95頁異構(gòu)化

b-碳以R-構(gòu)型為活性體第14頁/共95頁鄰苯二酚：1、易被氧化變色

2、弱酸性醇羥基：R構(gòu)型仲胺：弱堿性腎上腺素

Adrenaline

第15頁/共95頁典型藥物腎上腺素

Adrenaline

1、本品分子中含酚羥基和脂肪族仲胺結(jié)構(gòu)，呈酸堿兩性。

2、本品水溶液加熱或室溫放置可發(fā)生消旋化，即部分左旋體轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚w，致使藥物活性降低。消旋化的速度與溶液pH值有關(guān)，在pH＜4時(shí)消旋化速度較快。一、擬腎上腺素藥第16頁/共95頁

3、本品含有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的還原性。在酸性介質(zhì)中相對(duì)較穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中不穩(wěn)定，容易被氧化變質(zhì)。某些弱氧化劑（二氧化錳、升汞、過氧化氫、碘等）或空氣中的氧，均能使其氧化，生成醌型化合物腎上腺素紅呈紅色，并可進(jìn)一步聚合生成棕色多聚物。

第17頁/共95頁感冒藥：麻黃堿冰毒：甲基苯丙胺第18頁/共95頁無酚羥基1R2S構(gòu)型仲胺第19頁/共95頁Ephedrine的特點(diǎn)屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時(shí)間比后者大大延長(zhǎng)，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。口服有效。a-碳上帶有一個(gè)甲基，因空間位阻不易被單胺氧化酶代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有兩個(gè)手性中心第20頁/共95頁Ephedrine的立體異構(gòu)體（-）Ephedrine的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。

b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。第21頁/共95頁腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine分析比較二者的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和化學(xué)性質(zhì)的異同點(diǎn)第22頁/共95頁b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。第23頁/共95頁b2-受體激動(dòng)劑沙丁胺醇Salbutamol叔丁基第24頁/共95頁b2-受體激動(dòng)劑N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。第25頁/共95頁N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響

第26頁/共95頁克倫特羅第27頁/共95頁苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

第28頁/共95頁腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式RS第29頁/共95頁腎上腺素受體拮抗劑

非選擇性-受體拮抗劑選擇性1-受體拮抗劑非選擇性b-受體拮抗劑選擇性b1-受體拮抗劑第30頁/共95頁非選擇性-受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine第31頁/共95頁選擇性1-受體拮抗劑舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin喹唑啉第32頁/共95頁β受體拮抗劑β受體拮抗劑分為三種類型：①非選擇性β受體拮抗劑，如普萘洛爾。②選擇性β1受體拮抗劑，如阿替洛爾、美托洛爾等。③非典型的β受體拮抗劑，兼有α1和β受體拮抗作用。如拉貝洛爾。二、腎上腺素受體拮抗劑

第33頁/共95頁鹽酸普萘洛爾·HCl萘:遇光變質(zhì)123醇：S型>R型胺異丙基：B-受體第34頁/共95頁非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等），因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起支氣管痙攣和哮喘等副作用。第35頁/共95頁b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳氧基丙醇胺的基本結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)劑的苯乙醇胺一致第36頁/共95頁具苯乙醇胺基本結(jié)構(gòu)的b-受體拮抗劑

索他洛爾Sotalol拉貝洛爾Labetalol第37頁/共95頁b-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)芳環(huán)部分的要求不甚嚴(yán)格，可以是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對(duì)位取代的化合物，通常對(duì)b1-受體具有較好的選擇性。b碳原子的手性要求與b-受體激動(dòng)劑一致，芳氧丙醇胺類為S-構(gòu)型，苯乙醇胺類為R-構(gòu)型。氨基上取代基亦與b-受體激動(dòng)劑相似，常為仲胺結(jié)構(gòu)，以異丙基或叔丁基取代效果較好，烷基碳原子數(shù)太少或N,N-雙取代，常使活性下降。第38頁/共95頁b-受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系第39頁/共95頁第一節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝突觸前膜突觸間隙突觸后膜第40頁/共95頁

乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì),但在胃、血液中易水解,對(duì)M-受體和N-受體均有作用,選擇性不高.

乙酰膽堿（Ach）第41頁/共95頁膽堿受體

—與乙酰膽堿結(jié)合

M-膽堿受體N-膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上毒蕈堿(Muscarine)尼古丁(Nicotine)

M樣作用N樣作用（見P109）第42頁/共95頁擬膽堿藥的分類膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥

抗膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑毛果蕓香堿溴新斯的明阿托品第43頁/共95頁1.M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 樟柳堿 合成類：溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑3.N2膽堿受體阻斷劑

第二節(jié)抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨第44頁/共95頁曼陀羅莨菪堿第45頁/共95頁·H2SO4·H2O叔胺：堿性酯：水解硫酸阿托品莨菪醇莨菪酸：Vitali反應(yīng)第46頁/共95頁硫酸阿托品AtropineSulphate阿托品含叔胺，堿性較強(qiáng)，pKb4.35,在水溶液中能使酚酞呈紅色，可與硫酸形成穩(wěn)定的中性鹽，其水溶液呈中性。

本品結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，在堿性溶液中易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸（亦稱托品酸）。

典型藥物（一）M受體拮抗劑·H2SO4·H2O第47頁/共95頁a.Vitali反應(yīng)

+發(fā)煙硝酸三硝基衍生物KOH、C2H5OH醌型化合物（紫色）

▲

注：莨菪酸的專屬鑒別反應(yīng)

b.+HgCl2

黃色↓

▲白色↓

c.+BaCl2

白+HNO3

不溶

注：適用于任何硫酸鹽的鑒別第48頁/共95頁試討論以上結(jié)構(gòu)的異同點(diǎn)、親脂性、中樞作用。中樞作用：東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿親脂性：東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿第49頁/共95頁N2膽堿受體阻斷劑：

對(duì)稱分子結(jié)構(gòu)的雙季銨神經(jīng)肌肉阻斷藥氯化琥珀膽堿·2H2O苯磺阿曲庫銨

第50頁/共95頁第三節(jié)局麻藥

某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù)第51頁/共95頁第一次公開麻醉手術(shù)第52頁/共95頁麻醉乙醚醫(yī)生正給病人使用麻醉乙醚，你知道用時(shí)應(yīng)注意什么嗎？第53頁/共95頁

局部麻醉藥一、結(jié)構(gòu)分類與常見藥（鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因）二、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系第54頁/共95頁

局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛。局部麻醉藥第55頁/共95頁局部麻醉藥分類酯類（普魯卡因）酰胺類（利多卡因）氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類其它類第56頁/共95頁古柯樹葉

1532年人們知道秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來止痛。第57頁/共95頁可卡因第58頁/共95頁可卡因的結(jié)構(gòu)剖析

苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得愛康寧（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失第59頁/共95頁一、酯類共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分——芳香酸——氨基醇第60頁/共95頁鹽酸普魯卡因

1、結(jié)構(gòu)與命名2、理化性質(zhì)3、作用和代謝4、同類藥物5、藥物的構(gòu)效關(guān)系第61頁/共95頁·芳香第一胺：重氮化-偶合反應(yīng)酯：水解叔胺：弱堿性鹽酸鹽鹽酸普魯卡因

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽第62頁/共95頁鹽基鹽酸普魯卡因水溶液加氫氧化鈉試液，析出白色沉淀，加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，發(fā)生的蒸汽能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)，熱至油狀物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。第63頁/共95頁還原性

在空氣中穩(wěn)定對(duì)光線敏感，宜避光貯存第64頁/共95頁水解性

酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解第65頁/共95頁重氮化-偶合反應(yīng)Procaine顯芳伯胺的反應(yīng)——在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽——加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料第66頁/共95頁鹽酸普魯卡因

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

主要性質(zhì)水解弱堿性還原性重氮化-偶合反應(yīng)水解、Cl—與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)

鹽酸鹽芳香第一胺

酯叔胺·第67頁/共95頁體內(nèi)代謝水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇——前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出——后者30%隨尿排出特殊雜質(zhì)第68頁/共95頁同類藥物：1、苯環(huán)上的變化位阻——酯基的水解減慢——局部麻醉作用增強(qiáng)（見P138）第69頁/共95頁2、碳鏈的變化碳鏈上引入甲基，麻醉作用延長(zhǎng)——因立體障礙使酯鍵不易水解第70頁/共95頁二、酰胺類基本結(jié)構(gòu)——酰胺鍵代替酯鍵——氨基和羰基的位置互換使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分第71頁/共95頁鹽酸利多卡因

第72頁/共95頁·HCl·H2O酰胺：水解叔胺：弱堿性空間位阻：不易水解鹽酸利多卡因

第73頁/共95頁1.本品在空氣中穩(wěn)定，對(duì)酸、堿均較穩(wěn)定，不易水解?？臻g位阻2.本品具叔胺結(jié)構(gòu)，其水溶液加三硝基苯酚試液，即產(chǎn)生復(fù)鹽沉淀，熔點(diǎn)為288~232℃，熔融時(shí)同時(shí)分解。3.本品酰胺鍵上的氮能與金屬離子生成有色的配位化合物。其水溶液加硫酸銅和碳酸鈉試液，即顯藍(lán)紫色，加三氯甲烷振搖后放置，三氯甲烷層顯黃色；乙醇溶液與氯化鈷試液顯綠色，放置后，生成藍(lán)綠色沉淀。

是較理想的局部麻醉藥。同時(shí)也是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。

鹽酸利多卡因

二、典型藥物第74頁/共95頁鹽酸利多卡因

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

主要性質(zhì)水解生成配合物水解、Cl-與一些生物堿沉淀試劑反應(yīng)

鹽酸鹽酰胺叔胺二、典型藥物·HCl·H2O第75頁/共95頁第76頁/共95頁第77頁/共95頁第78頁/共95頁局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系第79頁/共95頁局部麻醉藥的親脂部分

第80頁/共95頁第81頁/共95頁第82頁/共95頁第83頁/共95頁第84頁/共95頁第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

組氨酸脫羧酶第85頁/共95頁組胺貯存在肥大細(xì)胞中外界刺激（毒素／水解酶／食物／化學(xué)品）釋放到細(xì)胞間液H1受體H2受體H3受體組胺的簡(jiǎn)介第86頁/共95頁支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致