后抗生素時代的抗菌治療

臨床少見真菌感染二例報道“溺水后17天伴發(fā)熱12天、神志不清2天”代主訴：入院時間：2008年3月15日發(fā)病時間：2008年2月26日入院體溫：39.3℃1234患者：男性29歲住院號：764183病例一2008年3月12日外院胸片2008年3月14號外院胸部CT圖片空洞2008年3月14號外院胸部CT圖片2008年3月17日胸片檢查大片狀融合模糊影或棉團(tuán)樣密度增高影；影像學(xué)特點(diǎn)胸片檢查肺紋理增粗，兼有小斑點(diǎn)影；圓形結(jié)節(jié)性或塊狀影，以右肺中下葉居多。2008年3月17日CCT檢查CT號：1281812008年3月17日肺部CT檢查CT號：1281812008年3月17日肺部CT檢查CT號：128181肺：散在結(jié)節(jié)性高密度影，伴低密度帶的圓形較大損害區(qū)，部分出現(xiàn)空泡，兩下肺紋理模糊，可見片絮狀高密度影，邊界不清。影像學(xué)特點(diǎn)CT檢查腦：呈多個類圓形低密度區(qū)，壁薄而光整，腔內(nèi)密度均勻，周圍見低密度水腫區(qū)；2008年3月18號血培養(yǎng)：尖端賽多孢子菌國外相關(guān)研究報道ImageCourtesyof：DeptofMicrobiologyStVincent’sHospital，AUSTRALIAProducedby：HarshaSheoreyCopyright◎2003DoctorfungusCorporation

Title:

ColonymorphologyDisease(s): Scedosporiumbrainabscess

Legend: Rapidgrowthoffungus(5days)onSabauraud’smediumshowingthenondiffusiblegreyishbrownpigmentonbothobverse(left)andreverse(right)oftheplate,suggestiveofScedosporiumspecies.

Genus/Species:

ScedosporiumapiospermumImageType:

MacroscopicMorphology國外相關(guān)研究報道ImageCourtesyof：DeptofMicrobiologyStVincent’sHospital，AUSTRALIAProducedby：HarshaSheoreyCopyright◎2003DoctorfungusCorporation國外相關(guān)研究報道2008年3月18號尖端賽多孢子菌大體標(biāo)本2008年3月18號血培養(yǎng)：尖端賽多孢子菌尖端賽多孢子菌是可侵犯人體的多種器官導(dǎo)致多種疾病形式，并常引起致死性感染。尖端賽多孢子菌即波氏假阿利什菌的無性型，是一種非常頑固的條件致病菌；Fisher等首次描述了尖端賽多孢子菌的溺水綜合征1984年Malloch和Sa1kins首次報道多育賽多孢的人骨髓炎，并命名為扁平賽多孢；[1]MallochD,SalkinIF.AnewspeciesofScedospoxiumassociatedwithOsteomyelitisinhumans.Mycotaxon.1984,21:247-255醫(yī)學(xué)界已逐漸認(rèn)識到該菌是一種新出現(xiàn)的侵襲性真菌感染的病原菌；PedroIdigoras在回顧西班牙某醫(yī)院1989年--1999年由多育賽多孢導(dǎo)致的血行播散感染6例中有5例死亡，而局部多育賽多孢感染的12例中有6例死亡。[2]MichaelRMandArvindAP.FungiCausingEumycoticMycetoma,p.1848-1856.PatrickRM,EllenJB，MichaelAP,JamesHJRobertHY.ManualofClinicalMicrobiology,8thed.ASMpress,Washington,DC,2003[3]PedroI,EmilioPT,LuisP,eta1DisseminatedinfectionandcolonizationbyScedosporiumprolificans:areviewof18cases1990-1999.ClinicalInfectiousDiseases,2001，32:158-165[5]

夏忠弟,毛學(xué)政,羅映輝.α蒎烯抗真菌機(jī)制的研究湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué).1999,24(6):507-09[4]黃琨,鄭岳臣.尖端賽多抱子菌真菌學(xué)及實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)展.中國真菌學(xué)雜志.2007;2(6):247-51表現(xiàn)更像侵襲性肺曲霉病的征象；A特點(diǎn)是尖端賽多孢子菌致死性的感染進(jìn)展更快速。B國內(nèi)研究特點(diǎn)[6]MesfinFB,TobinE,AdamoMA,etal.FungalvertebralosteomyelitisduetoScedosporiumapiospermumafternear-drowning.NeurosurgSpine[J].2008;9(1):58-61Near-drowningpredisposesonetoinfectionbythefungusScedosporiumapiospermum,andbrainabscessisthemostcommonconsequence.國外研究特點(diǎn)IPFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診±﹢﹢△﹢臨床診斷﹢﹢﹢﹣擬診﹢﹢﹣﹣至少符合1項(xiàng)宿主因素，且感染部位符合1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[7]中華內(nèi)科雜志編輯委員會.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案).中華內(nèi)科雜志,2005,44:554-556.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)感染治療方案侵襲性肺及肺外曲霉病(IPA)伏立康唑6mg/kgIVq12h第一日，繼以4mg/kgIVq12h或200mgpoq12h(≥40kg)，100mgpoq12h(<40kg)或含脂AmB或AmB1-1.25mg/kgqd靜滴，總量2-2.5g或伏立康唑[8]聯(lián)合卡泊芬凈[9]替代選用：卡泊芬凈70mgIV第一日，繼以50mg/dIV以上所有方案如治療反應(yīng)良好，2－3周后均轉(zhuǎn)為伏立康唑口服治療[10]TheSanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,35ed,2005.[8]Espinel-IngroffA.ComparisonofinvitroactivitiesofnewtriazoleSCH56592andtheechinocandinsMK-0991(L-743,872)andLY303366againstopportunisticfilamentousanddimorphicfungiandyeasts.JClinMicrobiol,1998,36:2950-2956[9]CarrilloAJ,GuarroJ.InvitroactivitiesoffournoveltriazolesagainstScedosporiumspp.AntimicrobAgentsChemother,2001,45:2151-2153MIC90MIC90伏立康唑0.25μg/ml-0.5ug/ml阿尼芬凈4.0μg/ml雷夫康唑0.125μg/ml泊沙康唑活性多變卡泊芬凈1.3μg/ml[3][11]CarrilloAGuarroJ.InvitroactivitiesoffournoveltriazolesagainstScedosporiumspp.AntimicrobAgentsChemother.2001,45:2151-2153[12]Espinel-IngroffA.ComparisonofinvitroactivitiesofnewtriazoleSCH56592andtheechinocandinsMK-0991(L-743,872)andLY303366againstopportunisticfilamentousanddimorphicfungiandyeasts.JClinMicrobiol.1998,36:2950-2956[13]MeletiadisMeisJF,MoutonJW,eta1Invitroactivitiesofnewandconventionalanti-fungalagentsagainstclinicalScedosporiumisolates.AntimicrobAgentsChemother,2002,46:62-68有報道用伏立康唑與卡泊芬凈聯(lián)合成功治療多育賽多孢引起的化膿性關(guān)節(jié)炎，并顯示具有協(xié)同作用。[14]WilliamJS,WileyAS,JackieL11，etal.ScedosporiumprolificansosteomyelitisinAnimmunocompetentchildtreatedwithvoriconazoleandcaspofungin,aswellaslocallyappliedpolyhexamethylenebiguanide.JournalClinicalMicrobiology,2003,41(8):3981-85感染治療方案侵襲性肺及肺外曲霉病(IPA)伏立康唑6mg/kgIVq12h第一日，繼以4mg/kgIVq12h或200mgpoq12h(≥40kg)，100mgpoq12h(<40kg)或含脂AmB或AmB1-1.25mg/kgqd靜滴，總量2-2.5g或伏立康唑[8]聯(lián)合卡泊芬凈[9]替代選用：卡泊芬凈70mgIV第一日，繼以50mg/dIV以上所有方案如治療反應(yīng)良好，2－3周后均轉(zhuǎn)為伏立康唑口服治療[10]TheSanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,35ed,2005.[8]Espinel-IngroffA.ComparisonofinvitroactivitiesofnewtriazoleSCH56592andtheechinocandinsMK-0991(L-743,872)andLY303366againstopportunisticfilamentousanddimorphicfungiandyeasts.JClinMicrobiol,1998,36:2950-2956[9]CarrilloAJ,GuarroJ.InvitroactivitiesoffournoveltriazolesagainstScedosporiumspp.AntimicrobAgentsChemother,2001,45:2151-2153總結(jié)尖端賽多孢菌進(jìn)展迅速預(yù)后較差規(guī)范治療方案發(fā)病逐年增加“因車禍致左下肢損傷截肢術(shù)后伴無尿三日”入院主訴：入院時間：2007年8月29日發(fā)病時間：2007年8月26日入院體溫：37.3℃1234患者：男性29歲住院號：702133病例二入院診斷：左大腿下段截肢術(shù)后，急性腎功能衰竭入院治療：保肝、抗感染（美羅培南+替考拉寧）營養(yǎng)支持等治療，連續(xù)性血液凈化

2007年9月3日，左上臂前部有三處約0.5cm大小黑色焦癡且右下肢創(chuàng)面處出現(xiàn)局部皮膚發(fā)黑，附有毛狀物生長。創(chuàng)面組織涂片鏡檢：真菌陽性常規(guī)給予卡泊芬凈抗真菌，同時局部予以常規(guī)換藥處理，但壞死范圍仍逐漸擴(kuò)大2007年9月5日體溫呈上升趨勢，38.0℃左右

2007年9月16日真菌培養(yǎng)（左上肢壞死潰瘍處）示毛霉立即靜脈應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體及物理治療患者病情明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常創(chuàng)面與周圍正常組織界限清楚，肉芽組織新鮮，后患者植皮后出院，3月后隨訪健在回顧性分析國內(nèi)106例毛霉病報道基本情況

序列部位例數(shù)年齡病死率引文作者1肺部36（33.96%）49.18±21.0480.56%周鑌,劉健,徐瑋等2腦部12（11.32%）35.75±18.3941.67%劉占標(biāo)，劉洪泉等3切口06（5.66%）53.50±12.9400.00%劉煌,吳鳳東,王建立等4皮膚05（4.72%）27.00±12.7300.00%劉盛秀,楊森,等5眼球04（3.77%）40.25±15.6325.00%鄭幼平,鐘敬祥,徐錦堂6血液10（9.43%）42.30±16.6980.00%王偉勇,羅奇志,胡嘉念等7鼻部05（4.72%）31.67±19.4316.67%趙英哲,杜玲玲,王榮軍8鼻腦08（7.55%）51.75±5.73100.00%張莉,虎威,趙留存等9多臟器07（6.60%）42.17±15.34100.00%黃領(lǐng),祝淑貞,汪燕如10會厭01（0.94%）55.00±00.0000.00%武文青,厲偉彩,王彥荃11胃部01（0.94%）38.00±00.0000.00%楊猛,李波,嚴(yán)律南12泌尿系07（6.60%）37.83±14.8442.86%楊烷月,林莉,史亞戈13縱隔01（0.94%）36.00±00.0000.00%郭小平,黃建強(qiáng),彭四喜14結(jié)腸01（0.94%）47.00±00.0000.00%唐軍歐,陽忠南,陸江陽16心內(nèi)膜01（0.94%）9.00±00.0000.00%陳林,肖穎彬,王學(xué)峰等16外耳01（0.94%）33.00±00.0000.00%侯伯琴,王春蘭,高衛(wèi)真肺部[1]王春艷，周樹生，劉寶.嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)毛霉感染1例報道[J].中國感染與化療雜志.2008;6-221-223肺部血液鼻腦多臟器首例毛霉病是由Kurchenmeiste于1855年報道的肺癌患者合并毛霉感染，之后Paultauf1885年報道了1例由傘狀犁頭霉引起的全身播散性毛霉病。

毛霉病(mucomycosis)又稱接合菌病、藻菌病，是由毛霉目真菌引起的一類條件致病性真菌病。

[1]Isolatedcerebralmucormycosis:Reportofacaseandreviewoftheliterature.JournaloftheNeurologicalSciences.2006；240:65-69.[3]陳顴珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001；570-571討論毛霉感染病情較重，特別是鼻腦型，肺型及血行播散性死亡率較高，故強(qiáng)調(diào)早期診斷的重要性，對可疑病例，應(yīng)做活檢及HE染色證實(shí)，并盡早予以手術(shù)及抗真菌治療。

另有研究證明，高壓氧能加強(qiáng)白細(xì)胞的防御能力，增強(qiáng)兩性霉素B脂質(zhì)體的效力，加速受損組織的愈合。

[10]YohaiRA,BullockJD,AzizAA,etal.Survivalfactorsinrhinoorbitalcerebralmucormycosis[J].SurvOphthalmol，1994,39:3-22討論臨床診斷率低：隱襲發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性；實(shí)驗(yàn)室診斷率低：50%侵入性念珠菌病血培養(yǎng)陰性；病死率高：55%～70%；病程發(fā)展快：23%念珠菌血癥診斷后48h內(nèi)死亡；侵襲性真菌感染

真菌檢測技術(shù)提高;真菌感染增加的原因廣譜抗生素廣泛應(yīng)用，或多個抗生素聯(lián)合應(yīng)用;腫瘤和白血病等經(jīng)多種化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用;激素的使用，劑量大時間長;臟器移植--骨髓、腎、肝、心肺等，用免疫抑制藥;基礎(chǔ)病--糖尿病、肝硬化、AIDS;CThalosign.ThisfirstthoracicCTscan(day0)wasperformedinapatientwithfebrileneutropenicleukemia.Thegroundglassattenuationsurroundingthenodulewasconsideredatypicalhalosign.ThediagnosisofIPAwasconsideredhighlylikely,andantifungaltreatmentwasstarted.典型侵襲性肺曲霉病的CT表現(xiàn)光暈征（halosign）D4D7D10Caillotetal.IncreasingVolumeandChangingCharacteristicsofInvasivePulmonaryAspergillosisonSequentialThoracicComputedTomographyScansinPatientsWithNeutropeniaJClinOncol2001;19:253-9肺部CT表現(xiàn)的演變后抗生素時代的抗菌治療

——優(yōu)化抗生素治療策略劉寶Optimalantibiotictherapystrategies1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，1941年青霉素藥物上市標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代1944年發(fā)現(xiàn)金葡菌對青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時代就存在，但未證明抗生素（包括抗菌藥物磺胺類）上市以來的耐藥：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐藥△1960’-70’G-

銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐萬古霉素腸球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎鏈球菌金屬酶耐碳青酶烯類部分G-桿菌其他MDR-TB后抗生素時代的抗菌治療信號和警示△“抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時代”！△多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時代”?。≒ost-antibioticera）△我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個新時代”現(xiàn)實(shí)“第二個新時代”尚未到來，可能尚需20-30年；感染性疾病面臨新局面：新出現(xiàn)的感染；已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”；醫(yī)院感染；細(xì)菌耐藥；宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加

歷史和現(xiàn)實(shí)的啟示

抗生素耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)；面對感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳股兀豢朔退幮枰熬C合治理”就抗生素應(yīng)用與防止耐藥而言，目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療是提高初始經(jīng)驗(yàn)性治療的成功率。其要點(diǎn)包括:①正確的診斷和對致病病原體的估計(jì)。要充分收集病人的臨床資料并做出合理的分析與判斷。要對流行病學(xué)資料及其規(guī)律有充分的理解和掌握。②充分評估宿主因素(基礎(chǔ)疾病、某些特定感染的危險因素、不利于感染控制的全身和局部因素等)。③參考指南和當(dāng)?shù)啬退幥闆r以及在通曉抗生素基礎(chǔ)知識的基礎(chǔ)上選擇藥物和制定給藥方案。優(yōu)化抗生素治療的核心思想或關(guān)鍵問題優(yōu)化或合理應(yīng)用抗生素：

“到位而不越位”！優(yōu)化抗生素治療:2RDM原則那么優(yōu)化抗生素治療可以概括為2RDM:①Rightpatient(有指征的病人),②Rightantibiotic(合適的抗生素),③Dose(適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)),④Duration(合適的療程),⑤Maximaloutcome(盡可能好的療效),⑥Minimalresistance(盡可能低的耐藥)。按PK/PD用藥組未按PK/PD用藥組失敗率17.5%31.9%病死率4.9%10.1%平均住院時間11天16天兩組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)均有顯著性差異（P＜0.01）意大利的一項(xiàng)研究顯示：優(yōu)化抗生素治療的理論依據(jù)是抗生素藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究的成果。優(yōu)化抗生素治療的理論依據(jù)優(yōu)化抗生素治療在實(shí)踐上需要可以操作的措施和辦法,為此目前提出若干策略

Tarragona策略“降階梯”治療策略抗生素干預(yù)策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略：

同類藥物——降級治療策略不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）“猛擊”原則（Tarragona策略）首先，在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善NP/VAP患者的預(yù)后。延遲使用足夠的抗生素治療對于細(xì)菌學(xué)證實(shí)的VAP將增加其死亡危險。廣譜抗生素治療應(yīng)在臨床診斷一旦建立后立即開始。細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。

KollefMH其次，最初經(jīng)驗(yàn)治療選用的抗生素應(yīng)能覆蓋所有可能的病原體；最初治療的基本原則：猛擊（HittingHard）；最初治療應(yīng)針對G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽性率之間高度一致。故涂片見G+菌應(yīng)加用萬古霉素。KollefMH“猛擊”原則（Tarragona策略）參考過去的抗生素治療史以評估可能的耐藥情況。選擇針對G-桿菌（碳青霉烯類或抗假單胞菌頭孢類、合用喹諾酮類或氨基苷類）和針對MRSA的萬古霉素聯(lián)合作為最初經(jīng)驗(yàn)治療是合理的，一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用窄譜抗生素

KollefMH“猛擊”原則（Tarragona策略）2001年在歐洲危重病會議和ICC上“猛擊策略”

改為“降階梯策略”

KollefMH降階梯治療是一種抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案，其具有以下兩個特性：（1）開始抗感染治療即選用單一、廣譜、強(qiáng)效的抗生素，以盡量覆蓋可能導(dǎo)致感染的病菌；（2）之后（48－72小時）根據(jù)微生物學(xué)檢查和藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更具有針對性。什么是降階梯治療？適用于重癥感染，目的是改善療效，防止耐藥。它是為改善療效早期應(yīng)用廣譜治療與為防止耐藥避免廣譜抗生素應(yīng)用不當(dāng)二者之間找到的平衡與結(jié)合點(diǎn)，也是經(jīng)驗(yàn)性治療與目標(biāo)治療的統(tǒng)一和適時轉(zhuǎn)化，是目前普遍接受的重癥感染治療策略。“降階梯”治療（de-escalationtherapy）實(shí)施降階梯治療策略的時機(jī)？

（De-EscalationTherapy）

使用降階梯治療策略，強(qiáng)調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗(yàn)性治療。

---DavidPaterson

降階梯治療策略的臨床意義

防止病情迅速惡化根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床反應(yīng)適時換用窄譜抗生素，可防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，并降低費(fèi)用。

Dr.KollefMH

調(diào)整治療

原用藥物調(diào)整藥物首選可選青霉素類碳青霉烯類頭孢吡肟頭孢菌素類碳青霉烯類哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟（?）頭孢哌酮/舒巴坦（?）慶大/妥布環(huán)丙阿米卡星亞胺配南環(huán)丙/氨基糖苷類*美羅培南頭孢吡肟喹諾酮氨基糖苷類**參照藥敏（參考WunderinkRG意見）

循環(huán)治療（Cycletherapy）：亦稱輪換治療，適用于ICU。目的是降低耐藥。目前對此策略尚有爭議，有待深入研究抗生素循環(huán)(輪換)用藥策略和策略性換藥抗生素循環(huán)(輪換)用藥，可以減少同一品種藥物長時間使用造成耐藥增加。近年來，針對耐藥問題特別是第Ⅲ代頭孢菌素耐藥率上升提出抗生素策略性換藥或稱干預(yù)策略。研究表明抗生素干預(yù)策略可以有效減少耐藥，在醫(yī)院特別是ICU等高耐藥病區(qū)應(yīng)根據(jù)耐藥監(jiān)測資料，采取果斷措施停用嚴(yán)重耐藥的抗生素，而以新的、有效的抗生素取代之，以控制耐藥菌的傳播與蔓延?？股匮h(huán)(輪換)用藥策略和策略性換藥減少抗生素暴露以降低耐藥和節(jié)約費(fèi)用，前者更顯重要。目前已有社區(qū)感染短程治療的研究報道，醫(yī)院感染亦有涉及。適用于免疫健全宿主胞外病原菌的急性感染。此策略可能需要進(jìn)一步研究和完善，才能為更多醫(yī)師接受。短程治療（shortcoursetherapy）近年來認(rèn)識到不適當(dāng)延長療程，增加抗菌藥物的暴露時間是造成耐藥率上升的重要因素之一。短程抗菌治療的最短時間應(yīng)當(dāng)是多少?理論上應(yīng)當(dāng)是其變得無效或短期復(fù)發(fā)的時間下限。一般認(rèn)為至少不短于3天，但不同細(xì)菌和不同部位的感染和不同抗菌藥的療程應(yīng)當(dāng)不同，大體的推薦是呼吸道感染3-5天，葡萄球菌敗血癥不短于10-14天，主動脈瓣心內(nèi)膜炎不短于28天。短程治療（shortcoursetherapy）制訂和推廣抗生素治療或應(yīng)用指南，根據(jù)病情結(jié)合本地、本院耐藥性監(jiān)測資料，運(yùn)用抗生素藥理學(xué)知識，按藥動學(xué)/藥效學(xué)原理選擇藥物和制訂方案,是優(yōu)化或合理應(yīng)用抗生素的關(guān)鍵所在。輕中癥感染治療分一線和二線治療藥物，可以避免藥物選擇的盲目和濫用。一線和二線區(qū)分重點(diǎn)是療效和不良反應(yīng)，也參考價格因素。不要理解為簡單藥物與高檔藥物的區(qū)分，也不要理解為“逐步升級”的用藥思路！

附加損害指的是抗生素治療造成的生態(tài)學(xué)負(fù)面影響。在選擇抗生素治療時，要考慮病人有無過敏反應(yīng)、藥物不良反應(yīng)，細(xì)菌耐藥問題是抗生素治療最重要的附加損害，細(xì)菌的生態(tài)學(xué)損害可產(chǎn)生耐藥菌株以及發(fā)生多重耐藥細(xì)菌的定殖或感染?？股馗郊訐p害概念三代頭孢菌素與MRSA的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對照研究針對日本一家老年人醫(yī)院的285住院患者進(jìn)行調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn):使用抗菌藥物較未用抗菌藥物患者的MRSA檢出率顯著增加(P<0.001);使用三代頭孢菌素的MRSA風(fēng)險率為3.12;三代頭孢菌素以外的其他抗菌藥物的MRSA風(fēng)險率為1.73研究證明:

三代頭孢菌素的使用是MRSA危險因素WashioM,PublicHealth.1997May;111(3):187-90.三代頭孢菌素與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性一項(xiàng)病例——對照研究結(jié)果:結(jié)論:使用三代頭孢菌素,與ESBLs菌株產(chǎn)生增加具有明顯相關(guān)性三代頭孢菌素產(chǎn)ESBLs菌株(n=78)非產(chǎn)ESBLs菌株(n=175)風(fēng)險率頭孢噻肟33.366.71.1頭孢曲松85.714.33.31頭孢他啶66.733.32.26任何三代頭孢9PatersonDL,etal.AnnInternMed.2004Jan6;140(1):26-32.四代頭孢菌素與耐萬古霉素的屎腸球菌（VRE）的相關(guān)性一項(xiàng)抗菌藥物消費(fèi)量與耐藥趨勢的相關(guān)性研究抗菌藥物消費(fèi)量的變化:頭孢他啶:9600g→99g頭孢噻肟:6314g→732g頭孢吡肟:0g→5396g結(jié)果：VRE的檢出率:19%→26%結(jié)論：

VRE檢出率的增加與頭孢吡肟使用量增加相關(guān)KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.

喹諾酮與MRSA的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用結(jié)果顯示：結(jié)論：喹諾酮類藥物是MRSA產(chǎn)生的危險因素抗菌藥物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星<0.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.喹諾酮類與產(chǎn)ESBLs菌株的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對照研究，分析產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素結(jié)果：結(jié)論：喹諾酮類的使用是導(dǎo)致菌株產(chǎn)生ESBLs的危險因素抗菌藥物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹諾酮41512.80.001Jesu′sRodríguez-Ban?o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.喹諾酮類與難辨梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的相關(guān)性一項(xiàng)病例-對照研究，分析CDAD的危險因素,結(jié)果：加拿大一項(xiàng)大型的定群追蹤研究,調(diào)查了7421例住院病例,其中CDAD293例,結(jié)果顯示,接受過喹諾酮治療是CDAD產(chǎn)生的危險因素,其調(diào)整后的風(fēng)險比為3.44(P<0.001)結(jié)論：

喹諾酮類藥物是導(dǎo)致CDAD爆發(fā)的風(fēng)險因素6周內(nèi)使用過的抗菌藥物CDAD組(n=30)非CDAD組(n=60)P值氟喹諾酮2215<0.01ME.McCusker,etal.EmergingInfectiousDiseases,Vol.9,No.6,June2003：P730-3.PepinJ,etal.ClinInfectDis.2005Nov1;41(9):1254-60.碳青霉烯類與MDR不動桿菌相關(guān)性巴西的一項(xiàng)病例-對照研究，分析MDR不動桿菌的危險因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項(xiàng)病例-對照研究發(fā)現(xiàn):結(jié)論:碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致MDR不動桿菌產(chǎn)生的危險因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對照組(n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12<0.001泛耐藥菌的診斷及治療策略泛耐藥菌(panresistantbacteria)是指:對除黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌,包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。泛耐藥的特點(diǎn)新的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及碳青霉烯酶的出現(xiàn)導(dǎo)致泛耐藥菌逐漸增多。由于對這些泛耐藥病原體可以采取的手段有限,泛耐藥菌的出現(xiàn)幾乎成為一種災(zāi)難。泛耐藥菌在醫(yī)院特別是重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中的暴發(fā)流行時有報道,對常用抗菌藥物多重耐藥和泛耐藥的細(xì)菌葡萄球菌中的VRSA

1961年首次報道了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）該菌對所有的β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并對氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和克林霉素交叉耐藥，僅對糖肽類抗生素（萬古霉素和替考拉寧）敏感。由于MRSA在全球范圍的大量出現(xiàn)，迫使萬古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素在臨床上的使用越來越來多。1997年日本報道了一株對萬古霉素敏感性降低(MIC≥8g/ml)的金黃色葡萄球菌VISA。對常用抗菌藥物多重耐藥和泛耐藥的細(xì)菌到2002年為止，世界范圍內(nèi)有11個國家共24例VISA感染的報道。05年美國又報道了第四株VRSA，可以預(yù)料在今后幾年里，葡萄球菌對糖肽類抗生素的耐藥性將更為普遍。腸球菌中的VRE

耐萬古霉素的腸球菌VRE自1987年首次報道以來，已成為重要的院內(nèi)感染致病菌。至1989年為止，幾乎所有從血液中分離到的腸球菌都對萬古霉素敏感，但到了2000年，某些地區(qū)腸球菌耐藥菌株的比例上升到25.9%。對VRE有效的抗菌藥物非常有限。

對常用抗菌藥物多重耐藥和泛耐藥的細(xì)菌對常用抗菌藥物多重耐藥和泛耐藥的細(xì)菌耐藥的革蘭陰性桿菌大腸埃希菌和克雷伯菌產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶ESBLs菌株的分離率在某些國家迅速升高。世紀(jì)90年代，對氟喹諾酮類抗生素的耐藥性在某些國家如中國變得日益突出，在上海分離到的大腸埃希菌中，50%以上對環(huán)丙沙星耐藥，由此導(dǎo)致發(fā)病率和病死率的上升。產(chǎn)ESBLs菌株的增加使碳青霉烯類抗生素的用量增加，最終導(dǎo)致革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類耐藥甚至全耐藥菌株的出現(xiàn)。

對常用抗菌藥物多重耐藥和泛耐藥的細(xì)菌對碳青霉烯類耐藥，并對氟喹諾酮類、氨基糖甙類及β內(nèi)酰胺類抗生素同時耐藥的銅綠假單胞菌稱為全耐藥的銅綠假單胞菌。

銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的機(jī)制十分復(fù)雜。由染色體介導(dǎo)產(chǎn)生的酶。特異性的外膜蛋白OprD2丟失造成通透性降低和外排泵。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥主要指金屬β內(nèi)酰胺酶。銅綠假單胞菌產(chǎn)生碳青霉烯酶可影響碳青霉烯類和所有的β內(nèi)酰胺類抗生素（氨曲南除外）。因OprD2丟失造成通透性降低主要影響亞胺培南。泛耐藥銅綠假單胞菌

那么，如何面對泛耐藥的細(xì)菌？一旦出現(xiàn)泛耐藥的細(xì)菌，我們必須：

1、討論應(yīng)對措施；2、建議微生物室增加藥敏試驗(yàn)的范圍，補(bǔ)充備選藥物；3、建議微生物室進(jìn)行聯(lián)合藥敏試驗(yàn)；4、立即通知醫(yī)院感染控制部門，實(shí)行有效的消毒隔離措施，控制這