SCLC方案修訂知識(shí)講解

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。SCLC方案修訂-恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液)恩度聯(lián)合EC方案治療SCLC隨機(jī)、開放、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方案（方案編號(hào)：SIM-69）臨床方案設(shè)計(jì):上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院江蘇先聲藥物研究有限公司臨床組長單位:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院研究負(fù)責(zé)人:廖美琳陸舜統(tǒng)計(jì)單位:上海泰格醫(yī)藥科技有限公司研究申辦單位:上海先聲藥業(yè)有限公司申辦單位地址:上海市南匯區(qū)周祝公路317號(hào)監(jiān)查單位：江蘇先聲藥物研究有限公司監(jiān)查單位地址:南京市玄武區(qū)玄武大道699-18號(hào)聯(lián)系人：王鵬聯(lián)系電話/傳真:025-85

2、566666-173513813874698E-mail:wangpeng2原始資料保存:江蘇先聲藥物研究有限公司方案撰寫日期：方案修訂日期：2008-82008-12恩度聯(lián)合EC方案治療SCLC隨機(jī)、開放、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方案目錄前言研究目的研究總體設(shè)計(jì)研究性質(zhì)總樣本量研究對(duì)象入選程序入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究方法試驗(yàn)藥品化療藥品藥品發(fā)放與管理用藥方案治療時(shí)間伴隨用藥研究期間不可使用的藥物研究期間可同時(shí)使用的藥物關(guān)于心電圖改變后的用藥觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)研究終點(diǎn)目標(biāo)觀察項(xiàng)目入組前的檢查研究期間的檢查研究結(jié)束后的檢查研究周期時(shí)間窗3555555567788811121212121212131314

3、1415目錄療效觀察毒副反應(yīng)觀察結(jié)果評(píng)定不良事件倫理規(guī)范知情同意倫理規(guī)范及政策法規(guī)質(zhì)量保證對(duì)申辦者的要求對(duì)研究者的要求數(shù)據(jù)處理及資料保存病例報(bào)告表（CRF）建立數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)分析資料的保存10.臨床研究進(jìn)度11.臨床申辦單位12.病例分配附錄附錄一：臨床研究流程圖附錄二：身體狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）附錄三：實(shí)體瘤RECIST近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)附錄四：NCI一般毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)第3版附錄五：肺癌癥狀量表（LCSS）：觀察者量表附錄六：肺癌癥狀量表（LCSS）：病員量表附錄七：AJCC(6thEdition)肺癌臨床分期附錄八：知情同意書樣本1515151618181819191919191920202

4、020212223242539404143恩度聯(lián)合EC方案治療SCLC隨機(jī)、開放、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)方案1前言小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）占所有肺癌的15%-20%。SCLC可分為局限期（Limiteddisease）和廣泛期(extensivedisease)兩期。局限期的特點(diǎn)是腫瘤局限于一側(cè)胸腔內(nèi)，包括有鎖骨上或前斜角肌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和同側(cè)胸腔積液。廣泛期的特點(diǎn)是病變超過局限型范圍。2/3以上SCLC患者確診時(shí)已為廣泛期，若不治療中位生存期僅為612周，聯(lián)合化療后可達(dá)79個(gè)月。在過去的20年中，廣泛期SCLC的治療罕有突破性進(jìn)展。目前廣泛期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療

5、方案為足葉乙甙聯(lián)合順鉑或卡鉑（EP/CE），其有效率高達(dá)70%以上，對(duì)于經(jīng)環(huán)磷酰胺/阿霉素/長春堿（CEV）治療失敗的患者有效率仍可達(dá)40%左右，并且該方案順應(yīng)性很好。第三代新藥與鉑類聯(lián)合能否超越EP/CE而成為SCLC新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案還需要更多循征醫(yī)學(xué)證據(jù)。1971年FolkmnJ提出腫瘤生長依賴血管形成的觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。血管內(nèi)皮抑素通過特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗血管生成作用；另外，還通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮。目前認(rèn)為抗血管生成治療具有化療所不具有的

6、特點(diǎn)：靶向血管不易產(chǎn)生耐藥性；腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有限損傷就可造成大量腫瘤細(xì)胞的生長抑制；不會(huì)對(duì)骨髓和造血器官產(chǎn)生毒性；抗血管生成治療可應(yīng)用到多種惡性腫瘤治療中,具有廣譜性。正是由于抗血管生成藥物具有上述優(yōu)點(diǎn)，該類藥物與化療的聯(lián)合治療肺癌正越來越受到關(guān)注。ECOG4599試驗(yàn)將NSCLC分為兩組，分別接受泰素+卡鉑（PC）或泰素+卡鉑+貝伐單抗（PCB）治療，結(jié)果顯示PC組客觀有效率10%，PCB組為27%（P0.0001），PCB組的MST高于PC組（12.5mVS10.2m，P=0.007），提示抗VEGF單抗對(duì)NSCLC有效。重組人HYPERLINKhttp:/%77%77%77./se%

7、61rch.a%73p?keyword=%D1%AA%B9%DC%C4%DA%C6%A4%D2%D6%CB%D8血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合NP治療晚期NSCLC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心III期臨床研究表明，恩度+NP能顯著提高總RR、CBR、中位TTP和QOL。恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不明顯增加化療的不良反應(yīng)，表明恩度與化療聯(lián)合是一安全、有效的。ZD6474（抑制VEGFR-2TK和EGFRTK）的初步研究也提示對(duì)NSCLC有效。SCLC生長迅速，腫瘤血管豐富，表明其腫瘤新生血管生成旺盛。Lucchi等發(fā)現(xiàn)高表達(dá)VEGF的SCLC患者的生存期明顯比低表達(dá)患者差（EurJCard

8、io-ThoracSurg21:1105,2002）。最近關(guān)于血管內(nèi)皮抑素治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的II期臨床研究得到的初步結(jié)果顯示，影像學(xué)評(píng)價(jià)的療效：5%的患者療效MR，62%的患者SD(n=37)未觀察到明顯的毒性反應(yīng)，而小細(xì)胞肺癌正是這樣一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌特性的肺部惡性腫瘤。近來國外學(xué)者們紛紛將研究重點(diǎn)聚焦于SCLC的抗腫瘤血管治療上，正進(jìn)行的研究有：ECOG3501將廣泛期SCLC分為兩組，分別接受EP方案和EP+貝伐單抗治療；NCICBR.20試驗(yàn)將化療/放療達(dá)到CR/PR的SCLC分為兩組，分別接受ZD6474或安慰劑治療。在安全性方面，I期臨床研究中，恩度單次靜脈滴注30-210m

9、g/m2和連續(xù)28天靜脈滴注7.5-30mg/m2，對(duì)心率、呼吸、血壓、體重等生命體征均無明顯影響。血尿便常規(guī)、肝腎功能等各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)，單次給藥前后、連續(xù)靜脈滴注給藥前、給藥第15天、給藥結(jié)束時(shí)及給藥結(jié)束2周后均無顯著差異。表明恩度注射液?jiǎn)未戊o脈滴注30-210mg/m2和連續(xù)靜脈滴注7.5-30mg/m2對(duì)人體是安全的。在I-III期臨床研究中，共有470例晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用了恩度，常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)。用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥，極個(gè)別病例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)生心臟不良反應(yīng)的患者共有30

10、例（6.38%），主要表現(xiàn)為用藥后第2-7天內(nèi)發(fā)生心肌缺血，心臟不良反應(yīng)均為I、II度或輕中度不良反應(yīng)，未危及患者生命，其中6.4%的患者癥狀比較明顯，但均為可逆性，且多數(shù)不影響本品的繼續(xù)使用，不需要對(duì)癥治療即可緩解。因心臟反應(yīng)而停止治療的患者僅占2.1%。常見的心臟不良反應(yīng)癥狀和竇性心動(dòng)過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等，常見于有冠心病、高血壓病史患者。由于抗血管生成治療的靶目標(biāo)是腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制新血管生成間接抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，因此其用藥方式也應(yīng)符合內(nèi)皮細(xì)胞的生理特性。抗新生血管治療是一個(gè)長期、慢性的治療過程，臨床研究發(fā)現(xiàn)Endostatin低劑量

11、、持續(xù)給藥比大劑量給藥效果更好。目前恩度已經(jīng)獲得國家SFDA批件，準(zhǔn)許進(jìn)行惡性腫瘤的臨床藥物試驗(yàn)（批件見附件）。由于HYPERLINKhttp:/%77%77%77./se%61rch.a%73p?keyword=%D1%AA%B9%DC%C4%DA%C6%A4%D2%D6%CB%D8血管內(nèi)皮抑素具有廣譜、低毒特性，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效，與化療聯(lián)合具協(xié)同作用，而廣泛期SCLC的療效還有待進(jìn)一步提高，因此有必要對(duì)HYPERLINKhttp:/%77%77%77./se%61rch.a%73p?keyword=%D1%AA%B9%DC%C4%DA%C6%A4%D2%D6%CB%D8血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合

12、化療治療SCLC作深入研究。研究目的觀察恩度聯(lián)合EC化療治療SCLC的安全性和有效性，并對(duì)恩度聯(lián)合化療的給藥方式作比較，以期提高患者的療效和順應(yīng)性。研究總體設(shè)計(jì)研究性質(zhì)開放、隨機(jī)、對(duì)照、多中心的探索性臨床研究?？倶颖玖勘驹囼?yàn)按1：1：1設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組例數(shù)各為40例，對(duì)照組40例。共計(jì)劃入組120例患者。研究對(duì)象入選程序凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者首先要在了解試驗(yàn)詳情后簽署知情同意書。當(dāng)受試者完成入組前所有檢查并合格時(shí)方可正式入組。入選標(biāo)準(zhǔn)年齡：1875歲經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的小細(xì)胞肺癌，廣泛期或因合并癥不適合/不愿意放療/手術(shù)的初治SCLC預(yù)期生存期大于12周患者必須具備理解并自愿簽署知情同意書的能力

13、ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0到2至少有一個(gè)明確的可測(cè)量肺部腫瘤病灶（按RECIST標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用常規(guī)技術(shù)，病灶直徑長度20mm，或螺旋CT10mm）。實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)必須符合下列要求：血液學(xué)：白細(xì)胞4.0109/L、中性粒細(xì)胞2.0109/L、血小板計(jì)數(shù)100109/L、血紅蛋白95g/L。肝功能：血清膽紅素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。排除標(biāo)準(zhǔn)心血管疾病史：充血性心力衰竭紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)II級(jí)、活動(dòng)性冠狀動(dòng)脈疾病患者（在入組前6個(gè)月以前發(fā)生心肌梗塞者可入組）、需要治療的心律失常（允許服用受體阻滯劑或地高辛）活動(dòng)性的嚴(yán)重臨床感染(NCI-CTCAE3.0

14、版本2級(jí)感染標(biāo)準(zhǔn)）需要藥物治療（如類固醇或抗癲癇劑）的癲癇患者腦轉(zhuǎn)移的患者異體器官移植史有出血傾向或凝血功能紊亂表現(xiàn)的患者需要進(jìn)行腎臟透析的患者曾在入組本研究前5年以內(nèi)的患小細(xì)胞肺癌以外的其它腫瘤。除外：宮頸原位癌、已治愈的基底細(xì)胞癌、已治愈膀胱上皮腫瘤經(jīng)積極治療后仍未能控制的高血壓（指收縮壓150mmHg或舒張壓90mmHg）血栓形成或栓塞（最近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作在內(nèi)的腦血管意外）首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)CTCAE2級(jí)的肺出血首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)CTCAE3級(jí)的其它部位出血嚴(yán)重的未治愈的傷口、潰瘍或骨折未糾正的脫水妊娠或哺乳的患者藥物濫用以及醫(yī)學(xué)、心理學(xué)或社會(huì)條件

15、可能干擾患者參與研究或?qū)ρ芯拷Y(jié)果的評(píng)估有影響已知或懷疑對(duì)受試藥物過敏或?qū)o予的本試驗(yàn)相關(guān)任何藥物過敏任何不穩(wěn)定的狀況或可能危及患者安全及影響其對(duì)研究的順應(yīng)性依從性差的患者研究者認(rèn)為不宜參加本試驗(yàn)者。退出標(biāo)準(zhǔn)受試者出現(xiàn)不能繼續(xù)治療的不良事件或伴發(fā)情況；受試者不愿繼續(xù)試驗(yàn)；受試者妊娠；研究者認(rèn)為其他原因受試者不適于繼續(xù)治療。剔除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重違反病例入組標(biāo)準(zhǔn)者；入組后嚴(yán)重違反治療方案；無任何檢測(cè)記錄可供評(píng)價(jià)；治療過程合用方案禁止使用的其它化療藥物。研究方法試驗(yàn)藥品藥品來源恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液），由山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字：S20050088）。藥品規(guī)格和性狀本品為無色透明

16、液體，15mg/3ml/支（2.4105U/支），采用3.0ml預(yù)灌封注射器包裝，PVC吸塑泡罩密封包裝，每次臨用前拆除一支。使用方法靜脈給藥，加入250500ml生理鹽水中，勻速靜脈點(diǎn)滴，滴注時(shí)間34小時(shí)。本品每天給藥一次，每次7.5mg/m2（1.2105U/m2）。藥品質(zhì)量每批藥品均經(jīng)山東先聲麥得津生物制藥有限公司質(zhì)量保證部門檢驗(yàn)合格，并出具產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告，提供藥品生產(chǎn)日期、批號(hào)、有效期。本品的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過中國藥品和生物制品檢定所審核。藥品貯存于28避光保存和運(yùn)輸，有效期18個(gè)月。藥品標(biāo)簽每支試驗(yàn)藥品外包裝上都貼有標(biāo)簽，內(nèi)容包括藥物名稱、數(shù)量、編號(hào)、規(guī)格、批號(hào)、用法用量、貯存、有效期

17、、生產(chǎn)企業(yè)、申辦單位等項(xiàng)目。化療藥品藥品來源足葉乙甙注射劑與卡鉑注射劑均由患者購買。使用方法足葉乙甙（E）：80mg/m2，每周期d1-5給藥，21天為1周期?？ㄣK（CBP）：AUC5，每周期d1給藥1次，21天為1周期。藥品發(fā)放與管理本研究采取競(jìng)爭(zhēng)入組、隨機(jī)分配方式，各中心研究者若有符合入選、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者報(bào)至申辦單位負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)人根據(jù)統(tǒng)計(jì)單位制作的隨機(jī)表，按編號(hào)順序依次發(fā)放藥品。各中心要有專人負(fù)責(zé)保管并填寫領(lǐng)取和使用記錄。監(jiān)查員要定期檢查藥品的使用和記錄情況，為了避免藥品混用，每個(gè)包裝均采用整體固封設(shè)計(jì)，每次使用只拆除一支。用藥方案：給藥方案聯(lián)合治療1組：恩度（7.5mg/m2/天，d1d

18、14連續(xù)給藥14天）聯(lián)合足葉乙甙、卡鉑（足葉乙甙80mg/m2，d1-5卡鉑AUC=5，d1）聯(lián)合治療2組：恩度（7.5mg/m2/天，d1d21連續(xù)給藥21天）聯(lián)合足葉乙甙、卡鉑（足葉乙甙80mg/m2，d1-5卡鉑AUC=5，d1）化療組：足葉乙甙聯(lián)合卡鉑（足葉乙甙80mg/m2，d1-5卡鉑AUC=5，d1）內(nèi)生肌酐清除率計(jì)算公式：男性：（140年齡）體重（Kg）/0.818血清肌酐（mol/L）女性：（140年齡）體重（Kg）/0.96血清肌酐（mol/L）卡鉑劑量（AUC5）（mg）5內(nèi)生肌酐清除率25患者在接受下一周期的治療前必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.5109/L血小板

19、計(jì)數(shù)100109/LALT、AST和膽紅素CTC2級(jí)毒性標(biāo)準(zhǔn)其它非血液學(xué)毒性（除脫發(fā)外）評(píng)估恢復(fù)至CTCAE2級(jí)毒性標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性評(píng)估恢復(fù)至CTCAE2級(jí)毒性標(biāo)準(zhǔn)所有不良事件均應(yīng)按照NCICTCAE3.0版進(jìn)行分級(jí)劑量推遲及劑量調(diào)整減少/暫停后續(xù)周期的化療在研究的任何階段都可以因?yàn)椴涣际录鴾p少/暫停用藥劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)某周期中不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常的最高分級(jí)進(jìn)行允許暫停足葉乙甙和卡鉑治療的最長時(shí)間為3周，在此期間癥狀減輕至CTCAE2級(jí)或以下。對(duì)在基線期（篩選期）就伴有大于CTCAE2級(jí)毒性反應(yīng)的患者，改為要求癥狀減輕至基線期水平因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致需要暫停足葉乙甙和卡鉑或恩度治療3周以

20、上，并經(jīng)最佳支持治療仍未能控制的患者應(yīng)退出該研究如果患者在化療階段由于治療相關(guān)的不良事件而需要入院，在癥狀恢復(fù)前應(yīng)停用所有的研究藥物（恩度、足葉乙甙、卡鉑）需要對(duì)任何一種研究藥物（恩度、足葉乙甙、卡鉑）進(jìn)行2個(gè)級(jí)別以上減量的患者應(yīng)退出該研究在化療階段藥物劑量調(diào)整的一般指導(dǎo)原則在化療期間，足葉乙甙和卡鉑的劑量調(diào)整方案與恩度不同足葉乙甙和卡鉑根據(jù)其藥物毒性同時(shí)減量或延遲給藥在一些病例中，足葉乙甙、卡鉑和恩度都要進(jìn)行劑量調(diào)整，而有時(shí)一些病例則僅需調(diào)整或延遲化療或者恩度的劑量如果根據(jù)指導(dǎo)原則恩度不必減少劑量但患者需要延遲化療周期，可在研究者的判斷后繼續(xù)應(yīng)用恩度在化療階段，一旦減少劑量，則不能再增加任何

21、化療藥物即足葉乙甙和卡鉑的劑量足葉乙甙、卡鉑和恩度的劑量調(diào)整發(fā)生血液學(xué)和非血液學(xué)毒性時(shí)有不同的劑量減少原則：發(fā)生血液學(xué)毒性時(shí)足葉乙甙和卡鉑要同時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整（表1）；一般情況下，出現(xiàn)血液學(xué)毒性時(shí)，不減少恩度的劑量足葉乙甙和卡鉑在每個(gè)周期第1日的劑量調(diào)整需根據(jù)此前周期中最嚴(yán)重的程度確定患者可以接受預(yù)防嘔吐的治療，并在化療時(shí)應(yīng)當(dāng)接受最大限度的治療惡心嘔吐的治療當(dāng)止嘔藥物不能控制3級(jí)或4級(jí)嘔吐時(shí)，足葉乙甙和卡鉑的劑量應(yīng)進(jìn)行調(diào)整恩度的劑量調(diào)整：如患者入組前無明顯心臟方面異常，治療過程中出現(xiàn)CTC3.0II度或以上心律失常、心肌缺血時(shí)，可以考慮中止恩度的使用。表1:基于下一次給藥前血液學(xué)指標(biāo)最低值對(duì)足葉

22、乙甙/卡鉑的劑量調(diào)整血小板（109/L）中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（109/L）足葉乙甙卡鉑50和0.5100%100%50和0.5或者1.0以及發(fā)熱38.5C75%75%50和任何75%75%25or50伴出血和任何50%50%2次減量后再次發(fā)生3或4級(jí)的血小板減少或2次減量后再次發(fā)生3或4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少停止停止表2：下一治療周期前基于非血液學(xué)毒性的足葉乙甙/卡鉑的劑量調(diào)整CTC毒性分級(jí)足葉乙甙卡鉑0-2度100%100%神經(jīng)毒性3度4度75%停止50%停止腹瀉需要住院治療0-2度腹瀉3/4度100%75%100%75%粘膜炎3或4度75%75%肝臟毒性(轉(zhuǎn)氨酶升高)3度4度75%75%75%75%

23、任何上面沒有提級(jí)的3/4度非血液學(xué)毒性75%75%二次減量后再次發(fā)生3或4級(jí)毒性停止停止治療時(shí)間治療以21天為一個(gè)周期患者將接受46個(gè)周期的恩度聯(lián)合足葉乙甙、卡鉑的治療，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)一次。如果患者在完成最多6個(gè)周期的化療階段后出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）或完全緩解（CR），患者將繼續(xù)進(jìn)入隨訪期出現(xiàn)胸部病灶CR的患者，接受預(yù)防性腦放療伴隨用藥研究期間不可使用的藥物在臨床研究給藥期間，應(yīng)停止使用其它與腫瘤治療相關(guān)的藥物（包括其它化療藥物、胸腺肽、干擾素等）。禁止與阿霉素類等有心臟毒性的化療藥聯(lián)合使用。研究期間可同時(shí)使用的藥物在研究期間根據(jù)需要可伴隨使用的藥物及使用情況如下：

24、當(dāng)試驗(yàn)藥物引起不良反應(yīng)需進(jìn)行治療時(shí)，可給予對(duì)癥處理的藥物；當(dāng)化療藥物引起白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)時(shí)，可給予相關(guān)藥物對(duì)癥處理；當(dāng)受試者因化療而引起嘔吐時(shí)，可給予止嘔劑；當(dāng)受試者因疼痛影響睡眠和休息時(shí)，可給予止痛藥；當(dāng)受試者因其它原因出現(xiàn)便秘、腹瀉、失眠等癥狀時(shí)，可給予對(duì)癥治療藥物。所有同時(shí)使用的藥物均應(yīng)在CRF表上詳細(xì)記錄，并予以說明。關(guān)于心電圖改變后的用藥當(dāng)心電圖檢查連續(xù)2次以上出現(xiàn)T波低平等缺血性改變時(shí)，應(yīng)當(dāng)酌情給予藥物治療，并將所用的藥物記錄在CRF表上；當(dāng)出現(xiàn)心律不齊時(shí)，建議邀請(qǐng)心內(nèi)科醫(yī)生會(huì)診。觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)研究終點(diǎn)指標(biāo)主要療效指標(biāo)：無進(jìn)展生存期（PFS）其他療效指標(biāo)：6個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展生存

25、率、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（CBR）、腫瘤緩解時(shí)間、癥狀進(jìn)展時(shí)間以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。安全性指標(biāo)：至少接受過一次研究藥物治療的所有患者都將進(jìn)行安全性分析；將對(duì)患者的體檢結(jié)果、生命體征、不良反應(yīng)以及實(shí)驗(yàn)室檢查異常值進(jìn)行總結(jié)；所有不良事件將按照NCI常用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）第3版報(bào)告療效評(píng)價(jià)由獨(dú)立的第三方進(jìn)行療效指標(biāo)的定義：無進(jìn)展生存期（PFS）：定義為患者從隨機(jī)分組到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間間隔，以孰先出現(xiàn)為準(zhǔn)。退出試驗(yàn)時(shí)沒有進(jìn)展或是未記錄到疾病進(jìn)展時(shí)間，以最后一次檢查日期作為終點(diǎn)日期。6個(gè)月內(nèi)無進(jìn)展生存率：定義為患者從隨機(jī)分組起6個(gè)月內(nèi)，沒有發(fā)生腫瘤進(jìn)展且

26、生存的患者所占的比例?？偵嫫冢∣S）：定義為患者從隨機(jī)分組到死亡的時(shí)間間隔。如果患者繼續(xù)存活或是其生死未明，死亡日期將采用獲知患者仍然存活的最近時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行審核?？陀^緩解率（ORR）：定義為達(dá)到CR，或PR的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。疾病緩解和進(jìn)展將以RECIST標(biāo)準(zhǔn)作出評(píng)價(jià)。臨床受益率（CBR）：定義為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩(wěn)定（SD）病例數(shù)占可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。腫瘤緩解時(shí)間：定義為患者從有客觀證據(jù)證明腫瘤緩解之日起至腫瘤進(jìn)展之間的時(shí)間。癥狀進(jìn)展時(shí)間：定義為患者從隨機(jī)分組到首次出現(xiàn)癥狀進(jìn)展之間的時(shí)間和健康相關(guān)的生活質(zhì)量：ECOG評(píng)分與QOL評(píng)分（收集肺癌癥狀量

27、表（LCSS）：觀察者量表與病員量表）觀察項(xiàng)目入組前的檢查：在治療開始前1周內(nèi)需完成以下檢查：身體狀況評(píng)分(ECOG)及腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)（見附件2、附件3）；生命體征，包括心率、呼吸、血壓、體溫等；體格檢查，按系統(tǒng)全面體格檢查；血、尿常規(guī)，肝功能，腎功能；腫瘤標(biāo)志物；心電圖；肺功能（可選作）；組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查：可以是1個(gè)月內(nèi)的檢查結(jié)果；影像學(xué)檢查：胸部增強(qiáng)CT、胸部X片、腹部B超，有條件行骨掃描和頭顱MRI，影像學(xué)檢查可以是2周內(nèi)的檢查結(jié)果。研究期間的檢查：生命體征和體格檢查每個(gè)治療周期開始前檢查一次；血常規(guī)檢查按照化療常規(guī)檢查，每周12次；尿常規(guī)及肝、腎功能在每個(gè)治療周期開始

28、前檢查；腫瘤標(biāo)志物在每2個(gè)周期結(jié)束后檢查；心電圖：每個(gè)治療周期結(jié)束后下一周期開始前檢查；肺功能（可選作）：出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)SAE時(shí)檢查；影像學(xué)檢查每2周期結(jié)束進(jìn)行一次影像學(xué)檢查；每周期進(jìn)行一般狀況（ECOG）評(píng)分，第2、4周期化療后、放射治療前后進(jìn)行生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分。研究結(jié)束后的檢查在治療結(jié)束后，需做下列檢查：身體狀況評(píng)分(ECOG)、腫瘤病人生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)；生命體征，包括心率、呼吸、血壓、體溫等；體格檢查，按系統(tǒng)全面體格檢查；血、尿常規(guī)，肝功能，腎功能；腫瘤標(biāo)志物；心電圖檢查；影像學(xué)檢查：在研究結(jié)束時(shí)及療效確認(rèn)時(shí)檢查，檢查方法均應(yīng)與入組時(shí)的檢查方法相同。長期隨訪時(shí)間與檢查項(xiàng)目隨訪時(shí)

29、間：如果治療結(jié)束時(shí)未發(fā)生疾病進(jìn)展，則每2個(gè)月隨訪1次直至疾病進(jìn)展或死亡，最長隨訪期為觀察到中位PFS和中位OS。隨訪檢查項(xiàng)目：在觀察到PD前隨訪需做影像學(xué)檢查。治療周期時(shí)間窗：如果患者沒有出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚱渌绊懹盟幍牟涣际录?，則每個(gè)治療周期之間間隔不超過7天，若有實(shí)驗(yàn)室檢查異常，則不超過2周，2周內(nèi)復(fù)查至正常后可以繼續(xù)參加試驗(yàn)。療效觀察：觀察時(shí)機(jī)：影像學(xué)檢查于入組前、每?jī)蓚€(gè)化療周期結(jié)束時(shí)對(duì)腫瘤病灶情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。治療結(jié)束療效評(píng)價(jià)后21天進(jìn)行療效確認(rèn)。最終療效確認(rèn)后每2個(gè)月隨訪時(shí)，也需要進(jìn)行影像學(xué)檢查。檢測(cè)方法：包括：胸部增強(qiáng)CT（推薦）、胸正側(cè)位X片（選作）；對(duì)腹部B超有病灶者，可行C

30、T檢查；對(duì)其它轉(zhuǎn)移病灶及不可測(cè)量病灶，亦應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查評(píng)價(jià)。注意事項(xiàng)：推薦增強(qiáng)CT，X胸片可視情況選作。為了減少檢測(cè)誤差，治療前、后應(yīng)盡可能在同一設(shè)備、選用相同的檢查方法及腫瘤直徑作為標(biāo)記進(jìn)行檢查；：姑息性放療可用于止痛或其它非根治性目的，以求改善局部癥狀。觀察療效部位不能進(jìn)行放療，放療部位不能作為評(píng)價(jià)療效的參數(shù)；：入組時(shí)影像學(xué)檢查結(jié)果應(yīng)為半個(gè)月內(nèi)的檢查結(jié)果；毒副反應(yīng)觀察：認(rèn)真觀察并詳細(xì)記錄臨床征象，尤其注意各種毒性反應(yīng)，包括：對(duì)心、肝、腎、造血功能、神經(jīng)系統(tǒng)的影響；過敏反應(yīng)及其它不良反應(yīng)，有無乏力及其程度等。試驗(yàn)期間隨時(shí)觀察有無心血管方面的不良反應(yīng)。結(jié)果評(píng)定客觀療效：根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)

31、新藥對(duì)腫瘤的療效，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。腫瘤大小將以可測(cè)量目標(biāo)病灶的最大直徑總和的變化來表示（見附錄3）。安全性評(píng)估：安全評(píng)估指標(biāo)包含所有的不良事件，嚴(yán)重不良事件，化療毒副反應(yīng)評(píng)估根據(jù)NCI一般毒性標(biāo)準(zhǔn)第3版分級(jí)（附錄4）。及時(shí)記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸。由主管醫(yī)師綜合判斷該不良反應(yīng)與化療藥或驗(yàn)證藥物之間的關(guān)系，分為：(1)肯定有關(guān)；(2)可能有關(guān)；(3)可能無關(guān)；(4)肯定無關(guān)；(5)無法評(píng)定。生活質(zhì)量（QOL）變化：以國際通用的肺癌癥狀量表（LCSS）：觀察者量表評(píng)分衡量生活質(zhì)量，每周期治療前后進(jìn)行比較。

32、（附錄5）病人可根據(jù)肺癌癥狀量表（LCSS）：病員量表評(píng)分，每周期治療前后進(jìn)行比較。（附錄6）隨訪項(xiàng)目：PFS（progression-freesurvival）觀察方法：自確認(rèn)療效有效（CR、PR）或穩(wěn)定（SD）之日開始，每2個(gè)月定期隨訪一次，以觀察有效或穩(wěn)定患者的PFS。隨訪時(shí)間：療效確認(rèn)后開始至腫瘤進(jìn)展（PD）。OS（Overallsurvival）觀察方法：觀察到腫瘤進(jìn)展后每3個(gè)月隨訪一次，以觀察患者OS。隨訪時(shí)間：從入組開始起2年。不良事件定義自患者簽署知情同意書并入選試驗(yàn)開始至治療結(jié)束后1個(gè)月，發(fā)生的任何不利醫(yī)療事件，無論與試驗(yàn)藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。獲取不良事件信息

33、研究醫(yī)師應(yīng)用簡(jiǎn)潔的醫(yī)學(xué)術(shù)語報(bào)告醫(yī)生直接觀察到的或者受試患者自發(fā)報(bào)告的所有不良事件。另外，治療開始的每次就診均需向患者詢問不良事件情況。不良事件記錄試驗(yàn)期間應(yīng)如實(shí)填寫不良事件記錄表。記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)記錄在指定的CRF不良事件表中。不良事件嚴(yán)重程度判定標(biāo)準(zhǔn)在填寫CRF的不良事件表時(shí)，研究者將使用輕度、中度、重度來描述不良事件的強(qiáng)度。為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，事件強(qiáng)度的分級(jí)如下：輕度：不影響受試者的正常功能。中度：一定程度上影響到受試者的正常功能。重度：明顯影響受試者的正常功能。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度。重度用來描述強(qiáng)度，不一定是嚴(yán)重不良事件（SAE

34、）。例如頭痛可能在強(qiáng)度上表現(xiàn)為重度，但不能列入嚴(yán)重不良事件（SAE），除非它符合SAE標(biāo)準(zhǔn)。不良事件與治療方案關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)研究者應(yīng)對(duì)不良事件和治療方案可能存在的關(guān)聯(lián)作出評(píng)估，參照以下5級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定?？隙ㄓ嘘P(guān):反應(yīng)出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；停藥后改善，重復(fù)給藥再出現(xiàn)該反應(yīng)。可能有關(guān):反應(yīng)出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。可能無關(guān):反應(yīng)出現(xiàn)不太符合用藥后合理的時(shí)間順序，反應(yīng)不太符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；病人的臨床狀態(tài)或其它的治療方式有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。無關(guān):反應(yīng)出現(xiàn)不符合用藥后合理的

35、時(shí)間順序，反應(yīng)有符合非試驗(yàn)藥物已知的反應(yīng)類型；病人的臨床狀態(tài)或其它的治療方式可能產(chǎn)生該反應(yīng)，疾病狀態(tài)改善或停止其它治療方式反應(yīng)消除，重復(fù)使用其它治療方法反應(yīng)出現(xiàn)。無法評(píng)定:反應(yīng)出現(xiàn)與用藥后的時(shí)間順序無明確關(guān)系，與該藥品已知的反應(yīng)類型相似，同時(shí)使用的其它藥物也可能引起相同的反應(yīng)。嚴(yán)重不良事件（SAE）的判定不良事件符合下面一條或以上標(biāo)準(zhǔn)時(shí)歸為嚴(yán)重不良事件（SAE）：死亡有生命危險(xiǎn)（如：有馬上死亡的危險(xiǎn)）導(dǎo)致住院治療或住院時(shí)間延長永久或嚴(yán)重致殘先天畸形缺陷有些還沒有導(dǎo)致死亡、生命危險(xiǎn)或需住院的醫(yī)療事件，經(jīng)過適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)判斷，認(rèn)為其可能對(duì)病人或受試者造成危害或需藥物或外科手術(shù)治療以避免上述情況的發(fā)生時(shí)

36、，也應(yīng)視為SAE。嚴(yán)重不良事件的記錄與報(bào)告臨床試驗(yàn)過程中的任何嚴(yán)重不良事件，必須立即報(bào)告本單位和主要研究單位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院、江蘇先聲藥物研究有限公司，并在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告國家藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司。同時(shí)，研究者必須填寫嚴(yán)重不良反應(yīng)表，記錄嚴(yán)重不良事件的發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。單位聯(lián)系人聯(lián)系電話傳真上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院廖美琳陸舜021-62821990021-62804970江蘇先聲藥物研究有限公司王鵬13813874698025-85412816倫理規(guī)范知情同意每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任向患者或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、藥

37、物的性能及其可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)和可能的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)讓患者知道他們的權(quán)利，所要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和受益。入選前患者應(yīng)簽署知情同意書，并保留在CRF中。倫理規(guī)范及政策法規(guī)本臨床試驗(yàn)必須遵循赫爾辛基宣言（1996年版）、SDA頒布的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）以及相關(guān)的法規(guī)。在試驗(yàn)開始之前，由組長單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該方案后方可開始本項(xiàng)研究。在臨床研究期間試驗(yàn)方案做任何修改均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告并備案。質(zhì)量保證為了確保本試驗(yàn)?zāi)軌驀?yán)格按照臨床研究方案進(jìn)行,在臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程中，臨床研究者和臨床申辦者應(yīng)嚴(yán)格按照藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）的要求進(jìn)行操作，務(wù)必做到試驗(yàn)程序規(guī)范，試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，研究結(jié)論可靠。具體要求如

38、下：對(duì)申辦者的要求向各研究中心提供研究者手冊(cè)和國外有關(guān)Endostatin的研究進(jìn)展文獻(xiàn)。臨床啟動(dòng)前在各個(gè)研究中心向研究者進(jìn)行臨床方案的講解、CRF的填寫等方面的講座；由江蘇先聲藥物研究有限公司派遣臨床監(jiān)查員進(jìn)行定期訪視各臨床中心，訪視頻度每月至少2次，其中現(xiàn)場(chǎng)訪視每月不少于1次；保證能夠通過電話、傳真、郵件可以隨時(shí)與研究者保持聯(lián)系。對(duì)研究者的要求負(fù)責(zé)獲得每一位受試者或其代理人簽署的知情同意書；認(rèn)真按照要求填寫病例報(bào)告表（CRF）；配合申辦者委派的臨床監(jiān)查員的定期訪視；完整保留實(shí)驗(yàn)室檢查的記錄、臨床記錄以及受試者的原始醫(yī)療記錄；數(shù)據(jù)處理及資料保存病例報(bào)告表（CRF）病例報(bào)告表由研究者填寫，CR

39、F應(yīng)及時(shí)填寫，以保證內(nèi)容準(zhǔn)確，總結(jié)及時(shí)。CRF一般不應(yīng)涂改，如果確有錯(cuò)誤需要修改，應(yīng)當(dāng)在修改處簽名（見CRF表填寫說明）。CRF一式二聯(lián)，第一聯(lián)送交統(tǒng)計(jì)，試驗(yàn)結(jié)束后第一聯(lián)由申辦單位保存，第二聯(lián)由試驗(yàn)單位保存。完成的病例報(bào)告表由臨床監(jiān)查員審查后，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。病例報(bào)告表的內(nèi)容不再修改。建立數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)管理員在收到CRF后，將疑問數(shù)據(jù)通過臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交研究者進(jìn)行核實(shí)，研究者應(yīng)盡快核實(shí)并返回。數(shù)據(jù)管理員及時(shí)建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行二次錄入。數(shù)據(jù)庫經(jīng)審核無誤后，將由主要研究者、申辦者、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)人員和監(jiān)查員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行鎖定。保證數(shù)據(jù)安全，無關(guān)人員不能接近和修改數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)須有備份。統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)方法：療效

40、分析：進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)意義。定量指標(biāo)的描述將計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值。分類指標(biāo)將描述各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。分別計(jì)算兩組數(shù)據(jù)，采用KaplanMeire方法，Wilcoxon或logrank檢驗(yàn)對(duì)兩組生存資料數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。安全性分析：安全性和耐受性評(píng)價(jià)由不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的變化構(gòu)成，對(duì)不良事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，列出發(fā)生事件、持續(xù)事件、嚴(yán)重程度，和藥物的關(guān)系及其轉(zhuǎn)歸。使用2或Fisher確切概率法比較兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的變化采用統(tǒng)計(jì)描述方法。合格病例的定義：按方案至少完成4個(gè)化療周期，并且

41、在治療結(jié)束后有影像學(xué)資料可供評(píng)價(jià)的病例；如果在治療期間因腫瘤進(jìn)展沒有完成治療，或者因不良事件退出但已完成至少2個(gè)化療周期且有影像學(xué)資料可供評(píng)價(jià)的病例也認(rèn)為是合格病例。資料的保存研究者應(yīng)當(dāng)使資料保存完整。按照我國GCP原則，對(duì)于研究方，資料應(yīng)在臨床試驗(yàn)結(jié)束后保存5年以上。臨床研究進(jìn)度研究期限：2009年3月2012年6月試驗(yàn)開始日期：2009年3月入組截止日期：2010年12月試驗(yàn)結(jié)束日期：2012年3月試驗(yàn)報(bào)告整理：2012年6月臨床申辦者申辦單位：上海先聲藥業(yè)有限公司監(jiān)查單位：江蘇先聲藥物研究有限公司主要聯(lián)系人：王鵬電話床監(jiān)查員：王曉軍電話

42、旭杰電話錄附錄1：臨床研究流程圖附錄2：身體狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PS評(píng)分）附錄3：實(shí)體瘤RECIST近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)附錄4：NCI一般毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)第3版附錄5：肺癌癥狀量表（LCSS）：觀察者量表附錄6：肺癌癥狀量表（LCSS）：病員量表附錄7：AJCC(6thEdition)肺癌臨床分期附錄8：知情同意書樣本附錄1恩度聯(lián)合EC方案治療SCLC臨床研究流程圖項(xiàng)目療前一周第1周期第2周期第3周期第4周期第5周期第6周期療效確認(rèn)PFS觀察5第一周第二周第三周第一周第二周第三周第一周第二周第三周第一周第二周第三周第一周第二周第三周第一周第二周第三周入選篩查知情同意受試者隨機(jī)入組采

43、集病史1觀察項(xiàng)目生命體征2體格檢查血常規(guī)尿常規(guī)肝、腎功能心電圖3肺功能(可選4)影像學(xué)5CTX胸片B超骨掃描腫瘤標(biāo)志物QOL評(píng)分不良事件觀察PFS觀察6注：1首次為完整的臨床病歷，以后可為簡(jiǎn)要病歷；2體溫每日1次，發(fā)熱時(shí)每日4次，其它項(xiàng)目每周1次；3若給藥過程中出現(xiàn)心血管方面的異常，可根據(jù)情況隨時(shí)監(jiān)測(cè)；4入組前選作，試驗(yàn)過程中如果出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重不良事件再行檢查；5推薦CT，B超、骨掃描可根據(jù)病情選做；6每2月隨訪1次，直至病情進(jìn)展(PD)，然后計(jì)算PFS。附錄2：東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）身體狀況（PS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)ActivityStatus活動(dòng)狀態(tài)Description描述0Asymptom

44、atic,fullyactive,andabletocarryonallprediseaseperformancewithoutrestrictions.無癥狀，完全主動(dòng)活動(dòng)，及能夠進(jìn)行無限制的患病前活動(dòng)1Symptomatic,fullyambulatorybutrestrictedinphysicallystrenuousactivityandabletocarryoutperformanceofalightorsedentarynature,eg,lighthousework,officework.有癥狀，完全能行走，但重體力活動(dòng)受限，能從事輕的或以坐為主的工作，如輕微家務(wù)，辦公室工作2

45、Symptomatic,ambulatoryandcapableofallself-carebutunabletocarryoutanyworkactivitics.Upandaboutmorethan50%ofwakingbours：inbedlessthan50%ofday.有癥狀，能行走，生活可自理，但不能進(jìn)行任何的體力活動(dòng)，約有50%以上的時(shí)間清醒：即白天臥床時(shí)間50%3Symptomatic,capableofonlylimitedself-care,confinedtobedorchairmorethan50%ofwakinghours,butnotbedridden.有癥狀，有限

46、的生活自理能力，清醒時(shí)間臥床或坐椅50%，但尚未臥床不起4Completelydisabled.Cannotcarryonanyself-care.Totallybedridden.完全失去功能，生活完全不能自理，臥床不起5Death死亡附錄3實(shí)體瘤RECIST近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)只應(yīng)用腫瘤病灶的最大直徑變化（單徑測(cè)量）：病灶不論可測(cè)量還是不可測(cè)量都應(yīng)用以下提供的標(biāo)準(zhǔn)。可測(cè)量病灶可測(cè)量病灶被定義為：常規(guī)技術(shù)（CT、MRI、X線片）中至少有一個(gè)可準(zhǔn)確測(cè)量的直徑（最長徑）20mm或在螺旋CT中10mm。所有腫瘤大小測(cè)量都用毫米紀(jì)錄。目標(biāo)病灶每個(gè)器官中可測(cè)量病灶數(shù)5且全身所有可測(cè)量病灶總

47、數(shù)10時(shí)可認(rèn)為是目標(biāo)病灶，測(cè)量后予以紀(jì)錄。目標(biāo)病灶應(yīng)根據(jù)病灶大?。ú≡畹淖铋L徑）和重復(fù)測(cè)量準(zhǔn)確性（通過影像學(xué)技術(shù)或臨床）來選擇。多個(gè)病灶時(shí)計(jì)算所有目標(biāo)病灶最長徑的總和，稱之為基礎(chǔ)最長徑之和，將用于判斷腫瘤緩解。3)非目標(biāo)病灶：所有其他病灶（或部位）被認(rèn)為是非目標(biāo)病灶，也需紀(jì)錄。非目標(biāo)病灶包括不可量病灶以及每個(gè)器官中可測(cè)量病灶數(shù)5或總的可測(cè)量病灶10。這些病灶不需要測(cè)量，但在整個(gè)隨訪過程中要注明其存在與否。2、緩解標(biāo)準(zhǔn)：1）目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，腫瘤標(biāo)記物水平恢復(fù)正常部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶最長徑之和至少減少30%（以最長徑之和作為參考）穩(wěn)定（SD）：以治療開始最長

48、徑之和的最小值為參考，未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，也未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶最長徑之和至少增加20%，以治療開始時(shí)或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶時(shí)最長徑之和的最小值為參考2）非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià)完全緩解（CR）：所有非目標(biāo)病灶消失或恢復(fù)正常水平，腫瘤標(biāo)記物水平恢復(fù)正常未完全緩解/穩(wěn)定（SD）：一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶存在和/或腫瘤標(biāo)記物水平保持在正常范圍之上進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或已有的非目標(biāo)病灶有明確進(jìn)展。除外上述情況，經(jīng)治醫(yī)師同意可定義特殊情況的PD，但需經(jīng)研究委員會(huì)或主要負(fù)責(zé)人審核。目標(biāo)病灶非目標(biāo)病灶新病灶總體緩解CRCR沒有CRCRSD沒有PRPR非PD沒有PRSD非PD沒有SDPD任

49、何有/沒有PD任何PD有/沒有PD任何任何有PD附錄4：不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC第3版，部分內(nèi)容）血液，骨髓分級(jí)不良反應(yīng)簡(jiǎn)稱12345血紅蛋白（Hgb）血紅蛋白小于正常范圍低限100g/L，6.2mmol/L，100g/L80100g/L，4.96.2mmol/L，80-100g/L6580g/L，4.04.9mmol/L，65-80g/L65g/L，4.0mmol/L，65g/L死亡溶血（如免疫性溶血性貧血，藥物相關(guān)性溶血，等）溶血僅有實(shí)驗(yàn)室檢查異常（如直接抗球蛋白試驗(yàn)裂紅細(xì)胞）紅細(xì)胞破壞證據(jù)和血紅蛋白下降2g，不需輸血需要輸血和（或）藥物治療（如類固醇激素）溶血的嚴(yán)重后果（如腎功能衰

50、竭，低血壓，支氣管痙攣，急診脾切除）死亡尚需考慮結(jié)合珠蛋白，血紅蛋白水平超鐵負(fù)荷超鐵負(fù)荷無癥狀性鐵超負(fù)荷，不需治療鐵超負(fù)荷，需治療器官損害（例如內(nèi)分泌病，心臟病）死亡白細(xì)胞白細(xì)胞小于正常范圍低限為3.0 x109/L（2.03.0）x109/L（1.02.0）x109/L1.0 x109/L死亡淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞小于正常范圍低限（1.0 x109/L）（0.51.0）x109/L0.5x109/L0.2x109/L死亡中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC/AGC）中性粒細(xì)胞1.5x109/L（1.01.5）x109/L（0.51.0）x109/L0.5x109/L死亡血小板血小板小于正常范圍低限（75.0 x

51、109/L（50.075.0）x109/L（10.050.0）x109/L10.0 x109/L死亡其他血液、骨髓異常（說明）血液、其他異常輕度中度重度危及生命，致殘死亡胃腸道分級(jí)不良反應(yīng)簡(jiǎn)稱12345厭食厭食食欲差不伴飲食習(xí)慣的改變進(jìn)食改變，不伴明顯的體重減少或營養(yǎng)不良，需口服營養(yǎng)補(bǔ)充和并明顯體重下降或營養(yǎng)不良（例如口服攝入能量及液體不足），需靜脈輸液、鼻飼或TPN支持危及生命死亡尚需考慮體重下降腹水（非惡性）腹水無癥狀有癥狀，需治療有癥狀，需侵襲性治療危及生命死亡注：腹水指非惡性腹水或病因不明性，包括乳糜性腹水便秘便秘偶爾或間歇癥狀，偶爾需要軟便劑，緩瀉劑，飲食調(diào)節(jié)或油劑保留灌腸持久的癥狀

52、，需規(guī)律應(yīng)用緩瀉劑或油劑保留灌腸有癥狀，影響ADL，需手工疏通的頑固性便秘危及生命（例如阻塞，毒性巨結(jié)腸）死亡尚需考慮腸梗阻尚需考慮腹瀉，低血壓，嘔吐。腹瀉腹瀉大便次數(shù)增加每天4次，造瘺口排出物輕度增加大便次數(shù)增加每天46次，靜脈補(bǔ)液0.50s0.50s，危及生命（如與慢性心力衰竭、低血壓、暈厥和休克有關(guān)的心律失常）死亡室上性和節(jié)性心律失常選擇心房纖顫心房撲動(dòng)房性心動(dòng)過速/陣發(fā)性房性心動(dòng)過緩節(jié)性的/交界性竇性心律失常竇性心動(dòng)過緩竇性心動(dòng)過速室上性心律失常（不另作說明）室上性期外收縮（房性期前收縮，節(jié)性/交界性期前收縮）室上性心律失常選擇無癥狀，不需治療需非緊急藥物治療有癥狀且藥物不能完全控制或

53、需裝置控制（如心臟起搏器）治療危及生命（如與慢性心力衰竭、低血壓、暈厥和休克有關(guān)的心律失常）死亡暈厥的分級(jí)見神經(jīng)病學(xué)部分血管迷走神經(jīng)表現(xiàn)血管迷走神經(jīng)表現(xiàn)有癥狀但無意識(shí)損失有癥狀并伴有意識(shí)損失危及生命死亡室性心律失常選擇二聯(lián)律單獨(dú)心室率室性期前收縮尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速三聯(lián)律室性心律失常（不另作說明）心室纖顫心室撲動(dòng)室性心動(dòng)過速室性心律失常選擇無癥狀，不需治療有癥狀，但不需治療有癥狀且藥物不能完全控制或需要醫(yī)療裝置控制（如除顫器）治療危及生命（如與慢性心力衰竭、低血壓、暈厥和休克有關(guān)的心律失常）死亡其他類型心律失常（說明）其他類型心律失常輕度中度重度威及生命；致殘死亡心血管分級(jí)不良反應(yīng)簡(jiǎn)稱123

54、45注：心絞痛或心肌梗死參見心血管心肌缺血、梗死項(xiàng)心肌缺血/梗死心肌缺血/梗死無癥狀的動(dòng)脈狹窄，不伴心臟缺血無癥狀，檢查示心肌缺血，穩(wěn)定性心絞痛有癥狀且檢查證實(shí)存在持續(xù)心肌缺血，不穩(wěn)定心絞痛，需治療急性心肌梗死死亡心肌肌鈣蛋白I（cTnI）cTnI與不穩(wěn)定的絞痛有關(guān)并隨之波動(dòng)與心肌梗死有關(guān)并隨之波動(dòng)死亡心肌肌鈣蛋白T（cTnT）cTnT0.030.05ng/ml0.050.1ng/ml0.10.2ng/ml0.2ng/ml死亡心肺功能驟停，不明原因（非致命性）威脅生命注：4級(jí)（非致命性）是恰當(dāng)?shù)姆旨?jí)。標(biāo)準(zhǔn)毒性反應(yīng)提供3種死亡評(píng)價(jià)選擇：標(biāo)準(zhǔn)毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)任一分類的其他（說明）項(xiàng)

55、與標(biāo)準(zhǔn)毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)無關(guān)的死亡具體見死亡分類胸痛（非心源性和非胸膜炎性）的分級(jí)見疼痛部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血的分級(jí)見神經(jīng)病學(xué)低血壓低血壓有變化但不需治療需要簡(jiǎn)單的輸液或其他治療，無生理障礙需治療和持續(xù)的醫(yī)療處理，但能控制，不產(chǎn)生持續(xù)的生理障礙休克（與酸中毒及低血壓導(dǎo)致重要器官功能損害有關(guān)）死亡高血壓高血壓無癥狀的一過性（20mmHg(舒張壓)，或150/100mmHg(以往正常范圍)，不需治療兒童：無癥狀，一過性（24hrs）或有癥狀的升高20mmHg(舒張壓)，或150/100mmHg(以往正常范圍)，不需治療兒童：復(fù)發(fā)或頑固的（24hrs）血壓正常上限，需要單一藥物治療需治療或需比以往更強(qiáng)烈的治

56、療兒童：同成人危及生命（如高血壓危象）兒童：同成人死亡注：對(duì)于兒童病人，使用年齡和性別調(diào)整正常值95%尚需考慮暈厥的情況左室舒張功能不全左室舒張功能不全無癥狀，診斷發(fā)現(xiàn)無需治療無癥狀，需要治療有癥狀的慢性充血性心力衰竭（CHF）對(duì)治療有效頑固的CHF，控制較差，需心室輔助裝置或心臟起搏器死亡左室收縮功能不全左室收縮功能不全無癥狀的，靜息時(shí)射血分?jǐn)?shù)（ejectionfraction，EF）4050%短軸縮短率（shorteningfraction，SF）1524%有癥狀的CHF治療有效，EF4050%SF15%24%有癥狀的CHF，治療有效，EF20%40%SF15%頑固的CHF或控制差，EF3

57、9.040.0（102.3104.0F）40.0,（）104.0F）不超過24h40.0（）104.0F）,超過24h死亡出汗(盜汗)出汗輕度,偶爾經(jīng)常,大汗淋漓其他全身癥狀(說明)其他全身癥狀輕度中度重度危及生命或致殘死亡感染分級(jí)不良反應(yīng)簡(jiǎn)稱12345傳染性結(jié)腸炎（例如梭狀桿菌感染）傳染性結(jié)腸炎無癥狀，僅病理學(xué)或放射影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腹痛伴粘液和/或血便需靜脈輸注抗生素或胃腸道外營養(yǎng)危及生命（例如穿孔，出血，局部缺血，壞死或中毒性巨結(jié)腸），需要手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移死亡尚需考慮出血，盲腸炎發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（不明原因的無臨床或微生物學(xué)證據(jù)的感染）（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0 x109/L,發(fā)熱38.5C發(fā)熱性中

58、性粒細(xì)胞減少存在危及生命的敗血癥（如感染性休克，低血壓，酸中毒，壞疽）死亡尚需考慮中性粒細(xì)胞比值感染（有臨床或微生物學(xué)證據(jù)）伴3或4級(jí)粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍高限-2.5倍正常范圍高限的2.5倍-5.0倍正常范圍高限5.0倍-20.0倍正常范圍高限20.0倍血清谷草轉(zhuǎn)氨酶ASTAST正常范圍高限-2.5倍正常范圍高限的2.5倍-5.0倍正常范圍高限5.0倍-20.0倍正常范圍高限20.0倍高膽紅素血癥高膽紅素血癥正常范圍高限-1.5倍正常范圍高限的1.5倍-3.0倍正常范圍高限3.0倍-10.0倍正常范圍高限10.O倍注：黃疸非不良反應(yīng)，可為肝功能障礙/衰竭或膽紅素升高的表現(xiàn)。如果黃

59、疸伴膽紅素升高，分級(jí)見膽紅素。低鈣血癥低鈣血癥正常范圍下限-2.0mmol/L離子鈣；正常范圍下限-1.0mmol/L2.0-1.75mmol/L離子鈣：1.0-0.9mmol/L1.75-1.5mmol/L離子鈣：0.9-0.8mmol/L1.5mmol/L離子鈣：正常范圍上限-2.9mmol/L離子鈣；正常范圍上限-1.5mmol/L2.9-3.1mmol/L離子鈣；1.5-1.6mmol/L3.1-3.4mmol/L離子鈣；1.6-1.8mmol/L3.4mmol/L離子鈣；1.8mmol/L死亡肌酸磷酸激酶（CPK）CPK正常范圍高限-2.5倍正常范圍高限的2.5倍-5.0倍正常范圍高

60、限5.0倍-10.0倍正常范圍高限10.0倍死亡肌酐肌酐正常范圍高限-1.5倍正常范圍高限的1.5倍-3.0倍正常范圍高限3.0倍-6.0倍正常范圍高限6.0倍死亡血紅蛋白尿血紅蛋白尿存在死亡蛋白尿蛋白尿+或0.15-1.0g/24小時(shí)+至+或1.0-3.5g/24小時(shí)+或3.5g/24小時(shí)腎病綜合征死亡高鈉血癥高鈉血癥正常范圍高限-150mmol/L）150-155mmol/L155-160mmol/L160mmol/L死亡低鈉血癥低鈉血癥正常范圍低限-130mmol/L130-120mmol/L正常范圍高限-2.5倍正常范圍高限的2.5倍-5.0倍正常范圍高限5.0倍-10.0倍正常范圍高