第3章前藥原理與新藥設(shè)計(jì)

1、第3章前藥原理與新藥設(shè)計(jì)二、釋放前藥的酶系統(tǒng) 前藥的類型是多種多樣的，如酸或醇形成酯，胺形成酰胺，嘌呤的6位羰基可以變?yōu)闅浠虬被?，利用酶的氧化作用變?yōu)樗璧聂驶?，所以能水解前藥的酶也是多種多樣。如羧基酯酶、-糜蛋白酶、各種氧化還原酶等。三、前藥設(shè)計(jì)的目的和方法 目的：主要是改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。由于原藥存在一定的缺點(diǎn)，因此通過前藥即結(jié)構(gòu)修飾以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度。提高藥物對(duì)靶位的選擇性，增加穩(wěn)定性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良反應(yīng)等。 方法：成酯、酰胺、代謝前體等方法進(jìn)行修飾。第二節(jié) 前藥原理在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一、改善藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特

2、性 前藥具有如下的特點(diǎn)： （1）對(duì)于水溶性大的藥物，通過引入親脂性基團(tuán)，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長(zhǎng)效化； （2）通過引入保護(hù)性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中的易變功能基，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，尤其是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，提高藥物的有效血濃度，如阿糖胞苷； （3）而對(duì)于極性很小的藥物，通過引入親水性基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。（一）促進(jìn)藥物吸收的前藥設(shè)計(jì) 藥物的吸收主要與脂水分配系數(shù)有關(guān)，各種青霉素（羧基為酸）的口服吸收很差，需要注射，而將其制成酯時(shí)卻能口服吸收。紅霉素類也是一樣的，自身口服吸收后被胃酸破壞，生物利用度很差，而且具有難聞的

3、味道，為了改善其口服生物利用度，制成了各種衍生物，如對(duì)酸穩(wěn)定的紅霉素碳酸乙酯、紅霉素硬酸酯和無味紅霉素等，類似的例子還有許多。見下面的結(jié)構(gòu)式：（二）增加溶解度改善吸收的前藥 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，許多季銨鹽由于表面活性作用，易被吸收的特點(diǎn)，因而是一類較好的前藥形式。對(duì)于水溶性很差的藥物，通過形成季銨鹽而使其水溶性顯著增加，不僅有利于吸收，還有利于形成各種制劑。（3）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的前藥修飾 有的藥物，其劑量不能太大，如果劑量太大的話，會(huì)造成很大的副作用，而每天給藥的次數(shù)太多，使用上也不方便。若將其做成前藥，使其緩釋，不僅可以延長(zhǎng)作用時(shí)間，而且還可以減少服用次數(shù)，同時(shí)還能減輕高劑量使用時(shí)的各種副作用。 例

4、如，雙甲苯喘啶對(duì)狗產(chǎn)生比其母體藥物持久的支氣管擴(kuò)張活性，而且該藥是優(yōu)先分布在肺部組織中，而不是分布到血漿或心臟。產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用后，前藥的生物轉(zhuǎn)化也不會(huì)對(duì)心臟和血管的副作用。 同樣道理，吩噻嗪類鎮(zhèn)靜劑，通過將其轉(zhuǎn)化為前藥后，經(jīng)肌肉注射給藥而成為長(zhǎng)效藥物。不僅減少了給藥次數(shù)，而且也消除了有時(shí)產(chǎn)生的一些副作用。 氟哌噻唑的癸酸酯，因?yàn)殚L(zhǎng)鏈脂肪酸的存在，使其油溶性大大增加，因而可以透過血腦屏障，可以作為中樞系統(tǒng)感染的藥物。二、降低藥物的毒副作用 將藥物轉(zhuǎn)化為前藥，一方面可以控制其釋放的濃度(或劑量)，減少高劑量使用時(shí)的副作用；另一方面，可以根據(jù)不同組織中存在的特有酶的分解，使前藥只在病變部位釋放，

5、提高其利用度，也將顯著降低藥物的副作用。（一）利用酶系差異的前藥設(shè)計(jì) 這種設(shè)計(jì)的前提是某些特定活性的酶必須只能局限于某一特定組織中，而不是廣泛存在于機(jī)體中。例如，曾經(jīng)為了減少雌激素在治療前列腺癌時(shí)的女性化副作用，將其設(shè)計(jì)成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很廣，其副作用與母體沒有多大差異。 秋水仙堿磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能選擇性地在前列腺腫瘤組織中釋放出活性藥物。二、降低藥物的毒副作用（一）利用酶系差異的前藥設(shè)計(jì) 這種設(shè)計(jì)的前提是某些特定活性的酶必須只能局限于某一特定組織中，而不是廣泛存在于機(jī)體中。例如，曾經(jīng)為了減少雌激素在治療前列腺癌時(shí)的女性化副作用，將其設(shè)計(jì)成磷酸己烯雌酚

6、，由于酸性磷酸酯酶的分布很廣，其副作用與母體沒有多大差異。 秋水仙堿磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能選擇性地在前列腺腫瘤組織中釋放出活性藥物。 環(huán)磷酰胺是一個(gè)選擇性代謝活性前體藥物，常用于抗腫瘤藥物和器官移植的免疫抑制劑。由于氮芥相鄰的磷?；奈娮有?yīng)，降低了-氯乙氨基氮原子的親核性，使強(qiáng)反應(yīng)性的烷基化乙烯亞銨離子不能形成，因此在代謝為活性母體前不具有生物烷基化的作用，也不是組織糜爛劑。然而，雖然預(yù)期該前藥是在腫瘤組織中被釋放，但其烷化作用仍是廣泛存在，對(duì)正常組織也有一定的毒性。 后來，根據(jù)正常組織和腫瘤中的酰胺酶水平上的差異，設(shè)計(jì)成了N，N-二烯丙基-3-(1-氮丙啞叮基)丙酰胺，

7、使其在腫瘤組織中被酰胺酶降解為母體藥物，對(duì)某些類型的白血病有活性，但不會(huì)引起白細(xì)胞降低的毒副作用。 采用手性羧酸或手性醇與原藥中的醇或酸形成酯，由于酶對(duì)底物的解裂具有立體的選擇性。因此，可以這一思想進(jìn)行前藥的設(shè)計(jì)。例如，下列前藥的R異構(gòu)體對(duì)肝癌細(xì)胞Anr4酯酶的立體選擇性與體外腫瘤組織培養(yǎng)殺傷試驗(yàn)相吻合。（二）利用pH差異的前藥設(shè)計(jì) 在腫瘤組織中，由于其細(xì)胞代謝旺盛，特別是在癌癥發(fā)生初期，糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸，此處pH比正常組織的相對(duì)要低，能夠使對(duì)酸敏感的前藥降解釋放出活性母體，因此對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較強(qiáng)。例如，5-二甲基三氮亞胺唑-4-甲酰胺是一個(gè)酸敏感前藥，被認(rèn)為是在腫瘤組織中代謝釋放出活

8、性抗癌藥而發(fā)揮作用。三、掩蔽藥物的不適氣味 含巰基的藥物具有極難聞的臭味，氯霉素和三氯乙醛等的味道極苦，如果直接讓病人服用，是難以接受的。將它們制成前藥，不僅可以掩蔽其不適氣味，有的還能制成不同的劑型，如雙酞酸巰酯為皮膚給藥，有的得到了緩釋的目的。其他的如普利類含巰基藥物四、前藥原理的其他應(yīng)用1、結(jié)構(gòu)拼合 將兩個(gè)藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子中，或?qū)蓚€(gè)藥物的結(jié)構(gòu)兼容在一個(gè)分子中，使得兩者的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，以滿足臨床上的需要，這種設(shè)計(jì)稱為前藥原理中的拼合原理。 用于結(jié)構(gòu)拼合的兩個(gè)藥物必須要滿足：1.在臨床使用上能配伍；2.治療疾病的類型應(yīng)相同；3.但其作用機(jī)制不同的。目前這種方法最常用的是將頭孢菌

9、素或青霉素與喹諾酮類藥物通過酯或喹諾酮的哌嗪形成NC鍵結(jié)合在一起的拼合。 由于這兩類藥物均為抗細(xì)菌類，兩者的作用機(jī)制是不同的頭孢菌素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而喹諾酮類則干擾細(xì)菌核酸的功能；抗菌譜有一定的差異頭孢菌素抗Gran陽性菌作用強(qiáng)，而喹諾酮?jiǎng)t抗Gran陰性菌和耐內(nèi)酰胺酶的活性強(qiáng)；兩者的拼合不僅能增加抗菌譜，能減少-內(nèi)酰胺耐藥株的產(chǎn)生，而且能降低喹諾酮的毒副作用。 同樣，下面的結(jié)構(gòu)拼合則是將兩個(gè)-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合在一起。因?yàn)榍嗝雇轫克岜旧砘钚院懿罨蚋揪蜔o活性，而氨芐青霉素雖為廣譜抗生素，但對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差，將兩者通過雙酯聯(lián)合起來，在體內(nèi)經(jīng)酶分解為兩個(gè)藥物，從而發(fā)揮藥物的作用。2、藥物

10、的潛伏化 由于藥物自身的理化性質(zhì)使其不能被吸收或具有較強(qiáng)的刺激性等，不能直接用作藥物。通過在分子中引入某種基團(tuán)，從而改變其理化性質(zhì)，或屏蔽某些能誘發(fā)副作用的官能團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)作用部位時(shí)，釋放出原藥，從而發(fā)揮作用，這種設(shè)計(jì)方法稱為藥物的潛伏化。 例如，EDTA的水溶性很大，根本無法透過細(xì)胞膜，因此，更無從談其生物活性了。將其轉(zhuǎn)化為二酰亞胺后，水溶性降低而脂溶性增加，便具有弱的抗癌活性。再在其亞胺的氮上引入嗎啉甲基，不斷具有較強(qiáng)的抗癌活性，而且具有治療銀屑病作用。 同樣，乙酰水楊酸帶有羧基，具有一定的酸性，對(duì)胃粘膜有刺激作用，即使注射給藥也會(huì)造成胃出血或胃損傷，將其變?yōu)樵狨ケ憧杀苊鈱?duì)胃粘膜的

11、刺激性。巴氯芬的前藥及其體內(nèi)代謝釋放 其他的例子還有許多，如下面的前藥。其中，由于二氫吡啶易于透過血腦屏障，從而將藥物帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，常用于前藥設(shè)計(jì)中，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)中樞系統(tǒng)細(xì)菌感染的治療。 其實(shí)，上面講的前藥原理的各種應(yīng)用情況，概況起來，都是利用藥物中具有的官能團(tuán)，通過對(duì)其親水親脂平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，極性大的藥物通過形成酯、酰胺等方式降低極性；而極性很差的藥物則通過引入極性大的基團(tuán)，如形成磷酸酯、磷酰甲氧基、氨基酸酯等增加極性，這些改造的目的，有的是為了提高藥物的生物利用度、減少毒副作用、減少給藥次數(shù)、用于特殊用途等。第三節(jié) 靶向藥物的設(shè)計(jì) 靶向藥物是指對(duì)特定的病變組織具有特殊親和力的一種前藥，它

12、利用某些分子作為載體，而這些載體對(duì)特定組織的親和力，將藥物引導(dǎo)進(jìn)入到病變部位，從而形成靶向藥物。 目前，這類載體的數(shù)量是很少的，既然只起到載體的作用，就要求它既無毒性又無生物活性；而且與之相對(duì)應(yīng)的受體的數(shù)量也很少。 那么，怎樣將藥物與載體結(jié)合在一起，使載體攜帶著藥物到達(dá)作用部位，然后再將藥物釋放出來呢。對(duì)載體和藥物與載體之間形成的偶聯(lián)物有何要求呢？第一，偶聯(lián)物自身無藥理作用；第二，偶聯(lián)物在從給藥部位到達(dá)作用部位的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中必須穩(wěn)定；第三，偶聯(lián)物能透過從給藥部位到作用部位間的所有屏障，被靶細(xì)胞上的膜受體所識(shí)別、結(jié)合等；第四，偶聯(lián)物自身無毒性和抗原性，其載體具有生物可降解性。一、用于介導(dǎo)靶向藥物的

13、受體 1、無唾液酸糖蛋白受體 該受體只存在于哺乳動(dòng)物的肝細(xì)胞上，能專一性地識(shí)別末端帶有半乳糖殘基的糖蛋白，并與之結(jié)合。當(dāng)藥物進(jìn)入后，它與受體形成復(fù)合物，并內(nèi)陷化進(jìn)入溶酶體，釋放出所負(fù)載的藥物，而受體本身并不被降解，重新回到細(xì)胞膜上，參與下一輪循環(huán)。 2、腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)性抗原 利用抗體導(dǎo)向的靶向藥物依賴于腫瘤細(xì)胞上新的抗原的存在和獲得它們特異性抗體的能力。 3、接觸性受體 這類受體主要是巨噬細(xì)胞表面的受體，它能識(shí)別顆粒性物質(zhì)，屬于非特異性受體。利用巨噬細(xì)胞接觸性受體的介導(dǎo)作用，可將人造的脂質(zhì)體或納米級(jí)顆粒作為藥物載體。 4、其它受體 上皮生長(zhǎng)因子受體廣泛分布于角膜、人成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等

14、； 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體多集中在某些腫瘤細(xì)胞中，它屬于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此也可作為靶向藥物的介導(dǎo)受體。 二、靶向抗癌藥物的設(shè)計(jì)1、肝靶向抗癌藥物的設(shè)計(jì) 主要利用肝細(xì)胞表面的無唾液酸蛋白受體對(duì)半乳糖殘基的特異性識(shí)別能力，以半乳糖為載體，將藥物連接到半乳糖上，形成偶聯(lián)物。在形成偶聯(lián)物時(shí)必須將藥物分子的顯效部位掩蔽起來，最好的辦法就是使藥物的顯效基團(tuán)直接與載體鍵連。例如半乳糖-正定霉素藥物的設(shè)計(jì)合成，由于兩者不可能直接相聯(lián)，因此在設(shè)計(jì)時(shí)先將半乳糖與一個(gè)帶有?；牧螂褰Y(jié)合，再將藥物分子中的氨基鍵連與?；?。2、單克隆抗體免疫偶聯(lián)物的設(shè)計(jì) 利用抗體對(duì)抗原的特定結(jié)合，將藥物聯(lián)結(jié)于抗體上，然后由抗體將藥物分子帶到腫瘤組織中，再釋放出藥物。由于近年來人工克隆技術(shù)的發(fā)展，但克隆抗體的數(shù)量愈來愈多，為設(shè)計(jì)這類靶向藥物提供了很好的載體資源。 因?yàn)閱慰寺】贵w主要對(duì)腫瘤組織中的抗原起作用，因而所設(shè)計(jì)的靶向藥物主要為抗腫瘤用的。這些藥物的種類是多種多樣的，包括放射性核素、抗癌藥物、毒素、酶、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、分化誘導(dǎo)劑等與單抗之間的偶聯(lián)。三、藥物載體間的偶聯(lián)方法 藥物與載體之間的偶聯(lián)方式是多種多樣的，不外乎利用藥物和載體分子