臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的設(shè)計(jì)與撰寫

1、一、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案由研究者或申辦者擬訂，應(yīng)符合GCP要求。研究者和申辦者均應(yīng)在已制定的臨床試驗(yàn)方案上簽名并簽署日期。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則：代表性：受試者樣本符合總體規(guī)律；重復(fù)：結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證；隨機(jī)：受試者隨機(jī)分配入組；對(duì)照與盲法：避免條件誤差與主 觀因素。試驗(yàn)方案的格式包括：封頁：包括題目、申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的名稱與地 址，擬訂日期；正文：GCP要求的23項(xiàng);封底：各參與的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與主要研 究者、申辦者的名稱與聯(lián)系方式；主要參考文獻(xiàn)。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容（GCP第四章 第十七條）有以下23條：（一）試驗(yàn)題目：（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和

2、與該試驗(yàn)有關(guān)得臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；（三） 申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓名、資格和地址；（四） 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分 配的方法；（六） 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān) 合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明 ；（八） 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等;（九） 試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)存條件；（十）臨

3、床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定 ;（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄和分析；（十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方 式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定;（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證;（十九）試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué)（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期（二一）試驗(yàn)結(jié)束后隨訪和醫(yī)療措施；（二十二）各方承擔(dān)

4、的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；（二十三）參考文獻(xiàn)。二、病例報(bào)告表（CRF）設(shè)計(jì)規(guī)范病例報(bào)告表（case report form, CRF）是按藥物臨床試驗(yàn)方案規(guī)定所設(shè)計(jì)的一種文件，是用以記錄每例受試者在臨床試驗(yàn)過程中主要臨床資料的表格，是研究者記 錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要載體。每項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)幵始前均應(yīng)預(yù)先按藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè) 計(jì)CRF設(shè)計(jì)科學(xué)的CRF是保證正確、完整、及時(shí)、合法記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)的關(guān)鍵。CRF符合“科學(xué)性”和“易操作性”，并便于使用（填寫、監(jiān)查、稽查）。設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮以下內(nèi)容：臨床試驗(yàn)流程；研究人員的填寫；數(shù)據(jù)錄入和分析； 監(jiān) 查員的審核。CRF應(yīng)能收集試驗(yàn)方案要求的用于評(píng)價(jià)安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)

5、。不應(yīng)收集與試驗(yàn)方案無關(guān)和/或研究無關(guān)的數(shù)據(jù)。凡發(fā)現(xiàn)有遺漏或多余的數(shù)據(jù)應(yīng)注明理由。為保護(hù)受試者的隱私，設(shè)計(jì)病例報(bào)告表時(shí)應(yīng)規(guī)定受試者姓名的填寫方法，不應(yīng)填寫受 試者全名，僅填寫名字的拼音首寫字母。應(yīng)有每次隨訪結(jié)束后最后審核頁上研究者 簽名和簽署日期的位置。1、CRF的格式與內(nèi)容病例報(bào)告表的格式與內(nèi)容因藥物臨床試驗(yàn)類別和目標(biāo)適應(yīng)癥的不同而異，但其 基本要求相似。1）封頁：標(biāo)題、受試藥通用名、研究類型；頁眉：臨床研究單位、研究負(fù)責(zé) 人（簽名）、填表人、填表日期、研究起止日期、申辦單位；頁腳：注明病例報(bào)告表 一式三聯(lián)或兩聯(lián)的保存單位（各頁同）。2）填表注意事項(xiàng)3）試驗(yàn)流程表4）受試者一般資料含受試者聯(lián)

6、系方式5）受試者入選標(biāo)準(zhǔn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)及不符合任一條排除標(biāo)準(zhǔn)6）各次臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查訪視表7）各次發(fā)藥及藥物回收記錄包括已發(fā)放藥物標(biāo)簽粘貼處8）不良事件觀察表9）嚴(yán)重不良事件報(bào)告表10）療效及不良反應(yīng)判斷總表11）主要研究者申明、申辦單位監(jiān)查員申明12）附頁 附加說明前述表格中未能記錄的內(nèi)容13）檢查單及其它檢查復(fù)印件或原件粘貼頁14）封底2、CRF設(shè)計(jì)規(guī)范CRF可由臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位研究者、申辦單位或委托CRO在臨床試驗(yàn)幵始前設(shè)計(jì)，并由臨床試驗(yàn)各參研單位研究者共同討論完善。CRF應(yīng)完整。準(zhǔn)確、簡明、清晰，填寫簡便、省時(shí)，文字準(zhǔn)確、無歧義，計(jì)量單位正確、清楚，專業(yè)術(shù)語規(guī)范， 填寫項(xiàng)目排序及流程

7、圖符合邏輯。CRF應(yīng)設(shè)計(jì)自帶復(fù)印、一式三聯(lián)（臨床試驗(yàn)）或兩聯(lián)（耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)或 生物等效性研究）。若臨床試驗(yàn)實(shí)施中發(fā)現(xiàn) CRF有錯(cuò)誤、遺漏之處，應(yīng)及時(shí)制定修改 頁，并通知各中心研究者進(jìn)行修正、補(bǔ)充。三、知情同意書設(shè)計(jì)規(guī)范知情同意（Informed Consent），指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受 試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書 作為文件證明。知情同意書主要內(nèi)容包括：研究項(xiàng)目簡介；研究藥物簡介；給藥方法和觀察內(nèi)容；受益與風(fēng)險(xiǎn)；權(quán)利與義務(wù)。知情同意書設(shè)計(jì)要求：書面文字應(yīng)通俗易懂，不使用過分技術(shù)性的語言；療 效描述時(shí)不宜使用過分樂觀的表述；

8、對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的表述盡量客觀， 對(duì)不良反應(yīng)的敘述 應(yīng)盡量完整、詳細(xì)；試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟應(yīng)有較完整的描述。研究項(xiàng)目簡介主要介紹該試驗(yàn)項(xiàng)目的名稱、參與研究的單位、國家食品藥品監(jiān) 督管理局的批件。研究藥物簡介主要介紹試驗(yàn)藥物名稱、對(duì)照藥物名稱、臨床藥理作用、主要適應(yīng)癥；藥品生產(chǎn)廠家名稱。用藥方法和觀察內(nèi)容主要包括：本研究的臨 床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、受試者的隨機(jī)分組；試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的給藥方法、持續(xù)時(shí)間、檢查 項(xiàng)目。受益與風(fēng)險(xiǎn)包括：參加本臨床試驗(yàn)的受試者所患疾病的治療益處，免費(fèi)提供 治療藥物；試驗(yàn)藥品可能的不良反應(yīng)對(duì)受試者造成的傷害的處理與經(jīng)濟(jì)賠償。權(quán)利與義務(wù)包括：參與試驗(yàn)完全自愿、隨時(shí)可退出試驗(yàn)無需理由、不影響受試

9、者的繼續(xù)治 療、個(gè)人資料和觀察記錄保密；配合醫(yī)生的治療工作。知情同意書最后要簽名、簽署 日期：受試者簽名并簽署日期；研究者簽名并簽署日期；受試者地址及聯(lián)系方式。四、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告是對(duì)藥物臨床研究過程和結(jié)果的總結(jié)，其內(nèi)容是評(píng)估擬上市 藥物有效性和安全性的重要依據(jù)，是藥品注冊(cè)所需的重要文件。藥物臨床試驗(yàn)總結(jié) 報(bào)告應(yīng)符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容指導(dǎo)原則 和藥品注冊(cè)的要求。臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗(yàn)方案要求一致。臨床試 驗(yàn)總結(jié)報(bào)告應(yīng)保存五年。下面介紹臨床研究總結(jié)報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容：1）首篇標(biāo)題 含受試藥通用名、研究類型首頁 包括研究編號(hào)、研究單位

10、（蓋章）、研究負(fù)責(zé)人（簽名）、主要研究人員（主 要研究者、主要療效指標(biāo)觀察者）、統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人、臨床研究報(bào)告撰寫人、研究起 止日期、報(bào)告日期、原始資料保存地、申請(qǐng)單位（蓋章）、及其聯(lián)系人和聯(lián)系方式等摘要 對(duì)臨床研究摘要介紹，包括文字?jǐn)⑹?，重要?shù)據(jù)及P值等?？s略語臨床研究報(bào)告中所用縮略語全稱論理學(xué) 申明已完成的臨床研究嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學(xué)研究的倫 理準(zhǔn)則。研究方案及其修訂申請(qǐng)均經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并于附件中提供對(duì)受試 者介紹的研究信息及知情同意書樣本。2）報(bào)告正文引言 介紹受試藥品研發(fā)背景及依據(jù)， 所針對(duì)的目標(biāo)適應(yīng)癥人群、 目前治療方 法及效果，本研究實(shí)施的合法依據(jù)及申辦者與臨床研究

11、單位。試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)計(jì)a、總體描述 包括受試對(duì)象及樣本量，設(shè)盲方法，程度與理由，對(duì)照類型及依 據(jù)與合法性，隨機(jī)化分組方法，試驗(yàn)時(shí)間及順序等。b、研究對(duì)象選擇 確定合理可行的入選標(biāo)準(zhǔn)， 排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，中止標(biāo)準(zhǔn)。c、試驗(yàn)藥物的詳細(xì)信息列出試驗(yàn)用藥名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號(hào)、有效期和保存條件 ；試驗(yàn)用藥的 用法用量（包括劑量確定依據(jù)、給藥途徑、方式、給藥間隔時(shí)間等 ）;對(duì)照藥選擇理由 與依據(jù);其他藥品使用、禁用及記錄要求。d、隨機(jī)與盲法隨機(jī)化分組方法、隨即號(hào)碼和分組表；盲法操作方式（如何標(biāo)注瓶簽、破盲標(biāo)簽、 破盲信封、雙模擬技術(shù)等），盲底保存，緊急破盲前提條件（如嚴(yán)重不良事件、泄密） 和程序

12、，不設(shè)盲的合理理由等。e、觀察指標(biāo)一般的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目及檢查時(shí)間；特異的有效性和安全性指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目和檢查時(shí)間；若采用非常規(guī)、非標(biāo)準(zhǔn)的特殊指標(biāo)，應(yīng)對(duì)其準(zhǔn)確性、可靠性 和相關(guān)性進(jìn)行必要的說明；測定藥物濃度時(shí)，說明生物樣本采樣時(shí)間點(diǎn)， 研究時(shí)和食 物、吸煙、飲酒及同時(shí)使用其他藥物的關(guān)系， 樣本處理和檢測方法的方法學(xué)確證等。f、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰描述g、安全性評(píng)價(jià)說明不良事件數(shù)據(jù)的獲得方法；不良事件與所試藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)。h、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證說明保證觀察指標(biāo)檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的質(zhì)控手段，必要時(shí)提供質(zhì)控的有關(guān)文件 式證明。對(duì)各中心采取的質(zhì)控措施，如培訓(xùn)、中心實(shí)驗(yàn)室集中測定，研究者會(huì)議、 數(shù)據(jù)核

13、實(shí)、監(jiān)查、稽查等。i、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)管理的目的在于把試驗(yàn)數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入報(bào)告，所有涉及數(shù)據(jù) 管理的各種步驟均需記錄在案，以便對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗(yàn)實(shí)施進(jìn)行檢查，用適當(dāng)?shù)某?序保證數(shù)據(jù)庫的保密性，應(yīng)具有計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。臨床試驗(yàn)資料的 統(tǒng)計(jì)分析過程及其結(jié)果的表達(dá)必須采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。臨床試驗(yàn)各階段均需有 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參與，并由其擬訂統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。對(duì)治療作用的評(píng)價(jià)應(yīng)將可信 區(qū)間與假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果一并考慮。所選用統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)集需加以說明，對(duì)于遺漏、未用 或多余的資料須加以說明，臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告必須與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告相符。試驗(yàn)方案修改試驗(yàn)進(jìn)行中對(duì)方案的任何修改均需說明，并

14、描述更改時(shí)間、理由、過程及有無備案，并討論其對(duì)整個(gè)研究結(jié)果評(píng)價(jià)的影響。一般修改應(yīng)在破盲前進(jìn)行。研究結(jié)果用文字及圖表方式描述。隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)， 脫落和剔除的病例及其理由；不同組間的基線特征 比較，以確定可比性；對(duì)所有療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（包括主要和次要終點(diǎn)指標(biāo)）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 和臨床意義分析，并比較處理組間差異。如有可能，應(yīng)說明效應(yīng)產(chǎn)生的時(shí)間過程。統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋應(yīng)著重考慮其臨床意義；有效性。分析數(shù)據(jù)集包括分析集（ITT）和符合方案集（PP） o盡可能采用統(tǒng)計(jì)表，統(tǒng)計(jì)圖表示療效評(píng)價(jià)結(jié)果，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)量值和精確的P值，并應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件；多中心研究評(píng) 價(jià)療效時(shí)，

15、應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn) 室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)嚴(yán)重不良事件應(yīng)詳細(xì)描述和評(píng)價(jià)；只要使用過至少一次試 驗(yàn)用藥者均應(yīng)列入安全性分析集；對(duì)試驗(yàn)用藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗(yàn)用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。討論和結(jié)論通過研究報(bào)告正文的圖表說明、論證和分析，對(duì)臨床研究的有效性和安全性結(jié) 果進(jìn)行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風(fēng)險(xiǎn)。討論中不簡單重復(fù)結(jié)果，也不引出新 的問題。討論應(yīng)清晰明確，對(duì)其意義和可能的問題應(yīng)加以評(píng)述，闡明對(duì)個(gè)體患者或 針對(duì)人群治療時(shí)所獲得的利益和需注意的問題以及今后進(jìn)一步研究的意義。3）主要參考文獻(xiàn)4）附件倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件對(duì)受試者介紹的研究信息及知情同