ThTh細(xì)胞基礎(chǔ)知識(shí)

1、Th1/Th2細(xì)胞基礎(chǔ)知識(shí)1）Th1/Th2 分類：早在1986年，Mosmann等應(yīng)用Th細(xì)胞克隆培養(yǎng)技術(shù)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的不同，已發(fā)現(xiàn)小鼠CD4陽性細(xì)胞群是一個(gè)不均一的亞群，可分為Th1和Th2兩個(gè)功能不同的獨(dú)立亞群（見表1）。后來在人類的CD4陽性細(xì)胞群中也發(fā)現(xiàn)了Th1，Th2兩等， 個(gè)功能細(xì)胞亞群（見表2）。Thl細(xì)胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN- 丫和TNF- 3 /介導(dǎo)與細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答， 參與細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的形成，故亦稱為炎癥性T細(xì)胞，可被視為相當(dāng)于 TDTH細(xì)胞。Th1細(xì)胞在抗胞內(nèi)病原體（病毒、細(xì)菌及寄生蟲等）感染中發(fā)揮重要作用。在胞內(nèi)細(xì) 菌感染

2、時(shí)，Th1細(xì)胞優(yōu)先發(fā)育并引發(fā)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主防御應(yīng)答。Th1細(xì)胞持續(xù)性強(qiáng)應(yīng)答，可能與器官特異性自身免疫病、接觸性皮炎、不明原因的慢性炎癥性疾病、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等有關(guān)。Th2細(xì)胞：Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能為刺激 B 細(xì)胞增殖并產(chǎn)生抗體，與體液免疫相關(guān)。在T/B細(xì)胞比例較低時(shí)，Th1細(xì)胞也可能輔助 B細(xì)胞產(chǎn)生抗體（IgM、IgG2a和IgA類）。在對(duì)蠕蟲感染和環(huán)境變應(yīng)原的應(yīng)答中，主要是 Th2 細(xì)胞參與，以介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答為主。過度的Th2細(xì)胞應(yīng)答可能在遺傳易感的過敏性特應(yīng)癥中起重要作用。兩類CD4+Th細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)性各異：IFN- y可誘導(dǎo)

3、Th1細(xì)胞分化，但抑制Th2細(xì)胞增殖；IL-4誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化，但可與IL-13等一起抑制Th1細(xì)胞功能；IL-2則可同時(shí) 引起Th1和Th2細(xì)胞增殖。，可下調(diào)APC和Th1細(xì)胞活性，在誘導(dǎo)免疫耐受中起重要作用。除上述的Th1和Th2細(xì)胞外，還有一類產(chǎn)生 Th1和Th2樣混合性細(xì)胞因子的 Th0細(xì)胞。Th0亞群可能是從Th 前體向Th1或Th2細(xì)胞分化過程中的一個(gè)中間階段。此外，期有人報(bào)道還存在CD4+Th3細(xì)胞，其主要分泌 TGF-表1=小鼠Till和Th2亞群的I _4tEBtTill 珊B0Th：軸齪分銅孵子種英-IL-2-F-IFN-y十-LT+IL-3十+TMF-E+4-GM-CS

4、F十十IL-4-4-IL-5-十IL-6-IL-10IL-134-十輔助B翔胞-+舗助1SE合威-+促遡K趣胞增殖-4弁導(dǎo)謳敏融類璽雌型速發(fā)型促進(jìn)In表達(dá)細(xì)胞巨噬細(xì)胞B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞+CD30CD45CCRCD45RACCR5CD45ROCCR3表怎人TM和Th：細(xì)胞主要酗學(xué)特性IFN-y+-F+-TMF-p+ + +=IL-2+-b+十TMF-cl+4+GM-CSF十十+IL-3+ +IL-6+IL-10+ ±+IL-13+ +IL-4-卄+IL-5-十卄r*7 ch表面標(biāo)£+ThiwaThl細(xì)胞細(xì)腿因子的ifl節(jié)作用IL 2IL-4IFN-yIL-10對(duì)愿合戍的影響ls

5、£_Igiyi-' IqQ> IgA十 +2）Th1/Th2 生物學(xué)功能：（一）細(xì)胞毒性效應(yīng)作用和輔助殺傷性T細(xì)胞作用1. Th1的直接殺傷作用表達(dá)Fasl、TRAIL的Th1通過分別結(jié)合表達(dá) Fas和DR4/DR5的靶細(xì)胞，直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，主要?dú)腥镜陌屑?xì)胞和腫瘤細(xì)胞。Th1細(xì)胞還可以旁觀殺傷（bystand killing）非特異的方式優(yōu)先消除活化的APC（如巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等）和T細(xì)胞，以防止免疫應(yīng)答持續(xù)處于過高的狀態(tài)。在一定條件下，也可能造成對(duì)自身組織的損害，從而參與某些自身免疫性疾病的病理過程。2. Th1輔助Tc1的細(xì)胞毒作用 Th1分泌TFN- 丫

6、可促進(jìn)Tc前體細(xì)胞分化成Tc1而介導(dǎo)細(xì)胞 毒作用。3. Th2輔助Tc2的細(xì)胞毒作用 Th2分泌的IL-4可促進(jìn)Tc前體細(xì)胞分化成Tc2而介導(dǎo)細(xì)胞毒作用。（二）輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1 . Th1對(duì)B細(xì)胞的輔助作用 Th1可通過分泌IFN- y IL-2和表達(dá)CD40L輔助小鼠B細(xì)胞 產(chǎn)生IgM、lgG2a和IgA等類抗體。2. Th2對(duì)B細(xì)胞的輔助作用 Th2細(xì)胞可通過分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表達(dá)CD40 , 輔助小鼠B細(xì)胞合成lgG1、IgG3、和IgE等抗體，以及刺激人 B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2、lgG4、I gA和IgE等抗體。Th2表達(dá)CD23（lgE低親和力受體）與B細(xì)胞上

7、的CD21（CR2）作用參與 B細(xì)胞Ig的類別轉(zhuǎn)換。（三 ）對(duì)巨噬細(xì)胞的活化作用Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN- T和TNF以及表達(dá) CD40L，可誘導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞活化并促進(jìn)其產(chǎn)生多 種介質(zhì)，參與宿主防御機(jī)制。其中Th1細(xì)胞激活 叫 的誘導(dǎo)型NO合成酶（iNOS）來促進(jìn)M© NO的合成介導(dǎo)殺傷功能。Th1分泌的IL-3和GM-CSF還誘導(dǎo) 血 在骨髓中的分化。LT和TNF-a活化內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)M©的滲出。（四）誘導(dǎo)超敏反應(yīng)1 . Th1誘導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)Th1被APC激活后，IL-2、IFN-丫、TNF和LT,激活CD8+CTL、NK細(xì)胞和,介導(dǎo)DTH反應(yīng)。其中，等APC與CD4+

8、 T細(xì)胞之間相互促進(jìn)， 形成正反饋，加劇 DTH的發(fā)展。2. Th2誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)Th2通過分泌IL-4、IL-6和IL-10促進(jìn)B細(xì)胞分泌IgE抗體，IgE再與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力IgE受體Fc&R3）Th1/Th2 細(xì)胞與疾病的關(guān)系Th1/Th由于Th1/Th2亞群及其相互之間的平衡在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用，因此2平衡的失調(diào)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系。目前已發(fā)現(xiàn)許多感染性疾病、自身免疫性疾病、過敏性疾病以及移植排斥反應(yīng)等都有與Th1/Th2平衡有關(guān)。1.感染性疾?。ū?）機(jī)體通過產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答抗御不同種類的病原體，這是生物在長期進(jìn)化過程

9、中自然選擇的結(jié)果。在病原體感染時(shí)，機(jī)體一般優(yōu)先或主要產(chǎn)生細(xì)胞免疫抑或體液免疫，其相應(yīng)的Th1/Th2細(xì)胞亞群必然占主要地位。針對(duì)細(xì)胞外感染的病原體，機(jī)體主要靠抗體和補(bǔ)體反應(yīng)加 以清除，這類感染一般優(yōu)先誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的分化；如胞內(nèi)病原體感染，由于抗體分子不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此主要靠細(xì)胞免疫，如通過活化M©清除胞內(nèi)感染的病原體，這類感染誘導(dǎo) Th1占優(yōu)勢。如果細(xì)胞外病原體感染中Th1占優(yōu)勢，或細(xì)胞內(nèi)病原體感染中Th2占優(yōu)勢，有時(shí)反而導(dǎo)致病情惡化。表3: T1山Th2亞群爲(wèi)染類®利病情的關(guān)系宿主Th丄Tli2®與病情的芙系結(jié)絃分檳押菌(Mycobacterium tube

10、rculosis)人TI11辰應(yīng)訪御頁應(yīng)與腳鹿腔液中尸弘樣目關(guān)卡介苗(PUG)人皿反應(yīng)IL- 2和I Fhb*?在結(jié)械桿菌盍辰應(yīng)部位(DTH)表達(dá)麻嵐廻磁T咖11_- 2和IF 2?表迭于結(jié)核祥麻嵐病掲氐(DTH)Th2/AbIL-4, IL5 IL-10表也于瘤型曄斑結(jié)節(jié)百目腹桿菌軟I!磁J?蒯蟻鼠T111保護(hù)ThiW護(hù)祚用甲琢畑腮增妥性期特菌(Lfetria monocvtoaenas)皿 > -i- >->u -ii -!«« !'鼠TI11燻護(hù)Th 1有保護(hù)詐用、侯用抗IFN-迎辿使病情晉化病毋人免疫竝暗病垂HIV)ATtll可TH2轉(zhuǎn)戟I

11、L-4WS j IF27W田 SffiHM重TC飯應(yīng)HW+病秦捱帶若血中可分離C2亞群鼠衣得世免疫軼陥病(MAIDS)嗣血反應(yīng)"2反應(yīng)與庶痢磁展相關(guān)草純皰痊病盂(HSV)鼠TH功口重HSV特異性TH2克隍恵化HS”介辱的角曜炎流感病毒Qnfluenza Virus)鼠口1保護(hù)Th1傑護(hù)有實(shí)扎T応馳戶BMC和辰膚病憒中IL-農(nóng)IL-娜IL-1聊高 嗜畫性齒期瞬爭應(yīng)水丙型 n=(HcvjArhi反廂電雀戀現(xiàn)為IF N洞OIL-1 2反應(yīng)原蟲fcfhlftr耐罷小壯"州豈應(yīng).舅懇宀魁為"7度應(yīng):IFN1抗IL-取抗IL-1誼(Leishrnma rrapr)旅晉保護(hù)作用

12、；用抗社氏靈泉拭L w ova ni)Ar陽保護(hù)*?局上性感錄TM宗田胞國子高DT皈應(yīng):彳舒君FN-*?升鬲蟲(4翊EnsjQM11聞護(hù)琴扃JH主感串TT1悝田胸氐孑高，”血應(yīng)冷臺(tái)療F2?井髙車氏雅電OEn眈騷ana期卻就Th1f琢TH1曲宦護(hù)性陽馬卷蟲(T EMeJiutr)斷時(shí)翳有龜疫力寫Th'圧應(yīng)相蕪EttPlasmrdium 訕.彌船)鍛TWfflniZTh1黑件早期腑勺0倩軸炸渝E?拒冀后葫軌偉怵鄭件防御蜓蟲®55iTrichiirr5 m jris'KTI總尿護(hù)閒悄小僦為mi爻座，易撼小鼠為iru鯉；IL-4或卜皆迎肋惺滬惟 ffi抗lLmAU詢炳時(shí)弄優(yōu)巴

13、西日戢腫AtiiaBCoom.ig tiratnetuj斷應(yīng)尿護(hù)Th2<IL-4)Wlt相竝；IFN ?和IL 1 2降臟簡融胃騎直融鼠心恨護(hù)和攆軌誼(I !_ 4逅岡與徘屯豐襖LHrjQLamaai/i)鼠Th 2(砂mF辰應(yīng)與恨護(hù)；E1反皿糅妒力下降曼氏01曖生(wZiaiwxrrLa mansari')鼠Th賜護(hù)血嘅里卵廠E皈應(yīng)廠h甌蟲士肉序評(píng)劇SH無；ILT23OIIL帥妣活亓后鎬出辭、肥頭嫖蟲刪佃川破n(T3.eri3 班.引応3鼠ihf呆護(hù)建姍附近TM斟墾下泗和丈韻；事苗車祥直苗病(MVCOSlSTLOmOSSJAThi屋搞中.feiFNy(OfimJitla)鼠Th

14、T'g護(hù)51利1怩井別與抵曲為科建感哼相關(guān)：扣L4或列L/UIHM魂加耐旻其他MAS護(hù)JTlESt原特甲斕腑介導(dǎo)藍(lán)擁性 > 棄抵抗加1尿產(chǎn)生更跚1IL7 ；抗 iL-un刖圍議軌力；C3H曲易噓嚴(yán)生更豊的IFNJ, KiFN-?rnAb 可降快扇惑件(1) 抗胞內(nèi)感染的細(xì)菌針對(duì)胞內(nèi)感染的 Th應(yīng)答以Th1反應(yīng)為主，Th1產(chǎn)生IFN-y活化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并促 進(jìn)CTL和NK細(xì)胞發(fā)揮抗感染作用。胞內(nèi)細(xì)菌感染刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12 , IL-12通過抑制Hh2產(chǎn)生IL-4，有利于Th1細(xì)胞發(fā)揮功能。此外，TNF- a和LT還有直接殺傷作用。例如結(jié)核樣麻風(fēng)感染一般以Th1反應(yīng)為

15、主，但瘤型麻風(fēng)患者以Th2反應(yīng)為主，導(dǎo)致預(yù)后不良，采用Th1型細(xì)胞因子IFN- y和IL-2提高Th1反應(yīng)水平，可緩解其病情。(2) 抗病毒感染HIV感染患者Th1/Th2平衡失調(diào)對(duì)病情發(fā)展產(chǎn)生很大影響。Th1在阻止HIV感染患者病情加重中有重要作用。 有人提出Th1向Th2細(xì)胞漂移(shift away)學(xué)說，認(rèn)為隨著HIV感染后 病情的進(jìn)展，Th細(xì)胞亞群由Th1占優(yōu)勢逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?Th2占優(yōu)勢，導(dǎo)致病情的惡化，使HIV在體內(nèi)更易增殖。但也有學(xué)者主為HIV感染者的CD4+T細(xì)胞處于尚未分化的 Th0狀態(tài)。目前大多數(shù)人認(rèn)為在 HIV感染的進(jìn)程中，Th1細(xì)胞占優(yōu)勢的地位逐漸消失，取而代之的是Th0

16、/Th2(表 4)。4： TIlI TU2平衡狀態(tài)與菊情的關(guān)系TTWlTJiJ對(duì)HIV®髯晌TT11 Tti2 丿IFN-7JL-2對(duì)H闖感染抵抗事Th2>TTi1 儀IL-4JL-10 討對(duì)HW感染敏感祝Tti1?Tli2Th2>Th1IFN也如LJOILV對(duì)感染敏感性提高HIVW異性丁激活，:IL-2hi 屮抵抗前慢感染心(3) 抗寄生蟲感染小鼠利什曼原蟲感染是研究Th細(xì)胞的重要模型。IL-12在具抵抗力的小鼠體內(nèi)占優(yōu)勢，為Th1反應(yīng)；而IL-4則促進(jìn)感染小鼠的病情惡化，易感小鼠體內(nèi)主要為Th2反應(yīng)。在IFN- 丫受體(IFN- y R缺失的小鼠體內(nèi)，禾M十曼原蟲的擴(kuò)

17、散往往無法控制。BLAB/c小鼠對(duì)利什曼原蟲通常是易感的，IL-12體內(nèi)能誘導(dǎo)Th1反應(yīng)使小鼠抵抗感染。Th2與抗蠕蟲感染關(guān)系密切。Th2通過產(chǎn)生IL-4和IL-5誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生多種高水平的抗體，并引起嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的聚集和活化，從而抑制寄生蟲的感染。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，Th2對(duì)于鞭蟲、線蟲和絲蟲等感染有保護(hù)作用?；顒?dòng)性盤尾絲蟲病人和絲蟲病人體內(nèi)可分離出寄生蟲抗原特異性Th2克隆。2自身免疫性疾?。ū?）自身蘇性瞬與Thi/rz的關(guān)系疾病再病對(duì)象ThlTlf反應(yīng)叮戰(zhàn)應(yīng)利菊情關(guān)系(psoriasis vu 麵閭?cè)?反應(yīng)牛度10病鞭KT細(xì)胞生產(chǎn)1F N-y實(shí)驗(yàn)性過敏性腦恃朋膜純Thm

18、jsTh1克瞬導(dǎo)致疾?。荒X中T細(xì)胞表達(dá)IFN”和抗IL-1 2mAb改善病情(EV9Hn3ffl護(hù)產(chǎn)生TGF汞T迥幗有保護(hù)昨用ATIM抗;M日F破病人存在M日F特異Th 1實(shí)驗(yàn)性自身免毎性視網(wǎng)膜炭小鼠Th1頸病產(chǎn)生IFN-渤胞辭嬢病產(chǎn)生IL-4紺胞(EAU)Th 2保護(hù)TI12抑制發(fā)病膳鈕索誡載性牌屎病IDD同小鼠Th1?IF2沖IL4分別與痕皚空B3胞破壞和保 護(hù)相耒抗IFM如腹阻止發(fā)病菜姐氏滅節(jié)炭人ThUfi應(yīng)關(guān)節(jié)譙中有丁們細(xì)胞反應(yīng)必關(guān)書炎（恥均人Thl良應(yīng)小腸結(jié)腸炎耶爾孫氏菌特異性T細(xì)胞（與ReAfBThl類侃濕性關(guān)節(jié)炎（RNAmua應(yīng)尺瞞人前滑卿織產(chǎn)生IFM-關(guān)節(jié)液中T細(xì)腮主B7M1（

19、1）I型糖尿病 （IDDM）非肥胖型糖尿?。╪on-obese diabetes, NOD）小鼠是人類胰島素依賴型糖尿病的良好動(dòng)物模型，Th1與NOD發(fā)病有密切關(guān)系。在糖尿病早期，浸潤到胰島的 CD4+T細(xì)胞大多為T h2樣細(xì)胞；病情發(fā)展時(shí)，Th1細(xì)胞大量產(chǎn)生的IFN- y糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。 注射IL-4或抗IFN- y單抗，能有效地阻止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物糖尿病的發(fā)生發(fā)展。（2）實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓膜炎（EAE）和多發(fā)性硬化癥 （MS）EAE是人類 MS的模型，是T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，主要以 Th1反應(yīng)為主，病灶區(qū)IL-2和IFN- y產(chǎn)生明顯增加；在恢復(fù)期，IL-4、IL-10和TGF-

20、B產(chǎn)生增多，Th1型細(xì)胞因子產(chǎn)生隨之下降。用特異性Th2細(xì)胞回輸或運(yùn)用抑制 Th1的藥物后，可阻止EAE發(fā)展。在MS臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。3. 過敏性疾病(表6)表於Thl T112群與超敏反磁病的關(guān)系(alrapic deinnititis)ATti坂應(yīng)特應(yīng)性購喘(atopic asthma)人Th 2Omm門整綜含征人T11ZM音李卡他性結(jié)腮炎(J/ernal conjuhetiviti s)人Th 2反應(yīng)ThlThM與捕情關(guān)系在后期陂朕反應(yīng)中能測到心4、IL5和號(hào)原特異性Th 2吏氣皆顒洗謹(jǐn)中有Th?英縱腿固？一嗜鯊也減妞噩增寒癥免疫缺陥洋嗜陰性業(yè)跚胞増務(wù)癥,高戯扃IL-血IL

21、巧和低IFhbyIFN-t細(xì)ft髙免疫功能拮膜炎部位T細(xì)胞產(chǎn)生較爭的IL- 4和較少的IFNi(1) 支氣管哮喘支氣管哮喘是一種典型的I型超敏反應(yīng)引起的疾病，有學(xué)者提出了支氣管哮喘發(fā)病的T細(xì)胞和肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞聯(lián)合致病學(xué)說，即APC加工后的抗原片段與 MHC H類分子形成復(fù)合物，呈遞給 CD4+T細(xì)胞被活化。嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的IL-4促進(jìn)Th0向Th2分化，后者在受到變應(yīng)原刺激后分泌IL-4、 IL-5、IL-10和13等Th2型細(xì)胞因子，通過與相應(yīng)受體結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)IgE受體(Fc £R I )結(jié)合，引起本病的發(fā)生。因此，嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞起著雙重作用，既有免疫調(diào)節(jié)，以用作支氣管哮喘的效應(yīng)細(xì)胞。(2) 接觸性皮炎接觸性皮炎是一種典型的遲發(fā)型 (W )超敏反應(yīng)，在皮損部位常在檢出分泌的 IFN- y的Th1型 細(xì)胞，很少見到 Th2細(xì)胞。Th1分泌的TNF- a,誘導(dǎo)ICAM-1和L選擇素表達(dá)，使 T細(xì)胞 和巨噬細(xì)胞在炎癥部位大量浸潤。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，通過注射細(xì)胞因子或抗體抑制Th1細(xì)胞，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，可抑制該病的發(fā)展。4. 移植排斥反應(yīng)(表7)表二Thl Th：與移曲斥反應(yīng)的黃系斥反耐類ThlTld反應(yīng)與排斥反應(yīng)的關(guān)系TM反應(yīng)在田航斥肝臟中，IFN-y升高移植排斥Tri值應(yīng)排斥昌高IFN-?和底IL-時(shí)聯(lián)；抗CD4活療臟器