年產(chǎn)700噸青霉素的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)

前言1.1青霉素簡介在20世紀(jì)40年代之前，人類始終都沒辦法研制出一種針對細(xì)菌性感染的特效藥。如果那個(gè)時(shí)候某人感染了耐藥性較強(qiáng)的病菌，那么此人面臨的就只有等待死亡。為了讓這種局面得到改變，科學(xué)家們只能不斷探索，終于在一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)下有了突破性的進(jìn)展。1928年，英國微生物家費(fèi)蒙發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)葡萄球菌的培養(yǎng)皿上，一個(gè)雜菌菌落能肆無忌憚的生長，同時(shí)對葡萄球菌還有抑制甚至消滅的現(xiàn)象。費(fèi)蒙將這一雜菌菌落進(jìn)行分離純化，在經(jīng)過了深思熟慮之后將其命名為點(diǎn)青霉，其產(chǎn)生的能救命的物質(zhì)便稱為青霉素?，F(xiàn)在來說，青霉素的世界年需求量都是十分龐大的，其中有五分之一的青霉素產(chǎn)品，其中一種是作為注射劑直接使用的青霉素G，以及作為口服劑使用的青霉素V，另外還有較少的一部分是通過加工制成獸藥或者是動(dòng)物飼料的添加劑使用的，除了以上這些用途以外，大部分的青霉素是作為制備頭孢菌素、無側(cè)鏈青霉素或頭孢烯母核等產(chǎn)品的原料。上述這三種產(chǎn)品約占抗感染藥物原料藥78%，所需消耗的青霉素大約占全部產(chǎn)量的一半以上用于生產(chǎn)這些半合成產(chǎn)品[1]。1.2青霉素的分子結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被稱為青霉素G、peillinG、芐青霉素鉀、配尼西林、青霉素鉀、青霉素鈉、盤尼西林、芐青霉素鈉。圖1.1青霉素分子結(jié)構(gòu)式理化性質(zhì):青霉素是在抗生素里面最先被發(fā)現(xiàn)的可以治療疾病的抗生素，它是從青霉素菌的培養(yǎng)液中提取出來的能夠起殺菌作用的一類抗生素，其原理是分子中所包含的青霉素烷能夠破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁。在β-內(nèi)酰胺類里，其中有一大類就是青霉素類抗生索。但是它也有限定的條件，一方面是原因是它能進(jìn)行抗菌的菌類較少，有效的范圍主要是革蘭氏陽性菌；另一方面是它易被青霉素耐藥性陰性菌株所產(chǎn)生的抗氧化酶破壞。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，眾所周知，鉀鹽是不能夠進(jìn)行直接靜脈注射只能以打點(diǎn)滴的形式進(jìn)行靜脈滴注，但是也要十分注意鉀離子的注射量，因?yàn)槿绻⑸溥^多進(jìn)人體內(nèi)，鉀離子就會(huì)抑制心臟功能，從而導(dǎo)致喪失性命。而青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，因此，當(dāng)青霉素G作為注射劑直接使用時(shí)，應(yīng)分清為哪種鹽，如果是鉀鹽，應(yīng)嚴(yán)格控制其滴注的量，避免意外發(fā)生。青霉素的性質(zhì)較不穩(wěn)定，因?yàn)橥ǔ６际侵瞥赦c鹽或者鉀鹽，將其保存在一個(gè)較低溫并且沒有直射光照的環(huán)境。因?yàn)榍嗝顾佧}放置的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)降解反應(yīng)導(dǎo)致變質(zhì)，放置的時(shí)間越長，其所處的環(huán)境就會(huì)越高，變質(zhì)的量就會(huì)越多，當(dāng)其副產(chǎn)物青霉烯酸所積累的量積累到一定程度時(shí)，就會(huì)提高過敏性休克的可能性。所以為了避免其毒性作用的產(chǎn)生，一般人們都會(huì)選擇現(xiàn)配現(xiàn)用以保證它的質(zhì)量問題[2]。1.3青霉素的活性單位青霉素的活性單位在國際上分為兩種，一種是指定單位（UI），但是由于抗生素的特殊性，難以用含量來說明，因此就有了第二種：活性質(zhì)量（μg）。后人通過精準(zhǔn)計(jì)算后統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，含量純的1000IU相當(dāng)于1mg。通過這種生物檢定，具有一定生物效能的最小效價(jià)單元就叫“單位”（U），各種抗生素的效價(jià)基準(zhǔn)是人們?yōu)榱松a(chǎn)科研方便而規(guī)定的。1.4青霉素的作用機(jī)理青霉素是β－內(nèi)酰胺內(nèi)抗生素，作用機(jī)理如下：（1）β內(nèi)酰胺環(huán)能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，使得細(xì)菌沒有辦法有效地合成完整的細(xì)胞壁，出現(xiàn)破損之后，細(xì)胞膜暴露，因所處環(huán)境的滲透壓不同，菌體外的液體就會(huì)大量涌入菌體內(nèi)，細(xì)胞膨脹最后破裂掉導(dǎo)致死亡；（2）激發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌進(jìn)行自溶過程。當(dāng)β-內(nèi)酰胺類物質(zhì)與PBP結(jié)合，青霉素抑制PBP的活性,而PBP催化細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，進(jìn)而抑制細(xì)菌的生長、繁殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞溶解凋亡[3]。

2青霉素的發(fā)酵工藝流程2.1青霉素G的生產(chǎn)方法青霉素G的生產(chǎn)可分為兩個(gè)大致的步驟。①菌種發(fā)酵：首先將產(chǎn)黃青霉菌菌種接種于適宜生長環(huán)境的培養(yǎng)基上培養(yǎng)一一周，獲得其孢子產(chǎn)物。之后將其孢子接種到種子罐內(nèi)，提供適宜的生長環(huán)境，培養(yǎng)一天左右的時(shí)間，得到種子培養(yǎng)液，將其接種到擁有適合菌種生長的物料并含有苯乙酸前體的發(fā)酵罐中，提供適宜的溫度，嚴(yán)格控制無菌環(huán)境，控制通風(fēng)并使機(jī)器不斷進(jìn)行攪拌，發(fā)酵一周時(shí)間發(fā)酵過程中需要補(bǔ)填物料以供菌體生長發(fā)酵。②青霉素提取精制:將已經(jīng)發(fā)酵精制完成的青霉素發(fā)酵液分別進(jìn)行了冷卻,萃取,過濾,離心,提純。首先將加入過濾液的青霉素ph根據(jù)環(huán)境溫度調(diào)節(jié)大致為2-2.5的酸性環(huán)境，將濾液用醋酸丁酯進(jìn)行反復(fù)萃取最終獲得丁酯萃取液，再將pH環(huán)境調(diào)節(jié)為中性環(huán)境，大致為7.1左右，之后將其進(jìn)行活性炭脫色，下一步就是制成鹽類物質(zhì)，加入異辛酸鈉作為青霉素類抗生素的成鹽劑，之后再進(jìn)行共沸蒸餾就可以得到青霉素G鉀鹽，如果用鈉離子交換樹脂進(jìn)行離子交換樹脂就可以獲得青霉素G鈉鹽[4]。2.2生產(chǎn)方法及工藝路線2.2.1青霉素發(fā)酵工藝流程凍存管（室溫，孢子培養(yǎng)，一周左右）→試管斜面培養(yǎng)基（室溫，孢子培養(yǎng)，一周左右）→大米孢子（室溫，種子培養(yǎng)2-3天）→一級種子培養(yǎng)液（室溫，種子培養(yǎng)，一天）→二級種子培養(yǎng)液（27-28°C,發(fā)酵,7天,）→發(fā)酵液。2.2.2培養(yǎng)基以及發(fā)酵液特點(diǎn)①碳源的選擇生產(chǎn)青霉素的菌種生長所要利用到的碳源有多種，常用的碳源有糖類、油脂、有機(jī)酸、有機(jī)酸酯和小分子醇。在生產(chǎn)和發(fā)酵的過程中，所要利用到的碳源占15%以上，因此不止需要考慮到成本問題，同時(shí)也應(yīng)該考慮到對工藝以及成品的質(zhì)量。在發(fā)酵初期，應(yīng)使菌種大量繁殖，因此前期可以是以葡萄糖為主要的碳源來源，而在當(dāng)菌種大量繁殖，葡萄糖耗盡后，利用緩效的蔗糖、麥芽糖或多糖，使得發(fā)酵液的PH穩(wěn)定，菌種能穩(wěn)定分泌青霉素。目前生產(chǎn)青霉素大部分采用的是淀粉酶水解產(chǎn)物，由于淀粉酶具有催化作用，淀粉水解到二糖階段為麥芽糖,既可以保持發(fā)酵液的穩(wěn)定性，又能節(jié)省成本。②氮源的選擇發(fā)酵液中提供的氮源分為兩大類，分別是有機(jī)氮源和無機(jī)氮源。而生產(chǎn)青霉素的發(fā)酵液中選擇的是有機(jī)氮源中的黃豆餅粉。③無機(jī)鹽培養(yǎng)基中的無機(jī)鹽主要包括硫、納、鉀等。特別要注意的是，發(fā)酵液中的鐵離子含量必須要控制在30μg/ml以下。④添加前體青霉素生產(chǎn)時(shí)會(huì)產(chǎn)生多種副產(chǎn)品形成青霉素混合物，因此需要添加側(cè)鏈前體，使得生產(chǎn)在合成階段時(shí)能夠定向高效的合成青霉素，可添加半胱氨酸和纈氨酸作為青霉素側(cè)鏈的前體。但是需要控制前體的濃度，因?yàn)闈舛冗^高會(huì)影響合成的毒性，同時(shí)還會(huì)被細(xì)胞氧化從而導(dǎo)致資源的浪費(fèi)，因此需要保證其濃度在0.19%以下，可以用流加的方式每次加入量在0.1%以下進(jìn)行前體的流加。⑤培養(yǎng)基種類1、種子培養(yǎng)基；2、種子初始發(fā)酵培養(yǎng)基3、菌種發(fā)酵培養(yǎng)基⑥菌種生長在發(fā)酵的過程中，不同的發(fā)酵時(shí)間菌種都會(huì)有不同的形態(tài)特征，因此可以在限定的時(shí)間內(nèi)提取發(fā)酵液中的菌種，進(jìn)行顯微鏡下觀察其形態(tài)特征，可以區(qū)別出發(fā)酵的進(jìn)程以便加以控制。第一期：孢子開始萌發(fā)，尚未開始分化，伸展出無隔壁管狀構(gòu)造的芽管。第二期：核在第一階段的發(fā)芽管中進(jìn)行分裂之后形成壁而變成發(fā)生體，菌絲開始繁殖，開始形成類脂肪小顆粒。第三期：菌體內(nèi)沒有空泡，形成大量用于累積儲(chǔ)藏物的脂肪包涵體用于細(xì)胞的生長繁殖，原生質(zhì)體具有較強(qiáng)的嗜堿性。第四期：菌體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)中小空泡，嗜堿性減弱，第三期形成的脂肪包涵體變少，細(xì)菌生長逐步穩(wěn)定，開始產(chǎn)生抗生素。第五期：細(xì)菌已經(jīng)達(dá)到最成熟的階段，菌內(nèi)存在有大顆粒，菌絲會(huì)變成桶狀，儲(chǔ)存的脂肪包涵體已經(jīng)消耗殆盡，菌類會(huì)形成大空泡，此時(shí)是青霉素產(chǎn)量最高的階段。第六期：細(xì)菌逐漸出現(xiàn)凋亡的現(xiàn)象，少量細(xì)菌會(huì)出現(xiàn)自溶，菌內(nèi)的大顆粒消失，會(huì)釋放游離氨。第七期：大部分細(xì)菌已經(jīng)自溶凋亡，細(xì)胞體只剩下空細(xì)胞壁外殼。前四期都是細(xì)菌的生長期，其中第三期可以制成種子保存。生產(chǎn)能力最強(qiáng)的是第四和第五期，適用于進(jìn)行青霉素的大量生產(chǎn)，可以適當(dāng)延長這一生長周期，以提高青霉素產(chǎn)量，同時(shí)應(yīng)于生長的第六期之前停止發(fā)酵。(3)工藝控制及要點(diǎn)①發(fā)酵產(chǎn)率的影響因素在進(jìn)行發(fā)酵的過程中，其機(jī)制不同濃度的高低會(huì)影響產(chǎn)物的合成率以及細(xì)菌的生長速率，如果只投放一次物料，那么前期濃度過高就會(huì)對細(xì)菌生長產(chǎn)生抑制作用，到了后期物料被消耗，濃度過低就會(huì)相應(yīng)的減少了產(chǎn)物的合成，因此為了改善前后期的物料不均，青霉素生產(chǎn)發(fā)酵時(shí)，采用以流加物料的形式，通過嚴(yán)格控制物料的濃度，采用補(bǔ)料分批操作法，使得發(fā)酵過程更加均勻高效。②溫度一般都將青霉素發(fā)酵的溫度維持在室溫，溫度的高低都會(huì)影響菌種的生長率與產(chǎn)出率，當(dāng)溫度降低，菌種的代謝速度會(huì)相應(yīng)降低，減少產(chǎn)量，相反如果溫度升高，菌種的代謝速度加快，就會(huì)增加底物的消耗量，降低了底物的利用率，同時(shí)還會(huì)影響發(fā)酵液的穩(wěn)定性。為了節(jié)約時(shí)間，提高產(chǎn)率，在發(fā)酵前期菌種生長的時(shí)候，會(huì)適當(dāng)提高溫度，使得菌種能夠大量繁殖，縮短了生長期，而當(dāng)菌株生長成熟后將溫度調(diào)回適當(dāng)?shù)臏囟冗M(jìn)行產(chǎn)出。③pH值青霉素在堿性環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致變質(zhì)，會(huì)分解成為青霉酸，因此在發(fā)酵過程中pH值應(yīng)盡量保持在中性偏酸，大概在6.5左右。如果發(fā)酵液的緩沖能力較低，葡萄糖的濃度就會(huì)影響發(fā)酵液的pH值，葡萄糖濃度過高會(huì)使酸性中間產(chǎn)物積累，導(dǎo)致發(fā)酵液的pH值偏向酸性，相反如果葡萄糖的濃度過低，就不能夠很好的中和菌株生產(chǎn)時(shí)附帶生產(chǎn)的堿性化合物，從而導(dǎo)致發(fā)酵液的堿性化，因此需要通過嚴(yán)格控制葡萄糖的流加速度從而控制發(fā)酵液的pH值在中性偏酸的程度。④溶解氧產(chǎn)青霉素菌是好氧類菌種，因此保持氧量環(huán)境的充足，是提高產(chǎn)量的以重要因素。當(dāng)溶氧濃度低于一定值時(shí)，發(fā)酵產(chǎn)率會(huì)出現(xiàn)斷崖式跌落，甚至可能產(chǎn)生不可逆的受損程度，因此必須要保持溶氧濃度的充足，但是如果溶氧濃度上升，這種情況有可能是由于糖濃度降低導(dǎo)致的菌種生長不良或者生長速率降低，氧的利用率下降導(dǎo)致的。因此維持溶氧量處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，可以將溶氧量作為一個(gè)參考指標(biāo)去控制合適的流加物料速度。⑤消沫發(fā)酵過程中，由于菌種代謝以及攪拌會(huì)產(chǎn)生較多的氣泡，因此需要加入一定的消泡劑以作緩和，防止泡沫形成。同樣也要有控制投入量，應(yīng)該少量多次，避免污染液體環(huán)境。⑥菌體濃度菌體濃度是指單位體積培養(yǎng)液中菌體的含量，發(fā)酵過程中為了使氧的傳遞速率和消耗速率在一定程度上達(dá)到一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，發(fā)酵時(shí)要嚴(yán)格控制菌體濃度不超過臨界菌體濃度。而影響臨界菌體濃度的主要因素有菌種自身的生長代謝速率，發(fā)酵罐的通氣與攪拌程度以及液體的黏度，因此，為了提高臨界菌體濃度，可以選擇提高發(fā)酵罐的攪拌能力與通氣能力，同時(shí)還可以通過降低發(fā)酵液的黏度，以此提升傳氧速率，達(dá)到提高臨界菌體濃度的目的。⑦菌絲形態(tài)根據(jù)生產(chǎn)青霉素的菌種外形形態(tài)的不同，可分為兩大類，一類是絲狀生長，另外一類是結(jié)球狀生長。絲狀生長的菌種能夠與發(fā)酵液中的底物和生長環(huán)境更好地接觸，因此能夠更好地提高生產(chǎn)率，如果是利用絲狀菌進(jìn)行青霉素的發(fā)酵,那么就應(yīng)該適當(dāng)?shù)目刂破渚z的長度與分支，避免發(fā)生結(jié)球現(xiàn)象；而結(jié)球狀生長的菌種雖然與周圍的生長環(huán)境接觸面積利用率沒有絲狀菌種那么高，但是由于是結(jié)球狀，會(huì)大大降低發(fā)酵液的粘度，提高了氧氣的利用率，同時(shí)還可以生長出更多的菌絲，利于青霉素的生產(chǎn)，因此如果是利用結(jié)球狀菌進(jìn)行青霉素的發(fā)酵,那么就要盡量保持其結(jié)球形態(tài)，可以適當(dāng)減少游離的菌絲。兩種形態(tài)的控制可以通過攪拌以及物料的流加速率進(jìn)行相對應(yīng)的控制[6]。

空氣消除劑無菌空氣分過濾器空氣消除劑無菌空氣分過濾器空氣過濾系統(tǒng)空氣壓縮機(jī)反萃取液小米孢子斜面孢子單菌落配料孢子配料配料發(fā)酵液發(fā)酵液粗提取液一次BA萃取液一級種子罐一級種子配料罐三級種子配料罐二級種子配料罐三級發(fā)酵罐二級發(fā)酵罐青霉素成品青霉素精制母液晶體脫色液二級BA萃取液濕晶體濕晶體圖2.1青霉素工藝流程圖

2.4青霉素發(fā)酵工藝以及其工藝特點(diǎn)2.4.1產(chǎn)青霉素菌種介紹青霉是生產(chǎn)青霉素的主要菌種，廣泛分布在我們的生長環(huán)境中，空氣中，土壤中，經(jīng)常會(huì)生長在谷物發(fā)酵產(chǎn)品上例如面包一類的食物，一般腐壞的橘皮上呈現(xiàn)親綠色的物質(zhì)就是青霉類菌種。在青霉類菌種這個(gè)大家族中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的就有幾百種，其中產(chǎn)青霉素量最大的是黃青霉和點(diǎn)青霉，同樣的條件下，這兩種菌種的產(chǎn)量都能夠遠(yuǎn)高于其他同類菌種。青霉素的發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、改良，從最開始昂貴造價(jià)，到后來能進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)，每家每戶都能消費(fèi)得起，青霉素的開發(fā)對世界的醫(yī)療界做出了巨大的貢獻(xiàn)，極大地延長了人類的壽命[7]。2.4.2菌種的保藏方法菌種的冷凍保藏低溫管理技術(shù)方法主要包括有:封閉斜面冷貯菌種管的低溫管管保溫貯藏法、砂土菌種管保溫貯藏法、甘油三醇封閉冷貯菌種管低溫貯藏法、真空冷凍干燥菌種貯藏管等法。2.4.3種子制備種子制備是指將已有的菌種種子進(jìn)行培養(yǎng)，大量繁殖，使得孢子菌絲培養(yǎng)達(dá)到一定數(shù)量，達(dá)到發(fā)酵時(shí)所需要的量，同時(shí)還可以將菌種進(jìn)行保存。后期需要將種子進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)，需要在發(fā)酵罐中，適當(dāng)?shù)纳L環(huán)境下進(jìn)行，制備青霉素種子需逐級制備和擴(kuò)大種子罐培養(yǎng)的時(shí)間和次數(shù),根據(jù)產(chǎn)青霉素種子不同的生長速度以及繁殖速度，使用的發(fā)酵罐體積大小計(jì)算培養(yǎng)時(shí)間，青霉素種子擴(kuò)大培養(yǎng)一般為二級種子罐逐次擴(kuò)大培養(yǎng)[8]。2.4.4原材料的選擇本產(chǎn)品的設(shè)計(jì)主要以黃豆餅粉為淀粉來源作為青霉菌的主要原料，同時(shí)在實(shí)際生產(chǎn)過程中還需要考慮到其他影響因素，比如環(huán)境問題，原材料的運(yùn)輸問題以及安全性問題，在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中,選擇的原料一般都要充分考慮到安全性和下述的要求:(1)因地制宜，就近取材，價(jià)格低廉；(2)原料中可持續(xù)利用的成分高,末嚴(yán)重造成污染,抑制植物生長和產(chǎn)酸的有害物質(zhì)一般要少或更多能夠完全去除,能夠很好地滿足生產(chǎn)工藝上的要求;(3)原料資源豐富，便于采購運(yùn)輸，適于大規(guī)模儲(chǔ)藏，保證生產(chǎn)上的供應(yīng)。2.4.5發(fā)酵發(fā)酵的目的主要是為了生產(chǎn)所需的抗生素和酶，作用原理是通過培養(yǎng)發(fā)酵目的菌種使其進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。在進(jìn)行發(fā)酵之前，必須要特別注意將所有有關(guān)設(shè)備進(jìn)行滅菌、消毒處理，防止后續(xù)進(jìn)行培養(yǎng)繁殖的時(shí)候菌種發(fā)生感染，造成浪費(fèi)的同時(shí)還會(huì)造成大量的經(jīng)濟(jì)損失[9]。2.5提煉工藝過程2.5.1發(fā)酵液預(yù)處理發(fā)酵液中的高價(jià)雜質(zhì)離子和蛋白質(zhì)在離子交換的過程中對于提煉樹脂影響比較大,不利于提煉樹脂對其他抗生素的分解和吸收。在濾液中如加磷酸(或?yàn)V液中的磷酸鹽),既能有利于降低濾液中鈣和草酸離子的濃度,也可以有利于迅速去除濾液中的鎂和鈣離子。Na5P3O10+Mg2+→MgNa3P3O10+2Na+（式2.1）加入各種復(fù)合黃血鹽及加入復(fù)合硫酸鋅,則前者中復(fù)合硫酸鋅純鐵有利于迅速有效去除凝固血液及其中的各種鐵離子,后者中則純鐵有利于迅速去除凝固人體血液及其中的各種蛋白質(zhì)。此外,兩者對多種蛋白質(zhì)作用還有一種抗氧化和免疫協(xié)同的結(jié)合作用。他們所使用產(chǎn)生的復(fù)合性黃血鹽對于植物蛋白質(zhì)本身來說具有增強(qiáng)抗氧化和細(xì)菌吸附的重要作用。2K4Fe(CN)6+3ZnSO4→K2Zn[Fe(CN)6]2↓+2Na+（式2.2）為了有效的快速去除食物發(fā)酵液和水中的多余蛋白質(zhì),需在其中同時(shí)加入一些蛋白絮凝劑。這些惰性絮凝劑通常是一種穩(wěn)定且?guī)缀跄芡耆纸馊苡谟秃退挠袡C(jī)物和高分子化合物。絮凝劑通常含有很多離子化基質(zhì)集團(tuán)。2.5.2提取化學(xué)藥物抗生素加工提取和制備加工成品精制的天然抗生素加工目的:從天然抗生素加工發(fā)酵液中制備提取出一種具有高純度的、合乎于現(xiàn)代中國國家藥典的天然化學(xué)藥物抗生素加工成品。由于精制發(fā)酵液中的雜質(zhì)產(chǎn)物中青霉素的生物濃度很低,僅0.1~4.5%左右,而某些雜質(zhì)濃度比其他發(fā)酵液雜質(zhì)中青霉素的高幾十倍甚至幾千倍,并且某些有機(jī)化合物中某些雜質(zhì)的生物化學(xué)性質(zhì)與其他同類抗生素的非常相近,因此利用青霉素及其提取物的精制發(fā)酵技術(shù)仍然是一件十分重要的生物技術(shù)研究工作。發(fā)酵液中常見的生物益生菌和生物雜質(zhì)主要類型有:菌絲、未用或預(yù)處理滅菌完的生物雜菌和其他培養(yǎng)基、易于接受土壤環(huán)境雜菌污染的生物雜菌、產(chǎn)生有益菌的生物雜質(zhì)和其他代謝菌的產(chǎn)物、預(yù)處理完后需要及時(shí)重新加入的細(xì)菌雜質(zhì)等。在提煉的過程中要嚴(yán)格遵循下面四個(gè)基本原則:1、時(shí)間短2、溫度低3、pH適中4、勤清洗消毒常用的有機(jī)化合物溶液提取處理方法主要包括有溶媒法和萃取法、離子交換法和萃取組合法和溶液沉淀法等[10]。2.5.3精制這后一道工序也將是我國青霉素產(chǎn)品研發(fā)和加工生產(chǎn)的最后一道重要工序。對于使用青霉素等類產(chǎn)品和經(jīng)加工后需要進(jìn)行高溫精制、烘干和加密包裝的各類藥品及其生產(chǎn)者現(xiàn)階段還需要嚴(yán)格執(zhí)行符合"藥品生產(chǎn)管理規(guī)范"的國家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2.5.4成品鑒定成品的質(zhì)量鑒定主要內(nèi)容是根據(jù)常用抗生素中國藥典的鑒定成品質(zhì)量鑒定標(biāo)準(zhǔn)要求逐項(xiàng)對鑒定成品質(zhì)量進(jìn)行的定性分析,包括效價(jià)性的鑒定、毒性性的試驗(yàn)、無菌性的檢查、熱源質(zhì)量的試驗(yàn)、水分析的測定、水溶液的測定酸堿性濃度及混濁度的定性測定、結(jié)晶物及測定顆粒的整體外觀及其色澤及測定顆粒體積大小的定性測定等。對于同類抗生素比如藥典上目前還尚未有明確規(guī)定的新型第一代同類抗生素,則我們其實(shí)可以直接通過參照相近的一代抗生素,按照其臨床經(jīng)驗(yàn)研究結(jié)果等來規(guī)定一些質(zhì)量指標(biāo)[11]。

3工藝計(jì)算3.1物料衡算3.1.1工藝技術(shù)指標(biāo)及基礎(chǔ)數(shù)據(jù)（1）主要技術(shù)指標(biāo)見表3.1.表3.1工藝計(jì)算基礎(chǔ)數(shù)據(jù)指標(biāo)名稱指標(biāo)數(shù)及單位發(fā)酵單位80000μ/ml年產(chǎn)量700t成品效率1000μ/mg年工作日300天產(chǎn)品日產(chǎn)量2333kg發(fā)酵周期120h發(fā)酵罐裝料系數(shù)0.75發(fā)酵輔助時(shí)間12h發(fā)酵期間補(bǔ)葡萄糖量1.6kg/（m3·h）菌種培養(yǎng)時(shí)間40h放罐發(fā)酵單位3500u/mL菌種培養(yǎng)輔助時(shí)間10h倒罐率2.0%接種量15%提取總收率0.45種子培養(yǎng)基（g/L）表3.2種子培養(yǎng)基投入物料量（g/L）投入物料量（g/L）磷酸二氫鉀0.414黃豆餅粉11.55葡萄糖3.451碳酸鈣0.105硝酸鉀0.105玉米油0.1652油酸甘油酯2.814豆油6.3315硅油0.0147發(fā)酵初始培養(yǎng)基（g/L）表3.3發(fā)酵初始培養(yǎng)基投入物料量（g/L）投入物料量（g/L）磷酸二氫鉀1.141黃豆餅粉31.71葡萄糖3.451碳酸鈣0.105硝酸鉀0.105玉米油0.553油酸甘油酯2.394豆油5.271硅油0.0392發(fā)酵培養(yǎng)基補(bǔ)料（g/L）表3.4發(fā)酵培養(yǎng)基補(bǔ)料投入補(bǔ)料量（g/L）投入補(bǔ)料量（g/L）油酸甘油酯11.6豆油13.533氨水（26%）8.583.1.2發(fā)酵車間的物料衡算首先計(jì)算生產(chǎn)700kg活度為1000u/mg的青霉素產(chǎn)品需耗用的原材料及其他物料量。（1）放罐成熟發(fā)酵液量成熟發(fā)酵液放罐單位為3500u/mL，生產(chǎn)700kg產(chǎn)品發(fā)酵液量為：（式3.1）公式中45%青霉素產(chǎn)品總提取率98%除去倒罐率2%后的發(fā)酵成功率（2）底罐發(fā)酵液量分為三個(gè)部分組成底料種液量補(bǔ)料量底料的物料用量：發(fā)酵培養(yǎng)基配方種液的物料用量：培養(yǎng)基配方補(bǔ)料中的豆油、油酸甘油酯、氨水各按用量計(jì)算，分別流加。（3）配制發(fā)酵液底料所用黃豆餅粉量公式中31.71發(fā)酵液底料含黃豆餅粉量（4）種子培養(yǎng)液所需黃豆餅粉量公式中11.55二級種液含黃豆餅粉量（5）生產(chǎn)700kg青霉素產(chǎn)品需黃豆餅粉總量同理，可計(jì)算生產(chǎn)700kg青霉素產(chǎn)品其他物料用量。（6）耗用葡萄糖總量公式中11.49發(fā)酵液含葡萄糖量3.45種液含葡萄糖量（7）碳酸鈣耗用量（8）硝酸鉀耗用量（9）磷酸二氫鉀耗用量（10）油酸甘油酸耗用量（11）豆油耗用量（12）玉米油耗用量（13）硅油耗用量（14）氨水（26%）耗用量

3.1.3700t/a青霉素發(fā)酵車間物料衡算由上述生產(chǎn)700kg活度為1000u/mg的青霉素產(chǎn)品需耗用的原材料及其他物料量的衡算結(jié)果，可求得700t/a該青霉素發(fā)酵車間的物料平衡計(jì)算[12]。具體計(jì)算結(jié)果如表2.表3.5700t/a青霉素發(fā)酵車間的物料衡算表物料名稱生產(chǎn)1t青霉素物料量700t/a青霉素成產(chǎn)的物料量每日物料量成品青霉素量/kg70010002334發(fā)酵液量/m3453.53647.91512二級種液量/m368.0497.2226.8黃豆餅粉/kg16530.52361555101.2葡萄糖量/kg5920.6845819735.1碳酸鈣量/kg61.2587.5204.19硝酸鉀量/kg61.2587.5204.19磷酸二氫鉀量/kg594.72849.6198882.4油酸甘油酸量/kg2188.413126.37294.7豆油量/kg4053.775791.113512.8玉米油量/kg284.76406.8949.2硅油量/kg20.4829.2568.25氨水量/kg4169.9595713899.9

3.2能量衡算3.2.1發(fā)酵熱的計(jì)算發(fā)酵過程中的熱平衡方程式為:（式3.2）(1)生物熱通過生物合成熱計(jì)算生物熱，基本上生物熱主要由葡萄糖氧化產(chǎn)生熱量，其反應(yīng)式如下:（式3.3）據(jù)物料衡算知每周期葡萄糖用量為故每周期生物熱為:（式3.4）(2)攪拌熱由《生物工程工廠設(shè)計(jì)概論》一得知書中:由設(shè)備選型知由經(jīng)驗(yàn)值得電機(jī)的效率為則(3)蒸發(fā)熱和輻射熱由實(shí)際經(jīng)驗(yàn)得（式3.5）(4)發(fā)酵熱（式3.6）

3.2.2換熱面積的計(jì)算根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，冷卻水進(jìn)口溫度為20℃，出口溫度為23℃，發(fā)酵平均維持溫度為25℃則：（式3.7）又由《生物工程工廠設(shè)計(jì)概論》得知換熱買面積的計(jì)算公式為:（式3.8）式中:發(fā)酵液每小時(shí)放出的最大熱量換熱裝置傳熱系數(shù)平均溫差本設(shè)計(jì)采用列管式換熱器，查資料得其換熱系數(shù)，故有換熱面積：（式3.9）3.2.3冷卻水用量計(jì)算查表得水的比熱容為（式3.10）又水的進(jìn)口溫度為為保證冷卻水充足取裕量系數(shù)為1.2則每周期冷卻水用量：（式3.11）故每年冷卻水用量為3.2.4蒸汽消耗量計(jì)算本設(shè)計(jì)采用實(shí)罐滅菌，即先將蒸汽直接通入罐內(nèi)與培養(yǎng)基混合，使罐溫預(yù)熱到80-90℃后，迅速將溫度上升到120℃進(jìn)行保溫滅菌，一般先計(jì)算直接蒸汽混合加熱用量，然后保溫時(shí)間內(nèi)的蒸汽量按升溫用蒸汽量得30-50%進(jìn)行計(jì)算[13]。(1)升溫階段蒸汽用量計(jì)算參照《生物工程工廠設(shè)計(jì)概論》一書的公式:升溫階段蒸汽用量為：（式3.12）式中G被加熱料液量C料液比熱容加熱結(jié)束時(shí)料液的溫度加熱開始時(shí)料液的溫度蒸汽燴，熱損失，一般為被加熱料液量料液比熱容本設(shè)計(jì)取時(shí)為滿足滅菌要求本設(shè)計(jì)取熱損失則（式3.13）(2)保溫是蒸汽用量（式3.14）

(3)一周期蒸汽總用量（式3.15）(4)全年蒸汽用量（式3.16）3.2.5無菌空氣消耗計(jì)算查閱參考文獻(xiàn)得知青霉素發(fā)酵時(shí)的好氧速率一般為由《抗生素生產(chǎn)工藝學(xué)》知耗氧速率與空氣流量有如下關(guān)系式:（式3.17）式中耗氧速率，進(jìn)口空氣氧含量出口空氣氧含量空氣流量，據(jù)一般生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)有：（式3.18）又由前面物料衡算知故有每分鐘的無菌空氣的消耗量為:（式3.19）

4車間設(shè)備選擇與排污處理4.1主要設(shè)備的選擇4.1.1原料處理設(shè)備圖4.1篩選設(shè)備(1)篩選設(shè)備發(fā)酵雜質(zhì)是指工廠原料中長期混入的大量雜質(zhì),如沙土、雜草、磁金屬等,不徹底除去,會(huì)大大降低發(fā)酵原料的質(zhì)量和出品率,過度使用磨損發(fā)酵設(shè)備,使得設(shè)備發(fā)生了故障,嚴(yán)重的還會(huì)影響發(fā)酵設(shè)備的正常工作和效能,有些原料中的雜質(zhì)甚至?xí)苯佣氯a(chǎn)管道和閥門使得生產(chǎn)設(shè)備癱瘓,所以徹底除去原料中的雜質(zhì)對于生產(chǎn)及其重要。發(fā)酵處理培養(yǎng)基過程中的一些原料在設(shè)備進(jìn)行發(fā)酵和配料前,需通過篩選的設(shè)備對其進(jìn)行發(fā)酵處理,這樣有效地保證了培養(yǎng)基發(fā)酵的正常進(jìn)行,對于設(shè)備運(yùn)行有良好的安全保護(hù)作用。

（2）粉碎設(shè)備圖4.2粉碎設(shè)備錘式粉碎機(jī)、輥式粉碎機(jī)、齒爪式粉碎機(jī)、濕式粉碎機(jī)、球磨機(jī)、超微粉碎機(jī)等粉碎機(jī),是利用高壓強(qiáng)度將固體通過擠壓切割成細(xì)小的顆粒，對物料進(jìn)行事先的預(yù)處理可以使后面對物料進(jìn)行加工和利用的時(shí)候更加充分，有利于避免物料的浪費(fèi)。如將某種豆類、薯類、谷物類等經(jīng)過粉碎機(jī)的操作之后可以得到更加便于利用的原料,進(jìn)而將其粉碎或分離制取淀粉。粉碎機(jī)的選擇通常都是依據(jù)所要加工的原材料進(jìn)行挑選的，粉碎機(jī)的選擇取決于原材料物理性質(zhì)以及操作方法等等來確定和選擇合適的粉碎設(shè)備和機(jī)械。如上圖幾種粉碎機(jī)。

1—混合槽；2—螺帶；3—固定軸；4—機(jī)架圖4.3混合設(shè)備（3）混合設(shè)備對于各種種類培養(yǎng)基的各種成分混合進(jìn)行均勻混合,是為了保證各種培養(yǎng)基成分中的各種營養(yǎng)成分均勻的一項(xiàng)重要的準(zhǔn)備工作。目前國內(nèi)可供用戶選擇的兩種混合傳動(dòng)設(shè)備主要類型有:常見的單向回旋傳動(dòng)旋轉(zhuǎn)型和少見的固定旋轉(zhuǎn)型的兩種混合傳動(dòng)設(shè)備[14]。這里我們發(fā)現(xiàn)可以通過選擇固定型的物料混合攪拌設(shè)備將其作為一種槽式物料混合機(jī),如上圖。4.1.2輸送設(shè)備為了節(jié)省生產(chǎn)過程中物料加工后的運(yùn)輸時(shí)間，通常都會(huì)將一整道工序的機(jī)器通過運(yùn)輸機(jī)連通組成起來，可以極大地縮短了物料運(yùn)輸時(shí)間，同時(shí)還能夠提高員工的勞動(dòng)生產(chǎn)率，可以形成一個(gè)自動(dòng)運(yùn)輸生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)工業(yè)半自動(dòng)化。根據(jù)輸送物料對象主要的用途按輸送物料設(shè)備分:固體物料輸送的設(shè)備,液體物料輸送的設(shè)備和其他物料輸送設(shè)備。4.1.3培養(yǎng)基滅菌設(shè)備培養(yǎng)基連續(xù)滅菌主要是指從液體生物培養(yǎng)基中殺滅有細(xì)菌生活作用能力的細(xì)菌營養(yǎng)體及其產(chǎn)生的孢子,或從中將其孢子除去。目前工業(yè)應(yīng)用中大規(guī)模的液體生物培養(yǎng)基通?？梢灾苯硬捎眉訜岷蜏缇倪^濾等方法徹底除去這些雜菌,實(shí)驗(yàn)室所用的液體生物培養(yǎng)基也都可以直接采用過濾的滅菌方法徹底除去這些雜菌。工業(yè)化液體培養(yǎng)基連續(xù)滅菌的方法主要有兩種，其中一種是分批連續(xù)滅菌法，其工作原理是利用蒸汽加熱達(dá)到培養(yǎng)基滅菌溫度，之后將發(fā)酵罐持續(xù)進(jìn)行高溫滅菌一段時(shí)間，再將其冷卻至可進(jìn)行發(fā)酵的溫度，才能進(jìn)行接種發(fā)酵，也稱實(shí)消法；而另一種方法是培養(yǎng)基連續(xù)滅菌，其工作原理是將發(fā)酵培養(yǎng)基通過管道運(yùn)輸至發(fā)酵罐的過程中，直接經(jīng)過加熱、保溫和噴淋冷卻處理，到達(dá)發(fā)酵罐的時(shí)候已經(jīng)完成了滅菌處理，也稱連消法。連續(xù)滅菌的設(shè)備一般在由培養(yǎng)基配料罐、泵、連消塔、維持罐和噴淋冷卻器等等組成的連消設(shè)備中配置和進(jìn)行。實(shí)罐滅菌應(yīng)注意以下事項(xiàng)①滅菌使用前罐內(nèi)所有雜物均需用高壓水進(jìn)行清洗,清除罐內(nèi)堆積物。②且在進(jìn)行罐體滅菌時(shí)一定是還要特別注意可以保證各種鐵路專用滅菌罐的罐體進(jìn)氣暢通及罐內(nèi)的滅菌培養(yǎng)基不要翻騰激烈。滅菌時(shí)一定要注意嚴(yán)格控制好罐內(nèi)的消毒溫度和滅菌培養(yǎng)基的滅菌壓力,嚴(yán)防長期使用各種高溫、高壓力的滅菌工具悶罐,否則容易嚴(yán)重滅菌造成罐內(nèi)滅菌培養(yǎng)基的主要化學(xué)成分結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重破壞和致使ph的滅菌溫度急劇升高。滅菌時(shí)總體和培養(yǎng)基的附加蒸汽供應(yīng)壓力一般都被要求不應(yīng)得低于(3.0~3.5)×105pa(絕壓),是用于加蒸汽時(shí)的壓力不應(yīng)得低于2×105pa(絕壓)③空氣滅菌的操作過程中我還要特別注意盡量保持整個(gè)排氣罐的壓力穩(wěn)定,要同時(shí)注意注水嚴(yán)防防止排氣過程中的細(xì)菌泡沫溶液升至整個(gè)排氣罐頂或滲入逃液。為有效率的節(jié)約燃?xì)庹羝膶?shí)際使用量,排氣量一般都是不宜控制過大,但是蒸汽排氣一定是需要慢慢壓下去可以保持暢通。由于實(shí)消設(shè)備的加熱和快速冷卻所需的時(shí)間比較長,發(fā)酵罐的綜合利用率不高,培養(yǎng)基中營養(yǎng)成分也會(huì)使發(fā)酵罐遭到一定程度的損失和破壞,而連消法發(fā)酵就會(huì)有效避免這些的發(fā)生,雖然實(shí)消設(shè)備需要多一點(diǎn),但在現(xiàn)代化的工業(yè)生產(chǎn)中,為了更好的提高效率和同時(shí)減少了成本的增加和浪費(fèi),從長遠(yuǎn)的角度上來考慮,一般企業(yè)都會(huì)考慮采用連消法[15]。配料罐送料泵預(yù)熱罐噴射塔（連消塔）加熱器維持罐冷卻器發(fā)酵罐圖4.4加熱器示意圖

4.1.4設(shè)備下水管道的日常清洗與消毒滅菌設(shè)備下水管道的日常清洗與消毒滅菌有利于延長設(shè)備的使用周期與使用壽命，同時(shí)也方便日后的維修工作，還能夠避免對環(huán)境以及生產(chǎn)過程中造成污染。日常的清洗與滅菌污物處理是一項(xiàng)基礎(chǔ)性的技術(shù)工作，但卻是一項(xiàng)必不可少的工作，需要廠家定時(shí)定期主動(dòng)完成。現(xiàn)在對于器械的清洗方法分為物理清洗和化學(xué)清洗，前者是將需要清洗的設(shè)備零部件拆卸后，通過高壓水流或者清洗刷進(jìn)行清洗；后者使用一些酸性(或稱為堿性)的清洗劑，通過溶解附著在設(shè)備表面的污漬或污垢，達(dá)到清潔的目的。清洗的設(shè)備和對象主要有發(fā)酵罐及其容器、空氣的過濾器以及空氣管路內(nèi)部的閥門等。本課程所設(shè)計(jì)選擇的清洗設(shè)備操作流程如下圖:圖4.5CIP清洗設(shè)備流程圖其主要優(yōu)點(diǎn)有:a、清洗系統(tǒng)可任意位置自動(dòng)選定；b、酸堿濃度可自動(dòng)在線實(shí)時(shí)顯示自動(dòng)補(bǔ)償；c、液位濃度可自動(dòng)控制補(bǔ)償；d、清洗系統(tǒng)控制程序可任意位置設(shè)定濃度自動(dòng)記錄；e、實(shí)現(xiàn)清洗系統(tǒng)故障自動(dòng)報(bào)警。4.1.5無菌水設(shè)備圖4.6二級反滲透制水工藝此發(fā)酵設(shè)備為經(jīng)過發(fā)酵的產(chǎn)品提供了所需的產(chǎn)品無菌純度水平和要求,使得經(jīng)過發(fā)酵的產(chǎn)品無菌純度可以達(dá)到很高的國際水平。如何選擇廠家生產(chǎn)此發(fā)酵設(shè)備廠家為中國上海偉宙輕工機(jī)械有限公司自主研發(fā)生產(chǎn)的ZTRO-M系列醫(yī)藥反滲透無菌純水發(fā)酵設(shè)備[16]。4.2車間設(shè)備布置設(shè)計(jì) 4.2.1車間布置原則⑴制劑車間布置時(shí)首先要滿足一般工廠布置的要求：①最大最有限度地質(zhì)量保證和安全滿足對生產(chǎn)工藝設(shè)備生產(chǎn)過程包括對工藝設(shè)備日常養(yǎng)護(hù)維修的基本技術(shù)質(zhì)量要求。②有效地合理配置利用生產(chǎn)車間的現(xiàn)有建筑面積(其中包括綜合利用建筑空間)和占用土地。③要求是為確保車間的相關(guān)生產(chǎn)工藝技術(shù)質(zhì)量經(jīng)濟(jì)指標(biāo)先進(jìn)合理以及清潔環(huán)保節(jié)能等車間相關(guān)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)要求基本建設(shè)到位創(chuàng)造條件。④考慮其他專業(yè)對本車間布置的要求。⑤設(shè)計(jì)充分考慮了本項(xiàng)目前期建設(shè)工程重點(diǎn)位置地區(qū)的外部自然界和氣象、地質(zhì)、水文等重要自然生態(tài)條件。⑥人流物流不能交錯(cuò)。⑵除此以外的該制劑廠還必須能夠達(dá)到產(chǎn)品能夠完全滿足kg/gmp的技術(shù)要求,具體條件如下:①主機(jī)維修車間宜盡量抉擇選在其廠區(qū)周圍環(huán)境較清潔或室內(nèi)綠化保持條件較好的高山地區(qū)。②加強(qiáng)建筑物其他車間內(nèi)部清潔在進(jìn)行建筑物內(nèi)部清潔布置時(shí)候還應(yīng)將潔凈度高的高層建筑物與其他車間盡量結(jié)合形成獨(dú)立的清潔小區(qū),盡量同時(shí)保持建筑車間內(nèi)部遠(yuǎn)離其他建筑產(chǎn)塵排放量大的建筑車間。③藥品的車間布置要盡量減少露土的面積,這對于藥品的質(zhì)量也和安全性有直接的關(guān)系。藥品車間的布置和設(shè)計(jì)的科學(xué)合理性很重要,在一定的程度上給藥品生產(chǎn)經(jīng)營管理、產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量檢驗(yàn)等各項(xiàng)工作的可靠性帶來方便和可靠的保證,還是因?yàn)樗苡行Эs短藥品生產(chǎn)的工序和路線。4.3安全和環(huán)境保護(hù)4.3.1廢水的危害對于生產(chǎn)抗生素的工廠來說，其廢水的處理是十分必要的，如果不加以處理就直接排放，不但會(huì)對水環(huán)境造成污染，還會(huì)導(dǎo)致生成能抗抗生素的耐藥病菌，使得更多無法治療的傳染病出現(xiàn)。因此對與工業(yè)廢水問題需要特別重視。4.3.2廢水處理系統(tǒng)廢水的提取和處理主要目的是通過采用的各種耗氧細(xì)菌將有機(jī)物和水分解成各種無毒的物質(zhì)和可以向人體排放的有害物質(zhì),其中主要包括飽和脂肪酸類、醇類、氨、二氧化碳等和厭氧細(xì)菌(主要污染的是產(chǎn)甲烷菌)以及利用乙酸或氫氣和水中的二氧化碳反應(yīng)形成的CH4。其中青霉素產(chǎn)生的二氧化碳CH4可以為當(dāng)?shù)鼐用窈推渌S經(jīng)營者提供一定的清潔能源,從而也可以大大節(jié)省當(dāng)?shù)毓S經(jīng)濟(jì)的開支,為當(dāng)?shù)毓S居民獲得更多的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。其中青霉素制品的生產(chǎn)中主要污染的物質(zhì)來自于青霉素和其萃取的溶劑以及洗罐所用的水。水污染的嚴(yán)重程度主要是通過最重要的水質(zhì)指標(biāo)來進(jìn)行衡量的。這些水質(zhì)指標(biāo)主要衡量的是包括溫度、色度、嗅和味、渾濁度、透明度、懸浮固體、電導(dǎo)率、堿度、硬度、各種陰、陽離子、各種重金屬、農(nóng)藥、溶解氧(DO)、化學(xué)需氧量(COD)、生化需氧量(BOD)、細(xì)菌需氧量總數(shù)、總大腸桿菌群數(shù)等。目前最為普遍廣泛使用和最廣泛具有重要學(xué)術(shù)意義的有機(jī)化學(xué)物質(zhì)的綜合需氧量指標(biāo)主要是:有機(jī)化學(xué)需氧量、耗氧量和有機(jī)生物化學(xué)需氧量三種?；瘜W(xué)物質(zhì)需氧量：OCOD:在一定嚴(yán)格的環(huán)境條件下,水中各種有機(jī)物和化學(xué)物質(zhì)與其水體外加的強(qiáng)酸性氧化劑相互作用時(shí)其所消耗的主要氧化化學(xué)物質(zhì)和需氧劑量。結(jié)果用每個(gè)化學(xué)鍵中氧的總原子含量和每mg/L數(shù)據(jù)表來簡單化地表示。用來直接分別表示中國工業(yè)廢水中有機(jī)化學(xué)物質(zhì)的