制藥工藝驗(yàn)證培訓(xùn)課件

制藥工藝驗(yàn)證培訓(xùn)制藥工藝驗(yàn)證培訓(xùn)1培訓(xùn)綱要第一課第一部分：cGMP達(dá)標(biāo)要求第二部分：原料藥cGMP標(biāo)準(zhǔn)第三部分：驗(yàn)證要求培訓(xùn)綱要第一課2第一部分

cGMP達(dá)標(biāo)要求ReqirementsforcGMPCompliance第一部分cGMP達(dá)標(biāo)要求3遵守cGMP要求質(zhì)量保證系統(tǒng)

?標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

?員工培訓(xùn)

?內(nèi)審

遵守cGMP要求質(zhì)量保證系統(tǒng)4標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程質(zhì)量體系校正OOS工藝偏差穩(wěn)定性項(xiàng)目員工培訓(xùn)內(nèi)審召回文件控制驗(yàn)證清洗維護(hù)員工職責(zé)倉儲銷售標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程質(zhì)量體系文件控制5從開發(fā)到驗(yàn)證開發(fā)報(bào)告 －用途 －目的 －產(chǎn)品 －開發(fā)歷史 －討論 －結(jié)論驗(yàn)證報(bào)告 －用途 －目的 －方案 －數(shù)據(jù) －結(jié)論從開發(fā)到驗(yàn)證開發(fā)報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告6驗(yàn)證基本內(nèi)容設(shè)施確認(rèn)設(shè)備儀器確認(rèn)原料確認(rèn)分析方法驗(yàn)證清洗驗(yàn)證工藝驗(yàn)證驗(yàn)證基本內(nèi)容設(shè)施確認(rèn)7Specifications標(biāo)準(zhǔn)原料包材中間檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)成品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)Specifications標(biāo)準(zhǔn)原料8ChangeControl改變控制技術(shù)轉(zhuǎn)移場所變更設(shè)備變更規(guī)模變更標(biāo)準(zhǔn)變更工藝變更ChangeControl改變控制技術(shù)轉(zhuǎn)移9Protocols方案開發(fā)驗(yàn)證確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn)Protocols方案開發(fā)10產(chǎn)品注冊：DMF、NDAANDA制作合格文件預(yù)見問題—進(jìn)行準(zhǔn)備及時答復(fù)產(chǎn)品注冊：DMF、NDAANDA制作合格文件11準(zhǔn)備FDA現(xiàn)場檢查

系統(tǒng)為基礎(chǔ)的檢查原則質(zhì)量體系設(shè)施和設(shè)備物料生產(chǎn)包裝和貼簽實(shí)驗(yàn)室控制準(zhǔn)備FDA現(xiàn)場檢查系統(tǒng)為基礎(chǔ)的檢查原則126大體系的共同特點(diǎn)書面批準(zhǔn)的規(guī)程能夠證明一直遵守書面規(guī)程關(guān)鍵性的缺陷要有不合格狀況來確認(rèn)員工培訓(xùn)／資歷改變控制意外偏差調(diào)查記錄6大體系的共同特點(diǎn)書面批準(zhǔn)的規(guī)程13

為了滿足FDA檢查，工廠和6個體系必須處于“stateofcontrol受控狀態(tài)”

為了滿足FDA檢查，工廠和6個體系必須處于“state14常見的cGMP問題實(shí)驗(yàn)室控制設(shè)備清洗記錄／報(bào)告工藝控制原料水系統(tǒng)工藝驗(yàn)證重新加工／再加工質(zhì)保系統(tǒng)穩(wěn)定性書面規(guī)程改變控制常見的cGMP問題實(shí)驗(yàn)室控制工藝驗(yàn)證15一些未能通過FDA檢查的原因不充分或沒有方案缺乏溝通規(guī)程不詳細(xì)人員培訓(xùn)不足一些未能通過FDA檢查的原因不充分或沒有方案16FDA現(xiàn)場檢查中最關(guān)心的領(lǐng)域?qū)嶒?yàn)室控制工藝控制驗(yàn)證文件FDA現(xiàn)場檢查中最關(guān)心的領(lǐng)域?qū)嶒?yàn)室控制17第二部分原料藥cGMP標(biāo)準(zhǔn)（指ICH中Q7A部分）第二部分原料藥cGMP標(biāo)準(zhǔn)18第三部分驗(yàn)證要求ValidationRequirements第三部分19新驗(yàn)證指南

關(guān)于藥品、API在獲準(zhǔn)進(jìn)入市場之前所作的確認(rèn) 2004.March新驗(yàn)證指南20新驗(yàn)證指南一致的批批準(zhǔn)前檢查活動－挑戰(zhàn)性試驗(yàn)批準(zhǔn)后檢查活動最初的批次生產(chǎn)完成原料藥新驗(yàn)證指南一致的批21ValidationMasterPlan

驗(yàn)證主計(jì)劃術(shù)語定義組成部分支持系統(tǒng)參考文件Protocol方案ValidationMasterPlan

驗(yàn)證主計(jì)劃術(shù)語22驗(yàn)證主計(jì)劃術(shù)語定義

?Validation驗(yàn)證

?qualification確認(rèn)驗(yàn)證主計(jì)劃術(shù)語定義 23驗(yàn)證主計(jì)劃的組成要素

?設(shè)施確認(rèn)空氣控制空氣流動蒸氣飲用水真空鍋爐氣壓清洗驗(yàn)證主計(jì)劃的組成要素

?設(shè)施確認(rèn)空氣控制真空24驗(yàn)證主計(jì)劃的組成部分設(shè)備確認(rèn)

?DQ

?IQ

?OQ

?PQ驗(yàn)證主計(jì)劃的組成部分設(shè)備確認(rèn)25驗(yàn)證主計(jì)劃的組成要素分析方法驗(yàn)證驗(yàn)證主計(jì)劃的組成要素26驗(yàn)證主計(jì)劃的組成要素原料確認(rèn)

?API ?生產(chǎn)用水

?關(guān)鍵輔料

?供應(yīng)商證明和資格驗(yàn)證主計(jì)劃的組成要素原料確認(rèn) 27驗(yàn)證主計(jì)劃的組成部分工藝驗(yàn)證驗(yàn)證主計(jì)劃的組成部分28驗(yàn)證主計(jì)劃的組成部分清洗驗(yàn)證

?清洗檢驗(yàn)方法－擦試、沖洗取樣

?清洗規(guī)程

?清洗、消毒劑

驗(yàn)證主計(jì)劃的組成部分清洗驗(yàn)證29驗(yàn)證主計(jì)劃的支持系統(tǒng)人員的培訓(xùn)內(nèi)部審計(jì)改變控制再驗(yàn)證年度產(chǎn)品的審核驗(yàn)證主計(jì)劃的支持系統(tǒng)人員的培訓(xùn)30制作驗(yàn)證主計(jì)劃的參考文件美國FDA指南

?新驗(yàn)證指南March2004

?聯(lián)邦法典，21，210和211April2003

?工藝驗(yàn)證通用原則May1987

制作驗(yàn)證主計(jì)劃的參考文件美國FDA指南31制作驗(yàn)證主計(jì)劃的參考文件ICH指南

?分析方法驗(yàn)證

?Q2A ?Q2B ?Q3A ?Q3B ?Q3C ?Q7A制作驗(yàn)證主計(jì)劃的參考文件ICH指南32驗(yàn)證行動計(jì)劃—設(shè)施確認(rèn)HVAC系統(tǒng)原料儲罐空氣壓縮機(jī)給水系統(tǒng)清洗及微生物控制驗(yàn)證行動計(jì)劃—設(shè)施確認(rèn)HVAC系統(tǒng)33驗(yàn)證行動計(jì)劃—設(shè)備/儀器的確認(rèn)校準(zhǔn)、維護(hù)、操作、清洗規(guī)程罐、混合機(jī)、攪拌機(jī)、磨粉機(jī)、壓片機(jī)、灌封機(jī)天平、HPLC、GC、分光光度計(jì)、溶出度儀、層流和通風(fēng)罩驗(yàn)證行動計(jì)劃—設(shè)備/儀器的確認(rèn)校準(zhǔn)、維護(hù)、操作、清洗規(guī)程34驗(yàn)證行動計(jì)劃—分析方法驗(yàn)證選擇性峰純度準(zhǔn)確度精密度重復(fù)性重現(xiàn)性檢測限定量限線性范圍耐用性驗(yàn)證行動計(jì)劃—分析方法驗(yàn)證選擇性檢測限35驗(yàn)證行動計(jì)劃—原料確認(rèn)API雜質(zhì)描述供應(yīng)商/生產(chǎn)商確認(rèn)生產(chǎn)用水驗(yàn)證行動計(jì)劃—原料確認(rèn)API雜質(zhì)描述36驗(yàn)證行動計(jì)劃—工藝驗(yàn)證挑戰(zhàn)性試驗(yàn)定義清晰且具體的生產(chǎn)程序過程控制確定關(guān)鍵參數(shù)、物料、設(shè)備、工藝變量穩(wěn)定性數(shù)據(jù)雜質(zhì)描述驗(yàn)證行動計(jì)劃—工藝驗(yàn)證挑戰(zhàn)性試驗(yàn)37驗(yàn)證行動計(jì)劃—包裝驗(yàn)證清晰定義具體的包裝和貼簽程序過程檢查確定關(guān)鍵參數(shù)在包裝容器的穩(wěn)定性試驗(yàn)雜質(zhì)描述驗(yàn)證行動計(jì)劃—包裝驗(yàn)證清晰定義具體的包裝和貼簽程序38驗(yàn)證行動計(jì)劃—清洗驗(yàn)證設(shè)備和設(shè)施除去殘留除去清洗劑殘留沒用可見殘留使用ICH指南中的殘留標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證行動計(jì)劃—清洗驗(yàn)證設(shè)備和設(shè)施39驗(yàn)證行動計(jì)劃—再驗(yàn)證什么時間？為什么？怎么做？驗(yàn)證行動計(jì)劃—再驗(yàn)證什么時間？40為達(dá)cGMP驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)………保持QA系統(tǒng)符合要求按照計(jì)劃監(jiān)控和更新QA系統(tǒng)遵守新的法規(guī)和指南溝通在科學(xué)框架內(nèi)使用常規(guī)去理解為達(dá)cGMP驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)………保持QA系統(tǒng)符合要求41制藥工藝驗(yàn)證培訓(xùn)劉志鋒制藥工藝驗(yàn)證培訓(xùn)劉志鋒42第二課培訓(xùn)綱要第一部分：工藝驗(yàn)證的定義、范圍、歷史第二部分：工藝驗(yàn)證的通用要求第三部分：原料藥工藝驗(yàn)證第四部分：驗(yàn)證的變更控制第五部分：清洗驗(yàn)證第二課培訓(xùn)綱要第一部分：工藝驗(yàn)證的定義、范圍、歷史43第一部分：工藝驗(yàn)證的定義、范圍、歷史FDA關(guān)于工藝驗(yàn)證的定義工藝驗(yàn)證（ProcessValidation)就是建立一套文件化的系統(tǒng)，確保某具體的工藝能夠穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量的產(chǎn)品（FDA工藝驗(yàn)證指南總則1987）第一部分：工藝驗(yàn)證的定義、范圍、歷史44驗(yàn)證范圍1.DQ、IQ、OQ、PQ2.公用工程和輔助裝置的確認(rèn)與校正3.分析儀器的確認(rèn)與校正4.分析方法的驗(yàn)證5.產(chǎn)品的放大與中試6.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證－關(guān)鍵工藝步驟7.關(guān)鍵部分的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證8.接觸產(chǎn)品設(shè)備的清洗和消毒規(guī)程驗(yàn)證9.有計(jì)劃的進(jìn)行產(chǎn)品和工藝的回顧性驗(yàn)證10.無菌產(chǎn)品相關(guān)的無菌驗(yàn)證驗(yàn)證范圍1.DQ、IQ、OQ、PQ45實(shí)施驗(yàn)證的歷史（一）1.開始于—1975～1980?無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證?“不能只通過無菌檢查來保證產(chǎn)品的安全性”2.發(fā)展期—20世紀(jì)80至90年代?設(shè)備和關(guān)鍵性公用工程系統(tǒng)的確認(rèn)?工藝驗(yàn)證?分析方法的驗(yàn)證和微生物檢測方法的驗(yàn)證實(shí)施驗(yàn)證的歷史（一）1.開始于—1975～198046實(shí)施驗(yàn)證的歷史（二）3.當(dāng)前趨勢?清潔驗(yàn)證?回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證?驗(yàn)證的計(jì)劃和管理—VMP?OOS和偏差處理?計(jì)算機(jī)系統(tǒng)?取樣實(shí)施驗(yàn)證的歷史（二）3.當(dāng)前趨勢47第二部分工藝驗(yàn)證的通用要求第二部分48工藝驗(yàn)證（PV）的定義與目的定義：用文件證明生產(chǎn)工藝系統(tǒng)在其正常操作環(huán)境下能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)定功能工藝驗(yàn)證的目的1.為系統(tǒng)控制提供文件化依據(jù)2.評價生產(chǎn)方法3.保證工藝／產(chǎn)品達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)4.保證可靠性5.保證產(chǎn)品均一工藝驗(yàn)證（PV）的定義與目的定義：用文件證明生產(chǎn)工藝系統(tǒng)在其49工藝驗(yàn)證的前提條件HVAC、水系統(tǒng)、公用工程系統(tǒng)已經(jīng)過驗(yàn)證合格生產(chǎn)設(shè)備已完成儀器的校正、IQ、OQ檢驗(yàn)方法已通過驗(yàn)證原輔料、內(nèi)、外包裝材料供應(yīng)商已通過質(zhì)量審計(jì)人員已經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程、操作過程已建立工藝驗(yàn)證的前提條件HVAC、水系統(tǒng)、公用工程系統(tǒng)已經(jīng)過驗(yàn)證合50工藝驗(yàn)證的意義優(yōu)化操作參數(shù)建立操作的工藝限度控制QA和GMP部門負(fù)責(zé)檢查產(chǎn)品特性對設(shè)備操作參數(shù)的運(yùn)行可靠性做最后的判斷工藝驗(yàn)證的意義優(yōu)化操作參數(shù)51驗(yàn)證方法前驗(yàn)證同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證驗(yàn)證方法前驗(yàn)證52

前驗(yàn)證（簡略）同步驗(yàn)證（簡略）

前驗(yàn)證（簡略）同步驗(yàn)證（簡略）53回顧性驗(yàn)證收集數(shù)據(jù)至少包括的內(nèi)容主要的原輔料檢驗(yàn)結(jié)果所有的中間體、半成品及成品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果生產(chǎn)過程控制檢查結(jié)果偏差調(diào)查及整改措施設(shè)備的確認(rèn)及校驗(yàn)情況客戶的投訴穩(wěn)定性考察回顧性驗(yàn)證收集數(shù)據(jù)至少包括的內(nèi)容主要的原輔料檢驗(yàn)結(jié)果54關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證并不是所有的工藝步驟都需要驗(yàn)證要將驗(yàn)證的重點(diǎn)放在關(guān)鍵工藝步驟上關(guān)鍵步驟包括：?任何改變產(chǎn)品形狀的步驟?所有影響產(chǎn)品均一性的步驟?所有影響鑒別、純度或規(guī)格的步驟?包括延長儲存的步驟關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證并不是所有的工藝步驟都需要驗(yàn)證55工藝驗(yàn)證方案的基本要求1.重現(xiàn)性和規(guī)模2.進(jìn)行“最差情況”下的挑戰(zhàn)性研究3.驗(yàn)證方案應(yīng)盡可能的簡捷、具體4.提供的檢驗(yàn)報(bào)告—應(yīng)包括所有的信息5.盡可能的確定關(guān)鍵變量和變化范圍6.具體的取樣方法7.可靠的檢驗(yàn)方法8.明確操作人員并進(jìn)行培訓(xùn)9.驗(yàn)證方案可以采取多種形式工藝驗(yàn)證方案的基本要求1.重現(xiàn)性和規(guī)模56工藝驗(yàn)證應(yīng)考慮工藝生產(chǎn)能力產(chǎn)品均一性產(chǎn)品純度產(chǎn)品質(zhì)量可以適當(dāng)分組工藝驗(yàn)證應(yīng)考慮工藝生產(chǎn)能力57工藝驗(yàn)證方案的具體內(nèi)容目的工藝描述和關(guān)鍵文件清單關(guān)鍵工藝變量清單研究方法檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)可接受標(biāo)準(zhǔn)附件工藝驗(yàn)證方案的具體內(nèi)容目的58工藝驗(yàn)證方案應(yīng)具有以下要素1.工藝描述2.研究概述3.所有的具體設(shè)備／設(shè)施及其校驗(yàn)狀態(tài)4.需監(jiān)測的變量5.使用的物料6.產(chǎn)品的生產(chǎn)特性、需監(jiān)測的方面及檢測方法7.可接受的限度8.時間表9.人員職責(zé)10.記錄和評價結(jié)果的詳細(xì)方法工藝驗(yàn)證方案應(yīng)具有以下要素1.工藝描述59簡化的驗(yàn)證方案：一張紙的驗(yàn)證方案目的相關(guān)生產(chǎn)方法試驗(yàn)次數(shù)工藝變量工藝范圍試驗(yàn)細(xì)節(jié)取樣方法需檢查或測量的性能參數(shù)可接受標(biāo)準(zhǔn)簡化的驗(yàn)證方案：一張紙的驗(yàn)證方案目的60驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)連三批試驗(yàn)的結(jié)果最低必須符合放行標(biāo)準(zhǔn)（而不是法定標(biāo)準(zhǔn)），最好能符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)連三批試驗(yàn)的結(jié)果最低必須符合放行標(biāo)準(zhǔn)（而不是法定標(biāo)準(zhǔn)61三個標(biāo)準(zhǔn)的比較

法定標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)三個標(biāo)準(zhǔn)的比較 法定標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)62驗(yàn)證偏差偏差調(diào)查與處理結(jié)果如果有偏差，結(jié)果仍然被接受，必須有記錄如果有偏差，結(jié)果不能被接受，要找出工藝或檢驗(yàn)原因所有的偏差、解決方法應(yīng)詳細(xì)的記錄驗(yàn)證偏差偏差調(diào)查與處理結(jié)果63工藝驗(yàn)證報(bào)告用BPR將工藝記錄下來對生產(chǎn)和最終檢測結(jié)果詳細(xì)總結(jié)任何附加工作或相對于驗(yàn)證方案的偏移都應(yīng)和解釋一起記錄在驗(yàn)證方案中將結(jié)果和預(yù)設(shè)目標(biāo)進(jìn)行對照審核在完成所有的修正或重復(fù)工作后，由負(fù)責(zé)驗(yàn)證的小組／人作出接受／拒絕驗(yàn)證結(jié)果的決定工藝驗(yàn)證報(bào)告用BPR將工藝記錄下來64常規(guī)再驗(yàn)證再驗(yàn)證時間表定期確認(rèn)維護(hù)的控制通常用于關(guān)鍵系統(tǒng)高壓消毒柜（每年一次）熱空氣烘箱HVAC（過濾器每年一次）無菌灌裝（每六個月一次）常規(guī)再驗(yàn)證再驗(yàn)證時間表65第三部分原料藥工藝驗(yàn)證第三部分66原料藥工藝驗(yàn)證的規(guī)模要求化學(xué)合成部分的驗(yàn)證規(guī)模一般為商業(yè)批量的80％～120％微粉處理的驗(yàn)證規(guī)模一般為商業(yè)批量的20％～200％原料藥工藝驗(yàn)證的規(guī)模要求化學(xué)合成部分的驗(yàn)證規(guī)模一般為商業(yè)批量67原料藥關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟：*有相變的步驟*引起化學(xué)反應(yīng)的步驟*改變溫度或PH值的步驟*多批原料的混合及引起表面積、粒度、錐密度或均勻性變化的步驟*除去關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟*引入關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)包括配料比、物料濃度、反應(yīng)溫度、PH值、壓力、反應(yīng)時間等原料藥關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟：68離心工藝的驗(yàn)證離心工藝的驗(yàn)證是用于驗(yàn)證離心、洗滌的效能通過增加取樣,檢測每臺離心機(jī)的工藝參數(shù)一般離心后每機(jī)濕料至少取一個樣品,檢測各個項(xiàng)目,以證明每機(jī)離心濾餅中殘留溶劑、有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)等達(dá)到要求離心工藝的驗(yàn)證離心工藝的驗(yàn)證是用于驗(yàn)證離心、洗滌的效能69干燥過程的驗(yàn)證通過相同位置的多次取樣，測定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)來確定最佳干燥時間范圍干燥過程的驗(yàn)證70混合時間及混合均勻性的驗(yàn)證混合機(jī)的投料量可以是混合機(jī)實(shí)際容積的20％～80％，要考察錐密度問題通過不同時間間隔的多次取樣，用過篩法測定粒度分布：應(yīng)符合正態(tài)分布；或做錐密度混合時間及混合均勻性的驗(yàn)證混合機(jī)的投料量可以是混合機(jī)實(shí)際容積71第四部分驗(yàn)證的變更控制第四部分72變更控制1級－主要變更需要重點(diǎn)檢測，可能還需要適當(dāng)?shù)脑衮?yàn)證來調(diào)節(jié)變更2級－中等變更在變更后需對前幾批產(chǎn)品進(jìn)行額外檢測，但不需要驗(yàn)證3級－次要變更不需額外檢測，也不需任何驗(yàn)證變更控制1級－主要變更73變更要求的驗(yàn)證重大的變更要求驗(yàn)證（原料、質(zhì)量規(guī)格、分析方法、設(shè)施設(shè)備、工藝步驟、標(biāo)簽和包裝材料、計(jì)算機(jī)軟件的變更等）能夠改變產(chǎn)品性能的變更要求驗(yàn)證變更要求的驗(yàn)證重大的變更要求驗(yàn)證（原料、質(zhì)量規(guī)格、分析方法、74API工藝驗(yàn)證后的變更控制下列情況需要驗(yàn)證：工藝過程、合成路線、主要原料或溶劑、重要的工藝參數(shù)發(fā)生變化主要設(shè)備更換或大修批量大小變化生產(chǎn)場地改變API工藝驗(yàn)證后的變更控制下列情況需要驗(yàn)證：75第五部分清洗驗(yàn)證第五部分76清洗驗(yàn)證方案清洗驗(yàn)證方案描述要清洗的設(shè)備、程序、物料、可接受的清潔程度、要監(jiān)測和控制的參數(shù)、以及分析方法方案要指出得到的樣品的種類、如何取樣、標(biāo)記和清潔標(biāo)準(zhǔn)取樣程序能定量的測出清洗之后留在設(shè)備表面的殘留物質(zhì)。當(dāng)與產(chǎn)品接觸表面，由于設(shè)備的設(shè)計(jì)和/或工藝限制，很難觸及時，擦拭取樣就無法實(shí)施，則用淋洗法清洗驗(yàn)證方案清洗驗(yàn)證方案描述要清洗的設(shè)備、程序、物料、可接受77清洗驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)與分析方法要求殘留物的限度是否切實(shí)可行最有害的殘留物來確定可根據(jù)原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定限度應(yīng)采用驗(yàn)證過的、具有檢測殘留物或污染物的靈敏度的分析法清洗驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)與分析方法要求殘留物的限度是否切實(shí)可行78清洗驗(yàn)證的要求至少做連續(xù)3批的驗(yàn)證在出現(xiàn)以下情況時應(yīng)對設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。1.新增設(shè)備使用前2.新產(chǎn)品進(jìn)行工藝驗(yàn)證的同時3.更換產(chǎn)品之前在出現(xiàn)以下情況是應(yīng)對清洗進(jìn)行再驗(yàn)證：1.設(shè)備大修后；2.靜止超過一定時間后，重新使用前；3.清洗方法發(fā)生重大變化；4.生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化，會引入新的雜質(zhì)；5.對清潔程序的監(jiān)控的數(shù)據(jù)有負(fù)面趨勢清洗驗(yàn)證的要求至少做連續(xù)3批的驗(yàn)證79清洗驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：清洗驗(yàn)證可接受的唯一依據(jù)是《ICH關(guān)于清洗驗(yàn)證指南》；具體執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)設(shè)備、產(chǎn)品的特點(diǎn)定出驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)以分析方法能檢測到的水平—10PPM以生物活性的限度—1／1000為標(biāo)準(zhǔn)清洗驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：清洗驗(yàn)證可接受的唯一依據(jù)是《I80原料藥清洗驗(yàn)證建議的標(biāo)準(zhǔn)建議原料藥的清洗驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)采用目測法與1／1000法為驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)取樣方法最好采用擦拭法當(dāng)擦拭法不適用時用淋洗法，限度可定為10PPM或1／1000原料藥清洗驗(yàn)證建議的標(biāo)準(zhǔn)建議原料藥的清洗驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)采用目測法與81清洗驗(yàn)證方案舉例（一）封面內(nèi)容：方案抬頭至少包括以下內(nèi)容：方案名稱、文件編號、生產(chǎn)廠家、出廠日期、結(jié)晶罐型號、本公司設(shè)備編號、使用部門、位置。起草批準(zhǔn)及日期：包括方案起草部門、方案審核、方案批準(zhǔn)人的簽名及日期驗(yàn)證方案目錄對設(shè)備進(jìn)行簡要概述，應(yīng)包括：設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、出廠日期、出廠編號、容積、本公司設(shè)備編號、房間號、主要技術(shù)參數(shù)、驗(yàn)證目的并說明是什么性質(zhì)的驗(yàn)證，如新設(shè)備使用前驗(yàn)證、更換產(chǎn)品驗(yàn)證等清洗驗(yàn)證方案舉例（一）封面內(nèi)容：82清洗驗(yàn)證方案舉例（二）引言：1.概述：對XX罐設(shè)計(jì)、安裝位置、環(huán)境、操作、主要控制參數(shù)的描述。如：設(shè)備名稱、生產(chǎn)廠家、出廠日期、出廠編號、容積、總內(nèi)表面積、本公司設(shè)備編號、房間號2.驗(yàn)證目的：說明本次驗(yàn)證目的是為更換產(chǎn)品前驗(yàn)證或其他方面的驗(yàn)證3.人員職責(zé)：列出參加驗(yàn)證人員名單，對驗(yàn)證中所涉及到的各相關(guān)部門的具體人員職責(zé)予以明確規(guī)定清洗驗(yàn)證方案舉例（二）引言：83清洗驗(yàn)證方案舉例（三）文件控制：列出所使用到的相關(guān)文件及存放地點(diǎn)清洗驗(yàn)證部位的確定：明確清洗的范圍，該方法應(yīng)能清洗到產(chǎn)品接觸的所有所有可能的地方。建議將設(shè)備示意圖附在清洗方法后，用彩筆標(biāo)出能清洗的設(shè)備及管道，便于清洗及檢查清洗驗(yàn)證方案舉例（三）文件控制：列出所使用到的相關(guān)文件及存放84清洗驗(yàn)證方案舉例（四）驗(yàn)證的時間進(jìn)度取樣位置