難治性膿毒癥休克

難治性膿毒癥休克----從基礎(chǔ)到臨床

荊州市中心醫(yī)院ICU金平內(nèi)容1.背景2.定義3.難點(diǎn)4.策略5.展望背景發(fā)病率死亡率花費(fèi)高28%30-70%

MartinGS，ManninoDM，EatonS，andMossM.TheepidemiologyofsepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000[J].NEnglJMed,2003,348:1546–1554.

750000膿毒癥膿毒癥與其他嚴(yán)重病癥的比較AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000

膿毒癥的發(fā)生率1750110130300AIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§211000215000膿毒癥的病死率?NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001.1960年1995年10%20%30%40%50%膿毒癥急性心梗膿毒癥與急性心梗死亡率變化的比較定義HowdoIincorporatemylogotoaslidethatwillapplytoalltheotherslides?

Onthe[View]menu,pointto[Master],andthenclick[SlideMaster]or[NotesMaster].Changeimagestotheoneyoulike,thenitwillapplytoalltheotherslides.

——AdaptedfromAmericancollegeofchestphysicians

andsociety

ofcriticalcaremedicine’ssurvivingsepsiscampaignpublishedin2008).難點(diǎn)1——感染控制原發(fā)感染難根除感染復(fù)發(fā)多重感染難點(diǎn)2——缺乏有效手段液體復(fù)蘇兒茶酚胺無反應(yīng)去甲腎上腺素常用于治療膿毒癥休克相關(guān)的血管麻痹，多數(shù)患者會(huì)產(chǎn)生相對(duì)的血管收縮，血壓得到升高；但并非總是如此，去甲腎上腺素是強(qiáng)烈的α受體激動(dòng)劑，能部分激動(dòng)β受體，但有相當(dāng)大的個(gè)體變異，Manger等發(fā)現(xiàn)在一些個(gè)體輸注去甲腎上腺素會(huì)引起

心率增快，血壓持續(xù)下降；此外還會(huì)產(chǎn)生耐藥性---MangerWM,FrohlichED,GiffordRW,DunstanHP.Norepinephrine

infusioninnormalsubjectsandpatientswithessentialorrenal

hypertension:effectonbloodpressure,heartrate,andplasma

catecholamineconcentrations.JClinPharmacol1976;16:129-41.難點(diǎn)3——快速惡化至MODSAKIARDSDIC......MODS

難點(diǎn)4——基礎(chǔ)研究不完善基因多態(tài)性同樣感染為何有的人群易于并發(fā)膿毒癥和MODS？

對(duì)MODS患者采取相似的治療方案，但機(jī)體反應(yīng)和預(yù)后可能完全不同

體內(nèi)存在某種MODS相關(guān)的“易感基因”或基因表達(dá)特性的改變影響宿主對(duì)應(yīng)激狀態(tài)的敏感有關(guān)（TNFβ2)TNF-

2純合TNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜TNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一難點(diǎn)4——基礎(chǔ)研究不完善不同致病菌致病機(jī)制

是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TTNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一NF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一晚期炎性介質(zhì)-HMGB1損傷休克死亡內(nèi)毒素巨噬細(xì)胞IL-1TNFHMGB1炎癥介質(zhì)反應(yīng)“早期”（小時(shí)）“晚期”（數(shù)天）?難點(diǎn)4——基礎(chǔ)研究不完善

F-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一晚期炎性介質(zhì)-HMGB1

給小鼠腹腔注射純化的重組HMGB1攻擊可出現(xiàn)膿毒癥樣表現(xiàn)

較大劑量HMGB1攻擊可導(dǎo)致動(dòng)物死亡

是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一子患者TTNF-

2純合子患者TNF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)高TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一NF-

水平和病死率均高于雜合子或TNF-

1純合子患者，證實(shí)TNF-

2基因型可能是嚴(yán)重TNF-

水平和不良預(yù)后的基因標(biāo)志之一正丁酸鈉對(duì)嚴(yán)重膿毒癥大鼠的治療效果1007550025存活率（%）時(shí)間（天）12345670.5******嚴(yán)重膿毒癥組******正丁酸鈉治療組難點(diǎn)5——機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫功能紊亂應(yīng)對(duì)策略——感染控制推薦在確認(rèn)膿毒性休克（1B）或嚴(yán)重膿毒癥尚未出現(xiàn)膿毒性休克（1C）時(shí)，在1小時(shí)內(nèi)盡早靜脈使用抗生素治療推薦對(duì)一些需緊急處理的感染如壞死性筋膜炎、彌漫性腹膜炎、膽管炎、腸壞死等要盡快明確診斷，并在診斷明確12小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行外科引流以控制感染源（1C）在需要進(jìn)行病原學(xué)治療時(shí)，推薦采用對(duì)生理損傷最小的有效干預(yù)措施，例如對(duì)膿腫進(jìn)行經(jīng)皮引流而不是外科引流（1D）

----拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（SSC）2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南應(yīng)對(duì)策略——血管加壓素方法

從Medline和CENTRAL數(shù)據(jù)庫搜索1966-2011年間發(fā)表的血管加壓素和特利加壓素用于危重病人的系統(tǒng)回顧和meta-analysis，meta-analysis僅限于評(píng)估血管加壓素和/或特利加壓素與兒茶酚胺用于成年患者血管舒張性休克的RCTs，評(píng)估的結(jié)果是:總的生存率,血流動(dòng)力學(xué)和生化指標(biāo)的改變,兒茶酚胺需求的減少和不良事件結(jié)果

薈萃分析入選了9個(gè)試驗(yàn)共納入998參與者。使用固定效應(yīng)模型顯示接受terlipressin或血管加壓素輸注的患者與對(duì)照組比較去甲腎上腺素需求減少(標(biāo)準(zhǔn)平均差,-1.58(95%可信區(qū)間,-1.73至-1.44),P<0.0001)?？偟膩碚f,血管加壓素和terlipressin與去甲腎上腺對(duì)比、減少死亡率(相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),0.87(0.77-0.99);P=0.04)。血管加壓素與去甲腎上腺素相比分別降低成人患者死亡率(RR,0.87(0.76-1.00);P=0.05)和膿毒性休克患者死亡率(42.5%vs.49.2%,;RR,0.87(0.75-1.00),P=0.05。不良事件沒有差別(RR,0.98(0.65-1.47);P=0.92)結(jié)論

血管加壓素用于血管舒張性休克是安全的，它可降低患者死亡率促進(jìn)兒茶酚胺撤藥，血管加壓素與去甲腎上腺素相比同樣可降低膿毒癥休克患者死亡率-----Vasopressinandterlipressininadultvasodilatoryshock:asystematicreviewandmeta-analysisofninerandomizedcontrolledtrials

應(yīng)對(duì)策略——血管加壓素推薦去甲腎上腺素作為首選血管加壓類藥物(1B)如果去甲腎上腺素效果不明顯，可聯(lián)合或替代應(yīng)用腎上腺素(2B)血管加壓素0.03u/min可以聯(lián)合或代替去甲腎上腺素(UG)多巴胺作為血管加壓藥，對(duì)患者具有嚴(yán)格的選擇，只用于心律失常發(fā)生率低，低心輸出量和（或）慢性心率的患者(2C)

----拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（SSC）2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南

應(yīng)對(duì)策略——INOS抑制劑胍氨酸

生物喋呤對(duì)iNOS的調(diào)控機(jī)制內(nèi)毒素外毒素細(xì)胞壁等

炎癥介質(zhì)(TNF-,IFN-、IL-1等)精氨酸+Mon/M細(xì)胞平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等iNOS活性BH4血管擴(kuò)張循環(huán)障礙iNOSGTP-CHIDAHP?BH4NO生物喋呤介導(dǎo)組織損傷效應(yīng)的機(jī)理BH4為iNOS重要輔因子，可促進(jìn)NO不斷合成、釋放；NO大量誘生加重內(nèi)毒素所致血流動(dòng)力學(xué)障礙、細(xì)胞毒作用和局部組織損傷BH4與內(nèi)/外毒素在誘導(dǎo)iNOS表達(dá)及促進(jìn)TNF-a產(chǎn)生方面具有協(xié)同效應(yīng),可造成廣泛炎癥反應(yīng)采用GTP-CHI抑制劑或BH4競(jìng)爭(zhēng)抑制劑能有效拮抗低血壓，提高多器官微循環(huán)灌注DAHP的防護(hù)作用GTP-CHIDAHP生物喋呤原生型NOS誘生型NOS

NO基礎(chǔ)水平抑制大量NO釋放DAHP對(duì)膿毒性休克的防護(hù)效應(yīng)應(yīng)對(duì)策略——糖皮質(zhì)激素強(qiáng)烈證據(jù)顯示在膿毒癥和膿毒癥休克的治療中大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是無效的甚至是有害的低劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用雖存在數(shù)據(jù)沖突，但meta-analyses和大規(guī)模RCTs建議它們僅用于對(duì)治療無反應(yīng)的嚴(yán)重膿毒癥休克糖皮質(zhì)激素對(duì)膿毒癥治療無益

低劑量糖皮質(zhì)激素治療可縮短休克逆轉(zhuǎn)的時(shí)間，但對(duì)死亡率無影響

推薦劑量范圍內(nèi)的氫化可的松(200mg–300mg/day)能提供足夠的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)糖皮質(zhì)激素逐步減量似乎能減少再感染的機(jī)會(huì)Theuseofsteroidsinthetreatmentofseveresepsisand

septicshock

BaruchM.Batzofin,MBBCh,ChiefResident*,CharlesL.Sprung,

M.D.,Director,GeneralIntensiveCareUnit,YoramG.Weiss,M.D.,Chairman應(yīng)對(duì)策略——糖皮質(zhì)激素對(duì)于成人膿毒性休克患者，如果液體復(fù)蘇或血管加壓素能夠恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當(dāng)不能恢復(fù)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性時(shí)，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射(2C)對(duì)于須接受糖皮質(zhì)激素的成人膿毒癥患者亞群的鑒別，不建議行ACTH興奮試驗(yàn)（2B）

當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時(shí)，建議停用糖皮質(zhì)激素治療（2D）----拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（SSC）2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南應(yīng)對(duì)策略——體溫控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysept