受體激動劑有差別嗎詳解演示文稿

受體激動劑有差別嗎詳解演示文稿當前第1頁\共有32頁\編于星期四\16點優(yōu)選受體激動劑有差別嗎當前第2頁\共有32頁\編于星期四\16點胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進食刺激分泌(直接腔內刺激和間接神經(jīng)刺激)21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705當前第3頁\共有32頁\編于星期四\16點已在中國上市的GLP-1受體激動劑GLP-1受體激動劑人GLP-1類似物利拉魯肽（每日一次注射）基于Exendin-4的治療艾塞那肽（每日兩次注射）當前第4頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽與艾塞那肽結構不同，利拉魯肽同源性更高艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質):與人GLP-1序列具有53%同源性利拉魯肽(GLP-1類似物):與人GLP-1序列具有97%同源性基于Exendin-4的治療基于天然人GLP-1的治療天然人GLP-1抗體增加的患者(%)艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗體導致無降糖作用3

利拉魯肽抗體并不影響其療效利拉魯肽1

艾塞那肽238%8.6%6%1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092–100；3.艾塞那肽FDA說明書Exendin-4:赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質當前第5頁\共有32頁\編于星期四\16點*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動力學曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)當前第6頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽與艾塞那肽清除方式不同，肝、腎功能損害不影響利拉魯肽的代謝1.Jacobsenetal.BrJClinPharmacol2009;68:898–905;2.Flintetal.BrJClinPharmacol2010;70:807–14屬性/特征利拉魯肽艾塞那肽清除模式通過內生肽和脂肪酸的分解途徑代謝，沒有特定的代謝、排泄器官腎臟濾過和重吸收，且在腎小管中降解(SPC)腎損害1肝損害2利拉魯肽濃度（pmol/L）時間（h）時間（h）正常輕度中度重度終末期腎病當前第7頁\共有32頁\編于星期四\16點更少的注射次數(shù)利拉魯肽為患者帶來更好的注射感受每日注射1次每日注射2次無需根據(jù)進餐時間給藥在早餐和晚餐前60分鐘內（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長皮下注射）利拉魯肽艾塞那肽更少的注射限制更少的注射痛苦使用更細的32G針頭使用29、30或31號規(guī)格的針頭32G29、30或31號摘自產(chǎn)品說明書當前第8頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽主要減少內臟脂肪86%體重減的是脂肪組織(利拉魯肽1.8mg)LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內臟脂肪皮下脂肪體內脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據(jù)為均數(shù)±標準差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.當前第9頁\共有32頁\編于星期四\16點低血糖利拉魯肽：在本品的一項臨床研究中，1例2型糖尿病患者發(fā)生了單次皮下注射17.4mg（最大推薦維持劑量1.8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導致了嚴重惡心和嘔吐，但未發(fā)生低血糖。艾塞那肽：在本品臨床試驗中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過量艾塞那肽。過量的效應包括嚴重惡心、嚴重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現(xiàn)了嚴重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。當本品作為單一療法使用時，低血糖的發(fā)生率為5%，而安慰劑為1%

根據(jù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書當前第10頁\共有32頁\編于星期四\16點價格利拉魯肽：827/支三月需4962艾塞那肽：5ug1391/支10ug1669/支三月需4729醫(yī)保慢保根據(jù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書當前第11頁\共有32頁\編于星期四\16點LEAD-6研究

GLP-1受體激動劑臨床應用的區(qū)別頭對頭比較艾塞那肽轉換為利拉魯肽后當前第12頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭比較:LEAD-6研究18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c:7.0–11.0%BMI≤45kg/m2隨機、開放、平行組研究在美國和歐洲132個中心進行利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1week

1.2mgOD1week1.8mgOD24weeks

二甲雙胍和/或磺脲類

劑量與研究前保持相同艾塞那肽(n=231)5gBID4weeks10gBID22weeks篩選26周BID:每日兩次;OD:每日一次;BMI:體重指數(shù)Buseetal.Lancet2009;374:39-47(LEAD-6)當前第13頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79HbA1c變化（%）基線基線BID:每日兩次;OD:每日一次;利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID當前第14頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽組患者HbA1c的達標率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521患者（%）利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID當前第15頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生率少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60事件/患者年利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID當前第16頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽較艾塞那肽更明顯改善胰島素分泌功能

（HOMA-B）HOMA-B=20*FINS(FPG-3.5)胰島B細胞功能指數(shù)

Dataaremean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47Baseline57%Baseline63%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBID32.1%2.7%-0.02%利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID當前第17頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47均值(2SE)兩不同治療組間無顯著性差異基線基線體重變化（kg）利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID當前第18頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽***p<0.0001不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的估計治療差值為0.448)數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47當前第19頁\共有32頁\編于星期四\16點利拉魯肽抗體陽性率顯著低于艾塞那肽，且不影響療效LEAD系列研究中利拉魯肽的總體抗體陽性發(fā)病率約8.6%對藥效沒有影響，與副作用無關LEAD–6利拉魯肽與艾塞那肽頭對頭的比較中：利拉魯肽抗體陽性發(fā)病率:1.5%艾塞那肽抗體陽性發(fā)病率:61%抗體水平效果(A1c改變)利拉魯肽艾塞那肽0-20%B/T-1.3%-1.0%(n=132)>20%B/TNA-0.5%(n=47)>50%B/TNA-0.1%(n=6)Buseetal.ADA2010，59（suppl.1):A184當前第20頁\共有32頁\編于星期四\16點小結利拉魯肽與艾塞那肽相比：降低HbA1c的效果更顯著；患者HbA1c達標率更高改善胰島素分泌功能更強減輕體重方面二者相當更少的輕度低血糖風險，無重度低血糖事件發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者·年)惡心持續(xù)時間短、發(fā)生率低利拉魯肽抗體發(fā)生率低，高滴度抗體產(chǎn)生更少，且不影響降糖療效；艾塞那肽抗體發(fā)生率高，高滴度抗體發(fā)生率占3%，且影響降糖療效當前第21頁\共有32頁\編于星期四\16點LEAD-6研究

GLP-1受體激動劑臨床應用的區(qū)別頭對頭比較艾塞那肽轉換為利拉魯肽后當前第22頁\共有32頁\編于星期四\16點LEAD-6延長研究：艾塞那肽轉換為利拉魯肽18-80歲的成年2型糖尿病患者HbA1c:7.0–11.0%BMI≤45kg/m2隨機、雙盲、雙模擬研究在美國和歐洲132個中心進行利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1week

1.2mgOD1week1.8mgOD24weeks

二甲雙胍和/或磺脲類

劑量與研究前保持相同艾塞那肽(n=231)5gBID4weeks10gBID22weeks篩選26周延長期:14周利拉魯肽1.8mgOD14weeksBID:每日兩次;OD:每日一次;BMI:體重指數(shù)利拉魯肽

1.8mgOD12weeks1.2mgOD1week0.6mgOD1weekBuseetal.Lancet2009;374:39-47(LEAD-6)當前第23頁\共有32頁\編于星期四\16點艾塞那肽轉換為利拉魯肽后HbA1c顯著下降利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c

目標值平均值(2SE)0–26周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴展階段治療的患者7.21%6.95%p<0.0001Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)時間(周)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽26-40周HbA1c的變化(%)-0.32-0.06p<0.0001當前第24頁\共有32頁\編于星期四\16點艾塞那肽轉換為利拉魯肽后體重繼續(xù)下降0時間(周)艾塞那肽組換用利拉魯肽治療(第26周起)平均值(2SE)0–26周的數(shù)據(jù)只針對參與LEAD-6擴展階段治療的患者利拉魯肽l利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-03(LEAD-6Ext)26-40周體重(kg)的變化

NSp<0.0001-0.4-0.9體重（kg）艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽當前第25頁\共有32頁\編于星期四\16點艾塞那肽轉換為利拉魯肽后惡心發(fā)生率呈現(xiàn)下降趨勢Buseetal.Lanc