第七章細(xì)胞因子

第七章細(xì)胞因子演示文稿目前一頁\總數(shù)五十頁\編于五點優(yōu)選第七章細(xì)胞因子Ppt目前二頁\總數(shù)五十頁\編于五點第七章細(xì)胞因子細(xì)胞因子（cytokines）是由細(xì)胞合成分泌的一類低分子量可溶性蛋白質(zhì)或多肽，具有調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞增殖和胚胎發(fā)育等多方面的生物活性目前三頁\總數(shù)五十頁\編于五點第一節(jié)細(xì)胞因子總論第二節(jié)細(xì)胞因子受體目前四頁\總數(shù)五十頁\編于五點第一節(jié)細(xì)胞因子總論一、細(xì)胞因子分類二、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)特點三、細(xì)胞因子作用特點四、細(xì)胞因子調(diào)控目前五頁\總數(shù)五十頁\編于五點一、細(xì)胞因子分類

⑴干擾素（interferon,IFN）包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ來源IFN-α：白細(xì)胞IFN-β：成纖維細(xì)胞IFN-γ：T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）1.按習(xí)慣命名目前六頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑵炎癥細(xì)胞因子廣義：所有與炎癥反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞因子，如造血細(xì)胞生長因子、干擾素、淋巴因子、單核因子、化學(xué)趨化因子等狹義：機體抗感染抗腫瘤防御中起重要作用的細(xì)胞因子，如TNF-α（腫瘤壞死因子α

，tumornecrosisfactor）、TNF-β、IL-1α、IL-1β、IL-6和MIF等目前七頁\總數(shù)五十頁\編于五點來源TNF-α：主要是單核/巨噬細(xì)胞TNF-β：T、B淋巴細(xì)胞IL-1：巨噬細(xì)胞IL-6：單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及

T淋巴細(xì)胞MIF：巨噬細(xì)胞、腺垂體IL-14、IL-17等目前八頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑶淋巴細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞因子是一組參加細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，主要指白細(xì)胞介素，簡稱白介素（interleukin,IL）IL在機體對抗外來微生物入侵中起重要作用，主要參與激活、刺激淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞的增殖和分化IL主要包括IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-14、IL-17目前九頁\總數(shù)五十頁\編于五點人IL-10單體人IL-2目前十頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑷巨噬細(xì)胞因子來源于單核/巨噬細(xì)胞（炎癥細(xì)胞因子除外），主要包括IL-12、IL-15等，刺激T淋巴細(xì)胞另外還包括HGF和IL-1受體拮抗因子（IL-1ra）目前十一頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑸化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子（chemokine）是一類具有活化白細(xì)胞和化學(xué)趨化作用的細(xì)胞因子有兩類α趨化因子包括血小板因子4（PF4）、IL-8、中性粒細(xì)胞活化肽-2（NAP-2）、黑色素生長刺激活性因子（MGSA）或稱為生長相關(guān)蛋白（GROα、GROβ、GROγ

）β趨化因子包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（如MIP-1α、MIP-1β），單核細(xì)胞趨化蛋白（如MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES即MCP-2）和IL-16

目前十二頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑹轉(zhuǎn)化生長因子β轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β

）是一組對生長起負(fù)調(diào)控作用的細(xì)胞因子。這是一個大的家族，包括TGF-β1~5、活化素（activins）、骨形態(tài)生成蛋白（bonemorphogeneticprotein,BMP2~7）、抑制素（inhibins）、Muller抑制物（Mullerianinhibitorysubstance）等本組中BMP最為復(fù)雜，主要來源于成骨細(xì)胞，其他因子來源于成纖維細(xì)胞和血細(xì)胞（血小板、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）目前十三頁\總數(shù)五十頁\編于五點目前十四頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑺細(xì)胞生長因子細(xì)胞生長因子是指具有促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂作用的細(xì)胞因子，根據(jù)效應(yīng)細(xì)胞的不同可分成幾個亞類目前十五頁\總數(shù)五十頁\編于五點①造血細(xì)胞生長因子因為能促進(jìn)造血祖細(xì)胞集落形成，所以又稱集落刺激因子（CSF）。根據(jù)所作用的定向造血細(xì)胞祖系不同，可分為粒單系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、單核集落刺激因子（M-CSF）、多系集落刺激因子（Multi-CSF）。此外還有紅細(xì)胞生成素（EPO）、巨核細(xì)胞生長因子（MF）、刺激B淋巴細(xì)胞系增殖的IL-7、作為IL-3協(xié)同因子的IL-11和干細(xì)胞因子（SCF）②其他細(xì)胞生長因子包括神經(jīng)生長因子（NGF）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、血小板源生長因子（PDGF）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）等目前十六頁\總數(shù)五十頁\編于五點人GM-CSF目前十七頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑴IFN家族包括

IFN-α、IFN-β和IFN-γ，一級結(jié)構(gòu)具有一定程度的同源性⑵TNF家族包括TNF-α和TNF-β，同源性為30%⑶IL家族除IL-3外包括IL-1~17以及大多數(shù)淋巴細(xì)胞因子和單核細(xì)胞因子⑷CSF家族包括CM-CSF、Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、M-CSF、EPO、MF，現(xiàn)統(tǒng)稱造血細(xì)胞生長因子2.按結(jié)構(gòu)特點此分類法把一些一級結(jié)構(gòu)有相似性的細(xì)胞因子歸類在一起目前十八頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑸TGFβ家族包括TGFβ、活化素和BMP三大組和一些遠(yuǎn)系成員如抑制素⑹EGF家族包括EGF、TGF-α、VGF（牛痘病毒生長因子）、HB-EGF（肝素結(jié)合的EGF）、兩性調(diào)節(jié)素（amphiregulin,AR）、BTC（betacellulin）以及EGF相關(guān)肽（EGF-relatedpeptides）等，有30~40%同源性⑺FGF家族包括酸性FGF（FGF-1）和堿性FGF（FGF-2），還包括FGF-3~9等⑻IGF家族包括胰島素及其類似物胰島素樣生長因子（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）⑼PDGF家族包括PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB目前十九頁\總數(shù)五十頁\編于五點3.按功能特點分類⑴造血細(xì)胞因子主要刺激血細(xì)胞的增殖和分化，如

CSF、EPO和SCF⑵干擾素主要為抗病毒活性，刺激主要組織相容性抗原表達(dá)和巨噬細(xì)胞抗感染免疫⑶淋巴因子主要刺激淋巴細(xì)胞反應(yīng)⑷單核因子主要為單核細(xì)胞產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)單核細(xì)胞活性⑸化學(xué)趨化因子主要誘生化學(xué)趨化物質(zhì)⑹其他細(xì)胞因子不能歸入上述各組的細(xì)胞因子這是一種較新的分類方法，把功能相近的細(xì)胞因子歸類在一起，分6類。但有些細(xì)胞因子由于功能太復(fù)雜，無法歸入這種分類方法目前二十頁\總數(shù)五十頁\編于五點二、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)特點細(xì)胞因子分子量較小,一般是單鏈,少數(shù)情況為二聚體。修飾成分常見的是糖基化（影響細(xì)胞因子的穩(wěn)定性）細(xì)胞因子構(gòu)象較為緊密，有的甚至以α螺旋為主要結(jié)構(gòu)。因此可以根據(jù)細(xì)胞因子內(nèi)α螺旋是否占主導(dǎo)地位把細(xì)胞因子分成兩種結(jié)構(gòu)類型目前二十一頁\總數(shù)五十頁\編于五點①非螺旋性細(xì)胞因子

α螺旋不占主導(dǎo)地位，如EGF②螺旋性細(xì)胞因子分子內(nèi)以α螺旋為主要構(gòu)象，作為分子的核心結(jié)構(gòu)，如IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。這些細(xì)胞因子通常有4段主要的α螺旋，分別稱為A、B、C、D螺旋，部分細(xì)胞因子還有第5、6段α螺旋細(xì)胞因子的兩種結(jié)構(gòu)類型目前二十二頁\總數(shù)五十頁\編于五點根據(jù)螺旋性細(xì)胞因子的具體結(jié)構(gòu)特點可再分成兩個亞型①短鏈組和長鏈組細(xì)胞因子

二者區(qū)別在于肽鏈的長短、α螺旋的長短和螺旋之間的夾角短鏈組細(xì)胞因子：由105~145個氨基酸組成，每個α螺旋約含15個氨基酸殘基，A、D螺旋和B、C螺旋之間夾角較大，約35°。如GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9和SCF等長鏈組細(xì)胞因子：含大約200個氨基酸，每個α螺旋約由25個氨基酸殘基構(gòu)成，A、D螺旋和B、C螺旋之間夾角較小，約18°。如G-CSF、LIF、IL-6、EPO、血小板生成素（thrombopoietin,TPO）、腫瘤抑制素（OSM）、IL-11、IL-12和促睫狀神經(jīng)營養(yǎng)細(xì)胞因子（CNTF）等目前二十三頁\總數(shù)五十頁\編于五點GM-CSF的空間結(jié)構(gòu)目前二十四頁\總數(shù)五十頁\編于五點

②干擾素樣細(xì)胞因子干擾素樣細(xì)胞因子的α螺旋長度與短鏈組細(xì)胞因子相似，但是螺旋的緊密度與長鏈組類似目前二十五頁\總數(shù)五十頁\編于五點三、細(xì)胞因子作用特點細(xì)胞因子為多肽類活性物質(zhì)，能在細(xì)胞之間傳導(dǎo)信號。細(xì)胞因子與其受體有很高的親和力，而且細(xì)胞因子的效應(yīng)可以是遠(yuǎn)距離作用，也可以是短距離作用1.多途徑作用細(xì)胞因子都是可溶性的，故可以通過機體內(nèi)體液在細(xì)胞間交流信息。也有很多細(xì)胞因子具有與肝素、硫酸肝素或基質(zhì)蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié)合的功能區(qū)，可以結(jié)合于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）上，ECM常粘附許多細(xì)胞，這樣細(xì)胞因子就可轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)信息目前二十六頁\總數(shù)五十頁\編于五點大量細(xì)胞因子結(jié)合到ECM有助于信號分子的大量貯存，防止信號分子的流失，使細(xì)胞即使在沒有新蛋白合成情況下，也可在與同類基質(zhì)接觸時利用貯存的細(xì)胞因子。所以細(xì)胞因子與基質(zhì)結(jié)合有很重要的作用，表現(xiàn)在⑴加快細(xì)胞外信號作用⑵轉(zhuǎn)導(dǎo)信號⑶記憶功能⑷調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖目前二十七頁\總數(shù)五十頁\編于五點2.多功能性多功能性（pleiotropy）是指一種細(xì)胞因子作用于不同的靶組織或細(xì)胞，可表現(xiàn)出多種不同效應(yīng)，甚至截然相反的功能。如EGF可以促使包括表皮細(xì)胞在內(nèi)的很多細(xì)胞的增殖分裂，卻抑制毛囊細(xì)胞的分裂；IL-1β屬于炎癥細(xì)胞因子，協(xié)助其他因子刺激T、B細(xì)胞增殖，對神經(jīng)細(xì)胞卻有誘導(dǎo)凋亡的作用目前二十八頁\總數(shù)五十頁\編于五點重疊性（redundancy）是指結(jié)構(gòu)或來源方面均無同源性的細(xì)胞因子卻對有些靶細(xì)胞有相同的效應(yīng)。如HB-EGF（肝素結(jié)合－EGF）和FGF有刺激成纖維細(xì)胞生長的活性；HGF、IL-6和EGF均能刺激肝細(xì)胞的增殖3.重疊性目前二十九頁\總數(shù)五十頁\編于五點有些細(xì)胞因子可加強其他細(xì)胞因子的作用，這種協(xié)同作用甚至可以決定另一種細(xì)胞因子的活性。如IL-11協(xié)助IL-3刺激巨核細(xì)胞等造血細(xì)胞的生長，IL-11協(xié)助IL-4則刺激淋巴細(xì)胞生長；TGF-β抑制成纖維細(xì)胞的生長，但在PDGF存在時，則促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長4.協(xié)同性目前三十頁\總數(shù)五十頁\編于五點細(xì)胞因子在生物體內(nèi)參與多種生理和病理過程，并涉及多種疾病發(fā)病機制5.參與生理和病理過程目前三十一頁\總數(shù)五十頁\編于五點四、細(xì)胞因子調(diào)控

細(xì)胞因子在體內(nèi)能進(jìn)行有系統(tǒng)的協(xié)同或拮抗作用，其原因之一就是細(xì)胞因子合成與分泌的系統(tǒng)性調(diào)控及其他因素的調(diào)控目前三十二頁\總數(shù)五十頁\編于五點1.自分泌與旁分泌調(diào)控細(xì)胞內(nèi)自分泌

(internalautocrine):

有些細(xì)胞因子缺少向細(xì)胞外分泌所需的信號肽，從而留在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生作用。如IL-6、CSF等自分泌（autocrine）：細(xì)胞分泌的因子作用于自身細(xì)胞或同類細(xì)胞旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌的因子作用于鄰近其他種類的靶細(xì)胞內(nèi)分泌（endocrine）：細(xì)胞因子通過血液循環(huán)對其他組織細(xì)胞進(jìn)行遠(yuǎn)距離調(diào)控目前三十三頁\總數(shù)五十頁\編于五點目前三十四頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑴糖皮質(zhì)激素受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子有4類：①能夠非特異性激活內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子；②特異性激活內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子；③激活和延長嗜酸性粒細(xì)胞壽命的細(xì)胞因子；④刺激其他細(xì)胞向上皮細(xì)胞運動的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子均受糖皮質(zhì)激素的抑制糖皮質(zhì)激素的作用機制比較復(fù)雜，可以在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平2.其他因素的調(diào)控目前三十五頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑵脂肪酸細(xì)胞因子雖具有很重要的作用，但過量產(chǎn)生卻是有害的，可以造成急慢性炎癥、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化和腫瘤等白細(xì)胞膜中的ω-3或η-3系長鏈多不飽和脂肪酸可以抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制上述疾病過程中的免疫反應(yīng)目前三十六頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑶神經(jīng)肽神經(jīng)肽對參加炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)作用，能控制與平衡炎癥反應(yīng)的強度和過程，減少機體的損傷。如血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）目前三十七頁\總數(shù)五十頁\編于五點⑷前列腺素受PGE2促進(jìn)的細(xì)胞因子有IL-4、IL-5、IL-12，受PGE2抑制的細(xì)胞因子有IL-2、IFN-γ和TNF-α目前三十八頁\總數(shù)五十頁\編于五點第二節(jié)細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子生物學(xué)活性的多樣性主要取決于靶細(xì)胞的受體以及與受體相偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體的功能取決于受體的結(jié)構(gòu)特點。細(xì)胞因子受體有幾種類型

酪氨酸蛋白激酶受體，如生長因子受體

絲/蘇氨酸蛋白激酶受體，如TGFβ受體

七段跨膜結(jié)構(gòu)受體，如IL-8受體、EGF樣受體（EGF-TM7）造血細(xì)胞因子受體常無酪氨酸蛋白激酶活性，如IL-6受體目前三十九頁\總數(shù)五十頁\編于五點一、細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)特點免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，或III型纖連蛋白樣結(jié)構(gòu)域同源區(qū)(CRH)每個200－250AA22-26AAWSXWS盒(TrpSerXTrpSer）酪氨酸蛋白激酶受體目前四十頁\總數(shù)五十頁\編于五點YGEFS(TyrGlyGluPheSer)HGF受體胞外結(jié)構(gòu)域目前四十一頁\總數(shù)五十頁\編于五點受體酪氨酸蛋白激酶亞型結(jié)構(gòu)模式圖目前四十二頁\總數(shù)五十頁\編于五點FGF受體目前四十三頁\總數(shù)五十頁\編于五點二、細(xì)胞因子受體的功能特點多數(shù)細(xì)胞因子受體是一種受體性酪氨酸蛋白激酶，也可看成是一種跨膜的別構(gòu)調(diào)節(jié)酶。酶活性受非催化結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)。

細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞因子相結(jié)合行使正