第四章堿催化縮合和烴基化反應(yīng)

第四章堿催化縮合和烴基化反應(yīng)4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)

堿催化縮合反應(yīng)或堿催化烴基化反應(yīng)是指含活潑氫的化合物在堿催化下摘去質(zhì)子形成碳負(fù)離子并與親電試劑的反應(yīng)。它們是用來增長碳鏈和合成環(huán)狀化合物的一類反應(yīng)。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)4.1.1羥醛縮合反應(yīng)：含有α-H的醛或酮在稀堿催化下生成β-羥基醛或酮，或經(jīng)脫水生成α,β-不飽和醛或酮的反應(yīng)乙醛和丙酮分別用NaOH處理的自身縮合產(chǎn)物分別為：β-羥基丁醛和二丙酮醇芳香醛和脂肪醛（酮）用堿處理混合縮合，生成α,β-不飽和醛或酮的反應(yīng)稱為克萊森（Claisen）反應(yīng)，該反應(yīng)可以從山蒼子油不經(jīng)分離直接合成α-紫羅蘭酮4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)不飽和產(chǎn)物中羰基與β-碳原子上的較大基團(tuán)處于反位，是由于空間效應(yīng)和產(chǎn)物的穩(wěn)定性4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)以上反應(yīng)可推廣為：不含α-H的醛與含α-H的極性化合物（如硝基化合物和腈等）在堿存在下發(fā)生縮合反應(yīng)4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)羧醛縮合是增長碳鏈的有效方法。主要是將縮合生成的α,β-不飽和羰基化合物加氫還原成醇工業(yè)生產(chǎn)制備丙烯酸4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)4.1.2酯縮合反應(yīng)

酯和R’CH2COR″型(含活性甲基或亞甲基）的羰基化合物在強(qiáng)堿作用下縮合，生成β-羰基化合物的反應(yīng)稱為Claisen酯縮合反應(yīng)

R、R′可以是H、烴基、芳基或雜環(huán)基；R″可以是任意有機(jī)基團(tuán)。該縮合反應(yīng)在RONa、NaNH2、NaH等強(qiáng)堿催化劑作用下進(jìn)行。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)以乙酸乙酯在乙醇鈉作用下生成乙酰乙酸乙酯為例，反應(yīng)機(jī)理4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)Claisen酯縮合是制備β-酮酸酯和1,3-二酮的重要方法，也是增長碳鏈的有效手段分為：酯-酯縮合和酯-酮縮合兩類酯-酯縮合可發(fā)生于相同的含α-H的酯或不同的酯之間。前者產(chǎn)物為單一的β-酮酸酯；后者若兩種酯均含有α-H，生成四種β-酮酸酯的混合物；如果其中一種酯不含α-H，如甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯，得到單一的β-酮酸酯4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)4.1.3柏琴（Perkin）反應(yīng)芳香醛與脂肪酸酐在堿催化劑存在下加熱，縮合生成β-芳基丙烯酸的反應(yīng)，稱為柏琴（Perkin）反應(yīng)。本反應(yīng)通常僅適用于芳醛和不含α-H的脂肪醛。催化劑一般采用與脂肪酸酐相應(yīng)的脂肪酸的鈉鹽或鉀鹽，有時(shí)使用三乙胺、碳酸鉀等也能獲得較好的收率。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)由于酸酐中的α-H不如醛和酮中的α-H活潑，因此反應(yīng)需要較高的溫度和較長的時(shí)間若芳醛環(huán)上連有吸電子基團(tuán)（-NO3,-X），反應(yīng)易于進(jìn)行，產(chǎn)率較高若芳醛環(huán)上連有供電子基團(tuán)（-CH3,-NH2），反應(yīng)難以進(jìn)行，產(chǎn)率較低以上事實(shí)說明：Perkin反應(yīng)是親核加成機(jī)理。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)在乙酸鹽催化下，呋喃甲醛與乙酸酐反應(yīng)生成β-（2-呋喃基）丙烯酸。它的聚合物具有較好的耐熱性、耐磨性、耐放射性，在原子能工業(yè)上具有重要用途取代苯甲醛類和取代苯乙酸類化合物在三乙胺、乙酸酐存在下，加熱生成相應(yīng)的α-苯基取代肉桂酸的雙鍵為E型構(gòu)型的產(chǎn)物。該類化合物是合成具有潛在鉀通道開放活性的心血管藥物中間體4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)芳醛與環(huán)狀酸酐的反應(yīng)為一類特殊形式的反應(yīng)，生成不飽和酸，只是烯鍵與羰基的相對(duì)位置因酸酐的不同而不同。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)４.1.4斯陶伯（Stobbe）縮合

在堿存在下，酮與丁二酸酯的反應(yīng)，叫做Stobbe縮合。該縮合反應(yīng)的反應(yīng)物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化劑為t-C4H9OK、RONa、NaH等。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：Stobbe縮合是利用丁二酸酯中的活潑亞甲基在堿催化下形成碳負(fù)離子，然后與醛或酮的羰基發(fā)生親核加成4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)Stobbe縮合反應(yīng)在有機(jī)合成上的應(yīng)用在于其產(chǎn)物在強(qiáng)酸中加熱水解可發(fā)生脫羧反應(yīng)，得到較原來酮、醛增加三個(gè)碳原子的不飽和羧酸。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)若以芳醛或芳酮為原料，生成的不飽和羧酸經(jīng)催化還原后，再經(jīng)分子內(nèi)的Friedel-Crafts反應(yīng)可合成環(huán)己酮的稠環(huán)衍生物4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)４.1.5腦文格爾-多布勒（Knoevenagel-Doebner）縮合醛、酮與含活潑亞甲基的化合物（如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等）在緩和的條件下即可發(fā)生縮合反應(yīng)，生成α,β-不飽和化合物。該縮合反應(yīng)常用氨或胺為催化劑（如吡啶、哌啶、二乙胺等有機(jī)堿）。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：類似于Stobbe縮合，利用含有活潑亞甲基的化合物在有機(jī)堿催化下形成碳負(fù)離子，然后與醛或酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)。對(duì)于以叔胺為催化劑：對(duì)于以伯胺、仲胺或銨鹽為催化劑：4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)對(duì)于以上反應(yīng)，若作為反應(yīng)物之一的活潑亞甲基化合物為丙二酸或丙二酸酯，催化劑為吡啶和少量哌啶的混合物，則稱為Knoevenagel-Doebner縮合；若為腈乙酸酯，并以乙酸銨為催化劑，則稱為科普（Cope）縮合Doebner的改進(jìn)：應(yīng)用吡啶-哌啶化合物代替氨，伯胺和仲胺作為催化劑，降低了副產(chǎn)物-β,γ-不飽和酸，提高了α,β-不飽和酸的產(chǎn)率，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速率加快，產(chǎn)品純度和產(chǎn)率提高4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)一般的，上述反應(yīng)的產(chǎn)物是體積大的基團(tuán)彼此處于反位的烯酸4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)利用Knoevenagel-Doebner反應(yīng)合成9-氧代-2E-癸烯酸（蜜蜂女王上顎的分泌物，女王物質(zhì)，蜜蜂信息素），Babier合成4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)４.1.6達(dá)參（Darzen）反應(yīng)Darzen縮合反應(yīng)亦稱縮水甘油酸酯縮合，它是醛或酮與α-鹵代酸酯類化合物縮合生成α,β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)。該反應(yīng)在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行，堿催化劑為：t-C4H9OK，RONa和NaNH2等。通常使用氯代酸酯，也可以使用α-鹵代酮，α-鹵代腈。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)產(chǎn)物α,β-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧，可以得到比原料醛或酮至少增加一個(gè)碳原子的醇和酮若使用α-氯代酸酯與酮或醛反應(yīng)，再水解、脫羧，產(chǎn)物比原料醛或酮只增加一個(gè)碳原子4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)利用以上反應(yīng)可合成解熱鎮(zhèn)痛藥物布洛芬（brufen）4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)Darzen縮合反應(yīng)的機(jī)理：首先在堿催化下α-鹵代酸酯生成碳負(fù)離子，然后與醛或酮的羰基發(fā)生親核加成，由于加成物分子中-O-的鄰基參與進(jìn)行分子內(nèi)的親核取代，于是鹵素作為離去基團(tuán)，生成具有環(huán)氧基的化合物4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)縮水甘油酸酯的構(gòu)型有順式和反式兩種。本反應(yīng)中，一般都到酯基與鄰位碳原子上體積較大的基團(tuán)處于反式的產(chǎn)物過去Darzen反應(yīng)需要在無水條件下進(jìn)行。最近有報(bào)道，采用相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA，反應(yīng)可在50%的NaOH水溶液中進(jìn)行。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)4.1.7狄克曼（Dieckmann）縮合該縮合可視為分子內(nèi)的Claisen酯縮合，它可用于五元、六元、七元環(huán)的脂環(huán)酮類化合物的合成，亦用于某些天然產(chǎn)物和甾體類化合物的合成。4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)Dieckmann縮合常用C2H5ONa，C2H5OK，NaH和t-C4H9OK作為強(qiáng)堿催化劑若反應(yīng)在高度稀釋的溶液中進(jìn)行，可抑制二酯分子間縮合，促使分子內(nèi)縮合概率增加，可形成更大環(huán)的環(huán)酮類化合物4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)Dieckmann縮合為可逆反應(yīng)，其證據(jù)是酮酯的異構(gòu)化4.1羰基化合物的縮合反應(yīng)對(duì)稱二酯發(fā)生Dieckmann縮合時(shí)，無論哪一個(gè)α-碳成為碳負(fù)離子，其閉環(huán)產(chǎn)物均相同不對(duì)稱二酯，理論上有兩種產(chǎn)物4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)4.2.1單官能團(tuán)化合物的烴基化

酮、腈、酯單官能團(tuán)化合物的烴基化要用比EtO-更強(qiáng)的堿才能順利進(jìn)行，這是因?yàn)樗鼈兎肿又械摩?H的酸性較弱，它們的烯醇鹽又容易與未作用的原料發(fā)生縮合反應(yīng)。在這種情況下，使用更強(qiáng)的堿使酮、腈和酯幾乎全部變?yōu)橄┐见}，再與烴化劑作用，才可以獲得較高產(chǎn)率的烴化產(chǎn)物。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)苯乙腈的烴化產(chǎn)物，前者是鎮(zhèn)痛藥哌替啶（杜冷?。笳呤强缺厍逅幬锏闹虚g體4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)降樟腦用三苯鉀鈉和碘甲烷甲基化時(shí)，生成甲基化衍生物。這種衍生物進(jìn)一步用甲基戊烯基氯烷基化時(shí)，生成甲基戊烯基衍生物4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)４.2.2雙官能團(tuán)化合物的烴基化

在雙官能團(tuán)化合物分子中含有兩個(gè)活化基團(tuán)，α-H具有較強(qiáng)酸性。因此，烴基化作用可以在溫和條件下進(jìn)行，且產(chǎn)率較好。最重要的雙官能團(tuán)化合物包括：丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、β-二酮及具有活潑氫的活潑亞甲基化合物。它們可在醇鈉和相應(yīng)的無水醇溶液中轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐际截?fù)離子，然后與烴基化試劑反應(yīng)，生成單或雙烴基化合物。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)１.丙二酸二乙酯的烴基化

該反應(yīng)常用乙醇鈉作為堿性試劑，在無水乙醇溶液中進(jìn)行。利用烴化丙二酸酯易水解、脫羧的特性制備一取代或二取代乙酸。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)取代丙二酸酯經(jīng)水解、脫羧后變?yōu)橐辉人?。該反?yīng)可以使鹵代烴的碳鏈增長兩個(gè)碳原子取代丙二酸酯二次烴化得到二取代丙二酸酯4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)二取代丙二酸酯經(jīng)水解、脫羧后得到α-取代羧酸丙二酸酯與α,ω-二溴化物作用得到脂環(huán)型羧酸4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)在堿作用下，丙二酸酯與碘作用發(fā)生雙分子偶聯(lián)反應(yīng)得到四元羧酸酯中間產(chǎn)物，經(jīng)水解、脫羧生成丁二酸或其衍生物反應(yīng)機(jī)理4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)丙二酸酯的單烴衍生物溴化或氯化所得中間體可分離出來，用于合成α-氨基酸應(yīng)用丙二酸二乙酯可以合成F-C反應(yīng)難以合成的酮4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)由丙二酸二乙酯、乙醇鈉及溴乙烷合成的二乙基丙二酸二乙酯可與尿素縮合制備常用催眠藥物-二乙基丙二酰脲，巴比妥4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)2．乙酰乙酸乙酯的烴化

與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯在乙醇溶液中與乙醇鈉作用生成烯醇鹽，烯醇鹽再與鹵代烴反應(yīng)生成單烴基化合物。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)乙酰乙酸乙酯及其單取代物用濃堿水解，發(fā)生α-碳之間鍵的斷裂，產(chǎn)物為乙酸或取代乙酸，稱為成酸水解。取代乙酰乙酸乙酯用稀堿水解，再酸化脫羧后生成甲基酮，稱為成酮水解。（產(chǎn)物比原料的鹵代烴碳鏈增加三個(gè)碳原子）4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)一取代乙酰乙酸乙酯可以繼續(xù)烴化生成二取代乙酰乙酸乙酯。若兩烴基不同，考慮空間效應(yīng)，一般先引入大的烴基二取代乙酰乙酸乙酯較難水解。堿濃度增加或?qū)е乱阴；cα-碳之間的鍵的斷裂，生成酸。為了得到酮，可以在酸性溶液中進(jìn)行水解4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯及其衍生物能與碘發(fā)生堿性縮合，產(chǎn)物經(jīng)水解、脫羧生成γ-二酮4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)與丙二酸酯不同，乙酰乙酸乙酯與α,ω-二溴化物作用不能生成環(huán)丁烷衍生物，而是進(jìn)行氧上的二次烴化，形成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的六元環(huán)衍生物4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)3.β-二酮的烴化

β-二酮的酸性較強(qiáng)（如CH3COCH2COCH3的pKa=9），在乙醇加水或丙酮溶液中，用堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽可使它們轉(zhuǎn)化成烯醇鹽以進(jìn)行烴化4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)強(qiáng)堿可以使β-二酮轉(zhuǎn)變?yōu)槎┐见}，二烯醇鹽與鹵代烴作用時(shí)，烴化常發(fā)生在甲基上。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)4.2.3共軛加成反應(yīng)活潑亞甲基化合物的碳負(fù)離子對(duì)α,β-不飽和化合物的親核加成（即1,4-加成），是活潑亞甲基化合物烴化的一種重要方法，該方法稱為邁克爾（Michael）反應(yīng)。該反應(yīng)常用的活潑亞甲基化合物為丙二酸酯類、乙酰乙酸酯類和β-二酮類。常用的α,β-不飽和化合物為丙烯酸酯類（RCH=CHCOOR?）、烴基乙烯基酮類（RCOCH=CHR?）及丙烯腈類（RCH=CHCN）。反應(yīng)所用的催化劑可以是有機(jī)堿（如乙醇鈉、吡啶、哌啶、季銨鹽等）或無機(jī)堿（如NaOH、KOH等）。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)Michael反應(yīng)所用的催化劑堿是可以再生的，所以通常只需要催化量的堿即可反應(yīng)機(jī)理（丙二酸酯與異亞丙基丙酮）4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)α,β-不飽和酮的Michael反應(yīng)加成產(chǎn)物可在過量的催化劑、較長時(shí)間或較高的反應(yīng)溫度下，進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合反應(yīng)形成環(huán)狀化合物，稱為縮環(huán)反應(yīng)。4.2碳原子上的烴基化反應(yīng)雙甲酮中的亞甲基受附近兩個(gè)羰基的影響十分活躍，可進(jìn)一步發(fā)生Michael反應(yīng)當(dāng)控制一定的pH值