放射性口腔粘膜炎的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素

1、       放射性口腔粘膜炎的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素                     摘要：放射性口腔粘膜炎是電離輻射作用導(dǎo)致的口腔粘膜損傷，目前仍缺乏有效的防治方法。放射性口腔粘膜炎的影響因素復(fù)雜，研究難度大。本文對(duì)放射性口腔粘膜炎的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素做一綜述，為放射性口腔粘膜炎的防治提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：放射性口腔粘膜炎 危險(xiǎn)因素放射性口腔粘膜炎（radiati

2、on induced oral mucositis, riom）是電離輻射作用導(dǎo)致的口腔粘膜損傷，常見于接受放射治療的頭頸部腫瘤患者。riom在放療開始后就可以出現(xiàn)，表現(xiàn)為放射暴露后口腔粘膜、舌、咽部的急性炎癥。在此期間，各種炎癥細(xì)胞聚集并釋放大量炎癥因子、趨化因子和生長因子，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織損傷。嚴(yán)重的riom可導(dǎo)致患者飲水、進(jìn)食困難，引起體重下降；進(jìn)而由于失去粘膜屏障功能，出現(xiàn)嚴(yán)重感染，甚至膿毒血癥。本文將分別闡述riom的發(fā)病機(jī)制和可能的危險(xiǎn)因素。1. riom的發(fā)病機(jī)制2004年sonis等提出了riom損傷的5個(gè)階段理論：起始、信號(hào)傳導(dǎo)、信號(hào)放大、潰瘍形成、愈合2。2005年red

3、ding進(jìn)一步總結(jié)了sonis的理論，提出了詳細(xì)的病理生理改變機(jī)制。首先，在rt的的起始階段，除了直接的細(xì)胞dna損傷，電離輻射也導(dǎo)致組織中的上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放ros。在信號(hào)傳導(dǎo)階段，dna損傷和ros通過三個(gè)主要途徑導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡和組織損傷：（1）纖維連接蛋白降解，刺激巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（mmp）活化；（2）nf-kb活化，下游促炎因子基因表達(dá)增高（如tnf-、il-1和il-6），導(dǎo)致促炎因子分泌、釋放增加；（3）ceramide通路活化，ceramide可被電離輻射、tnf-等細(xì)胞外信號(hào)和受體激活，通過內(nèi)源性凋亡途徑和外源性凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在

4、信號(hào)放大階段，促炎因子、nf-kb和ceramide通路相互作用，形成反饋放大環(huán)，導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，細(xì)胞凋亡和組織損傷進(jìn)一步加重。二、危險(xiǎn)因素從治療相關(guān)危險(xiǎn)因素及個(gè)人危險(xiǎn)因素進(jìn)行闡述1. 治療相關(guān)危險(xiǎn)因素1.1放療的總劑量和單次劑量：通常認(rèn)為，隨著放療劑量的增加，riom的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐步增高，畢竟放療和毒性存在量效關(guān)系。2006年vera-lionch等回顧性收集了450例接受放療的頭頸部腫瘤患者的數(shù)據(jù)，大多數(shù)腫瘤為新發(fā)的，ajcc分期為iii-iv期。研究表明接受了大于5000cgy的累積放射劑量是嚴(yán)重riom的危險(xiǎn)因素（or為10.4，95%ci 2.9-37.1）。1.2、放療技術(shù)：放射

5、技術(shù)包括：常規(guī)分割放療、超分割加速放療、三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療等。常規(guī)分割放療是我國鼻咽癌放射治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，該治療模式自20世紀(jì)80年代一直沿用至今。超分割加速放療可縮短總療程，并給予腫瘤更高的照射劑量。三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療是新一代精確放療技術(shù)，可以較好的保護(hù)腫瘤周圍的正常組織和器官。elting等回顧性分析204名接受放療+-化療的頭頸部腫瘤患者的riom的發(fā)病情況，研究表明99%的患者發(fā)生了riom，66%的患者發(fā)生了3-4級(jí)riom，采用分割方案的患者riom的風(fēng)險(xiǎn)更高。另外，palazzi等在一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究中，入組了149例頭頸部腫瘤患者，2級(jí)以上riom的發(fā)生率

6、依次為：加速分割+化療>常規(guī)分割+化療>常規(guī)分割化療。近年來，放療技術(shù)在不斷進(jìn)步，調(diào)強(qiáng)放療(imrt)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤的放療。相對(duì)于常規(guī)放療，imrt似乎在生存獲益相當(dāng)?shù)那闆r下，還有更低的急性和晚期毒性，包括更低的riom8, 9，但是也有研究認(rèn)為imrt與常規(guī)放療相比，riom并沒有差異。2013年wang等開展了一項(xiàng)多中心前瞻性研究，共入組300例經(jīng)組織學(xué)確診的鼻咽癌患者，所有患者均接受imrt，對(duì)iii-iv期患者采取了基于順鉑的同步化療。中位隨訪時(shí)間達(dá)到47.1個(gè)月，4年的局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為94.0%、95.1%、85.0%

7、和86.1%，最常見的急性毒性反應(yīng)是riom，發(fā)生率為66.7%，3級(jí)riom為33.3%，沒有觀察到4級(jí)riom。作者認(rèn)為imrt取得了良好的長期局部和區(qū)域控制率和os，急性毒性和晚期毒性都是可以接受的。kouloulias等檢索了2000-2013年pubmed和scopus數(shù)據(jù)庫，對(duì)比imrt和2-3drt的生存獲益和毒性反應(yīng)。研究結(jié)果表明，imrt和2-3drt的腮腺累積劑量有顯著差異，累積劑量分別為29.56+-5.45和50.73+-6.79（p=0.016）。然而，通過分析35篇與急性粘膜炎相關(guān)的文獻(xiàn)，作者發(fā)現(xiàn)imrt和2-3drt的riom并無明顯差異，因此腮腺的累積劑量與ri

8、om無關(guān)，而與晚期毒性口干癥顯著相關(guān)。1.3、放療的部位：vera-lionch等的研究收集了450例接受放療的頭頸部腫瘤患者的數(shù)據(jù)，原發(fā)腫瘤的部位包括：口咽26.4%，喉26.4%，口腔24.4%，下咽13.6%，鼻咽9.1%。研究結(jié)果表明，鼻咽和口咽腫瘤是riom的危險(xiǎn)因素（or分別為10.1，95%ci 2.1-49.4和6.9，95%ci 2.4-19.7）。1.4、是否合并化療：vera-lionch等的研究表明，在接受放療的頭頸部腫瘤患者中，同時(shí)接受化療是riom的危險(xiǎn)因素（or為3.3，95%ci 1.4-8.0）。1.5、合并用藥：在放療過程中，經(jīng)常出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥或中性粒細(xì)胞

9、缺乏，因此gm-csf是常見的合并用藥。國內(nèi)有小樣本的研究認(rèn)為，gm-csf可以促進(jìn)riom的愈合。ryu等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，以測試gm-csf在預(yù)防riom方面的療效和安全性。研究共入組了130例頭頸部腫瘤患者，接受60-70gy的常規(guī)分割放療，允許同時(shí)使用順鉑化療?；颊唠S機(jī)分為2組，分別接受每周3次皮下注射gm-csf2 50mg/m2或者安慰劑。研究結(jié)果顯示gm-csf與安慰劑相比，平均riom評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.4006）。因此，研究者認(rèn)為gm-csf并不能明確降低riom的嚴(yán)重程度及其持續(xù)時(shí)間。有些研究者認(rèn)為gm-csf含漱可以預(yù)防riom，但是philip r

10、iley等riley, 2017 #809開展了一項(xiàng)評(píng)估細(xì)胞因子和生長因子在預(yù)防腫瘤患者口腔粘膜炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入了35項(xiàng)rct研究，涉及放療、化療、干細(xì)胞移植的腫瘤患者，他們發(fā)現(xiàn)角質(zhì)細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor, kgf)有助于預(yù)防riom，gm-csf和g-csf的證據(jù)不充分，不能認(rèn)為有預(yù)防riom的作用。2.個(gè)體相關(guān)危險(xiǎn)因素2.1、年齡最初，研究者們認(rèn)為年齡是riom的危險(xiǎn)因素，因?yàn)槔夏耆说恼衬て琳瞎δ芎托迯?fù)能力都在下降。然而，研究結(jié)果并非如此。一項(xiàng)對(duì)接受放射治療的頭頸部腫瘤患者的大型回顧性分析表明，老年是一個(gè)保護(hù)性因素4。出現(xiàn)這些矛盾的原因可能是

11、：（1）不同研究中患者的年齡跨度不一致；（2）不同研究對(duì)老年的定義不一致；（3）老年患者的合并癥不一致，例如糖尿病、齲齒、高血壓病等。2.2、性別在一項(xiàng)橫斷面描述性研究中，54名頭頸部腫瘤患者接受了放療或者放化療。saed等發(fā)現(xiàn)，riom的發(fā)生率與性別顯著相關(guān)，男性明顯高于女性（91.1% vs 60 %，p=0.012），2.3、體重盡管體重可能是riom的危險(xiǎn)因素，但是體重可能是其他因素的外在表現(xiàn)，因此體重與riom風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚未明確。在一項(xiàng)有關(guān)放療的大樣本研究中，vera-lionch等并未發(fā)現(xiàn)體重的高低與riom事件之間的聯(lián)系。2.4、營養(yǎng)支持在一項(xiàng)回顧性研究中，huang等將56

12、例接受放化療的局部晚期鼻咽癌患者分為營養(yǎng)干預(yù)組和對(duì)照組。營養(yǎng)干預(yù)組的患者通過口服或鼻胃管補(bǔ)充營養(yǎng)，保持充足的能量、蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的攝入。研究顯示，營養(yǎng)干預(yù)組患者3-4級(jí)riom的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（32.1% vs 51.8%，p=0.035）。2.5、口腔環(huán)境epstein, jb等放療前和放療期間每周收集11例男性和7例女性的唾液，并測定唾液中表皮生長因子的濃度。研究結(jié)果表明，riom受唾液體積和口腔環(huán)境中egf的濃度所影響。在治療的最初幾周，唾液量顯著下降，并且在整個(gè)放射治療期間仍持續(xù)下降。放射治療之前和期間，如果唾液中egf的水平較高，放射治療引起的粘膜損傷程度較輕。綜合國

13、內(nèi)外的研究現(xiàn)狀可以發(fā)現(xiàn)，riom的影響因素眾多，嚴(yán)重影響了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的開展。因此，回顧性多因素分析可能是目前較為可行的研究方法。通過統(tǒng)計(jì)建模臨床驗(yàn)證修正模型再次驗(yàn)證的方式，逐步鑒別出riom的主要危險(xiǎn)因素，為以后前瞻性rct的設(shè)計(jì)提供分層分析依據(jù)，才能最大程度的減少混雜因素的影響，提高研究質(zhì)量。1. 劉吉峰, et al. 我國有關(guān)防治放射性口腔粘膜炎研究的文獻(xiàn)評(píng)價(jià). in 全國耳鼻咽喉頭頸外科中青年學(xué)術(shù)會(huì)議. 2012. 中國山東濟(jì)南.2. 胡明斌. 奧施康定干預(yù)鼻咽癌放射性口腔粘膜炎所致疼痛的臨床療效觀察d.南昌大學(xué),2019.3. 李婕,張凱.重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子防治放射性口炎的臨床觀察j.包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2018,34(09):28-30.4. 鞠