放射性口腔粘膜炎的發(fā)病機制及危險因素

1、       放射性口腔粘膜炎的發(fā)病機制及危險因素                     摘要：放射性口腔粘膜炎是電離輻射作用導致的口腔粘膜損傷，目前仍缺乏有效的防治方法。放射性口腔粘膜炎的影響因素復雜，研究難度大。本文對放射性口腔粘膜炎的發(fā)病機制及危險因素做一綜述，為放射性口腔粘膜炎的防治提供依據。關鍵詞：放射性口腔粘膜炎 危險因素放射性口腔粘膜炎（radiati

2、on induced oral mucositis, riom）是電離輻射作用導致的口腔粘膜損傷，常見于接受放射治療的頭頸部腫瘤患者。riom在放療開始后就可以出現，表現為放射暴露后口腔粘膜、舌、咽部的急性炎癥。在此期間，各種炎癥細胞聚集并釋放大量炎癥因子、趨化因子和生長因子，導致細胞凋亡和組織損傷。嚴重的riom可導致患者飲水、進食困難，引起體重下降；進而由于失去粘膜屏障功能，出現嚴重感染，甚至膿毒血癥。本文將分別闡述riom的發(fā)病機制和可能的危險因素。1. riom的發(fā)病機制2004年sonis等提出了riom損傷的5個階段理論：起始、信號傳導、信號放大、潰瘍形成、愈合2。2005年red

3、ding進一步總結了sonis的理論，提出了詳細的病理生理改變機制。首先，在rt的的起始階段，除了直接的細胞dna損傷，電離輻射也導致組織中的上皮細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞釋放ros。在信號傳導階段，dna損傷和ros通過三個主要途徑導致了細胞凋亡和組織損傷：（1）纖維連接蛋白降解，刺激巨噬細胞，導致基質金屬蛋白酶（mmp）活化；（2）nf-kb活化，下游促炎因子基因表達增高（如tnf-、il-1和il-6），導致促炎因子分泌、釋放增加；（3）ceramide通路活化，ceramide可被電離輻射、tnf-等細胞外信號和受體激活，通過內源性凋亡途徑和外源性凋亡途徑誘導細胞凋亡。在

4、信號放大階段，促炎因子、nf-kb和ceramide通路相互作用，形成反饋放大環(huán)，導致炎癥因子大量釋放，細胞凋亡和組織損傷進一步加重。二、危險因素從治療相關危險因素及個人危險因素進行闡述1. 治療相關危險因素1.1放療的總劑量和單次劑量：通常認為，隨著放療劑量的增加，riom的風險會逐步增高，畢竟放療和毒性存在量效關系。2006年vera-lionch等回顧性收集了450例接受放療的頭頸部腫瘤患者的數據，大多數腫瘤為新發(fā)的，ajcc分期為iii-iv期。研究表明接受了大于5000cgy的累積放射劑量是嚴重riom的危險因素（or為10.4，95%ci 2.9-37.1）。1.2、放療技術：放射

5、技術包括：常規(guī)分割放療、超分割加速放療、三維適形放療、調強適形放療等。常規(guī)分割放療是我國鼻咽癌放射治療的標準方法，該治療模式自20世紀80年代一直沿用至今。超分割加速放療可縮短總療程，并給予腫瘤更高的照射劑量。三維適形放療、調強適形放療是新一代精確放療技術，可以較好的保護腫瘤周圍的正常組織和器官。elting等回顧性分析204名接受放療+-化療的頭頸部腫瘤患者的riom的發(fā)病情況，研究表明99%的患者發(fā)生了riom，66%的患者發(fā)生了3-4級riom，采用分割方案的患者riom的風險更高。另外，palazzi等在一項前瞻性非隨機對照研究中，入組了149例頭頸部腫瘤患者，2級以上riom的發(fā)生率

6、依次為：加速分割+化療>常規(guī)分割+化療>常規(guī)分割化療。近年來，放療技術在不斷進步，調強放療(imrt)技術已經廣泛應用于頭頸部腫瘤的放療。相對于常規(guī)放療，imrt似乎在生存獲益相當的情況下，還有更低的急性和晚期毒性，包括更低的riom8, 9，但是也有研究認為imrt與常規(guī)放療相比，riom并沒有差異。2013年wang等開展了一項多中心前瞻性研究，共入組300例經組織學確診的鼻咽癌患者，所有患者均接受imrt，對iii-iv期患者采取了基于順鉑的同步化療。中位隨訪時間達到47.1個月，4年的局部控制率、區(qū)域控制率、無遠處轉移生存率和總生存率分別為94.0%、95.1%、85.0%

7、和86.1%，最常見的急性毒性反應是riom，發(fā)生率為66.7%，3級riom為33.3%，沒有觀察到4級riom。作者認為imrt取得了良好的長期局部和區(qū)域控制率和os，急性毒性和晚期毒性都是可以接受的。kouloulias等檢索了2000-2013年pubmed和scopus數據庫，對比imrt和2-3drt的生存獲益和毒性反應。研究結果表明，imrt和2-3drt的腮腺累積劑量有顯著差異，累積劑量分別為29.56+-5.45和50.73+-6.79（p=0.016）。然而，通過分析35篇與急性粘膜炎相關的文獻，作者發(fā)現imrt和2-3drt的riom并無明顯差異，因此腮腺的累積劑量與ri

8、om無關，而與晚期毒性口干癥顯著相關。1.3、放療的部位：vera-lionch等的研究收集了450例接受放療的頭頸部腫瘤患者的數據，原發(fā)腫瘤的部位包括：口咽26.4%，喉26.4%，口腔24.4%，下咽13.6%，鼻咽9.1%。研究結果表明，鼻咽和口咽腫瘤是riom的危險因素（or分別為10.1，95%ci 2.1-49.4和6.9，95%ci 2.4-19.7）。1.4、是否合并化療：vera-lionch等的研究表明，在接受放療的頭頸部腫瘤患者中，同時接受化療是riom的危險因素（or為3.3，95%ci 1.4-8.0）。1.5、合并用藥：在放療過程中，經常出現白細胞減少癥或中性粒細胞

9、缺乏，因此gm-csf是常見的合并用藥。國內有小樣本的研究認為，gm-csf可以促進riom的愈合。ryu等進行了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，以測試gm-csf在預防riom方面的療效和安全性。研究共入組了130例頭頸部腫瘤患者，接受60-70gy的常規(guī)分割放療，允許同時使用順鉑化療?；颊唠S機分為2組，分別接受每周3次皮下注射gm-csf2 50mg/m2或者安慰劑。研究結果顯示gm-csf與安慰劑相比，平均riom評分無統(tǒng)計學差異（p=0.4006）。因此，研究者認為gm-csf并不能明確降低riom的嚴重程度及其持續(xù)時間。有些研究者認為gm-csf含漱可以預防riom，但是philip r

10、iley等riley, 2017 #809開展了一項評估細胞因子和生長因子在預防腫瘤患者口腔粘膜炎的系統(tǒng)評價，共納入了35項rct研究，涉及放療、化療、干細胞移植的腫瘤患者，他們發(fā)現角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor, kgf)有助于預防riom，gm-csf和g-csf的證據不充分，不能認為有預防riom的作用。2.個體相關危險因素2.1、年齡最初，研究者們認為年齡是riom的危險因素，因為老年人的粘膜屏障功能和修復能力都在下降。然而，研究結果并非如此。一項對接受放射治療的頭頸部腫瘤患者的大型回顧性分析表明，老年是一個保護性因素4。出現這些矛盾的原因可能是

11、：（1）不同研究中患者的年齡跨度不一致；（2）不同研究對老年的定義不一致；（3）老年患者的合并癥不一致，例如糖尿病、齲齒、高血壓病等。2.2、性別在一項橫斷面描述性研究中，54名頭頸部腫瘤患者接受了放療或者放化療。saed等發(fā)現，riom的發(fā)生率與性別顯著相關，男性明顯高于女性（91.1% vs 60 %，p=0.012），2.3、體重盡管體重可能是riom的危險因素，但是體重可能是其他因素的外在表現，因此體重與riom風險之間的關系尚未明確。在一項有關放療的大樣本研究中，vera-lionch等并未發(fā)現體重的高低與riom事件之間的聯系。2.4、營養(yǎng)支持在一項回顧性研究中，huang等將56

12、例接受放化療的局部晚期鼻咽癌患者分為營養(yǎng)干預組和對照組。營養(yǎng)干預組的患者通過口服或鼻胃管補充營養(yǎng)，保持充足的能量、蛋白質、脂肪、碳水化合物的攝入。研究顯示，營養(yǎng)干預組患者3-4級riom的發(fā)生率明顯低于對照組（32.1% vs 51.8%，p=0.035）。2.5、口腔環(huán)境epstein, jb等放療前和放療期間每周收集11例男性和7例女性的唾液，并測定唾液中表皮生長因子的濃度。研究結果表明，riom受唾液體積和口腔環(huán)境中egf的濃度所影響。在治療的最初幾周，唾液量顯著下降，并且在整個放射治療期間仍持續(xù)下降。放射治療之前和期間，如果唾液中egf的水平較高，放射治療引起的粘膜損傷程度較輕。綜合國

13、內外的研究現狀可以發(fā)現，riom的影響因素眾多，嚴重影響了前瞻性隨機對照研究的開展。因此，回顧性多因素分析可能是目前較為可行的研究方法。通過統(tǒng)計建模臨床驗證修正模型再次驗證的方式，逐步鑒別出riom的主要危險因素，為以后前瞻性rct的設計提供分層分析依據，才能最大程度的減少混雜因素的影響，提高研究質量。1. 劉吉峰, et al. 我國有關防治放射性口腔粘膜炎研究的文獻評價. in 全國耳鼻咽喉頭頸外科中青年學術會議. 2012. 中國山東濟南.2. 胡明斌. 奧施康定干預鼻咽癌放射性口腔粘膜炎所致疼痛的臨床療效觀察d.南昌大學,2019.3. 李婕,張凱.重組牛堿性成纖維細胞生長因子防治放射性口炎的臨床觀察j.包頭醫(yī)學院學報,2018,34(09):28-30.4. 鞠