內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與疾病1、什么是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激2、與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的疾病3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的前景主要內(nèi)容內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介紹：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是具有重要生理功能的細(xì)胞器，是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、鈣離子貯存以及脂質(zhì)生成的主要場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能狀態(tài)對(duì)蛋白質(zhì)的折疊、成熟及轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要。細(xì)胞穩(wěn)態(tài)改變可以干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(,)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激定義：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂時(shí)，蛋白質(zhì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊并與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集，以及鈣平衡紊亂的狀態(tài)。信號(hào)通路：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要包括三條信號(hào)通路：(1)非折疊蛋白反響；(2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反響；(3)固醇級(jí)聯(lián)反響。而非折疊蛋白反響是其中研究較多的信號(hào)通路，其最終目的是通過(guò)減少蛋白質(zhì)合成，促使蛋白質(zhì)降解和增加分子伴侶合成幫助蛋白質(zhì)正確折疊，使細(xì)胞的壓力減輕。當(dāng)應(yīng)激超過(guò)適應(yīng)能力時(shí)可損害細(xì)胞功能，引起細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生機(jī)制：在真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有三種膜相關(guān)蛋白：肌醇依賴酶1(11)、依賴的蛋白激酶樣激酶(2α,)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(66)。生理狀態(tài)時(shí)，這三種蛋白與免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(,)結(jié)合。發(fā)生應(yīng)激時(shí)，大量的非折疊蛋白與錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔積聚，轉(zhuǎn)而與上述蛋白結(jié)合，導(dǎo)致1、和6的活化，應(yīng)激通路激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生機(jī)制：1與別離后發(fā)生自我磷酸化及寡聚化，活化后的1剪接X(jué)盒結(jié)合蛋白1(11)產(chǎn)生有活性的1s。1s翻譯后作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)參與分子伴侶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白、磷脂的合成及其他相關(guān)蛋白的降解和分泌。的活化過(guò)程與1類似，活化后可催化真核起始因子2α(2α2α)第51位絲氨酸磷酸化，引起活化轉(zhuǎn)錄因子4的表達(dá)上調(diào)。活化轉(zhuǎn)錄因子4可以調(diào)控氨基酸代謝、細(xì)胞氧化復(fù)原、抗應(yīng)激反響及增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(,)的轉(zhuǎn)錄。應(yīng)激狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上6的N端被剪切，6轉(zhuǎn)移至高爾基體，經(jīng)過(guò)水解酶S1P及S2P水解后成為具有活性的轉(zhuǎn)錄因子。6在細(xì)胞核內(nèi)與三種順式作用元件：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反響元件、非折疊蛋白反響元件及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反響元件Ⅱ結(jié)合，誘導(dǎo)包括在內(nèi)的基因的表達(dá)。相關(guān)疾病研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是慢性代謝疾病的重要標(biāo)志，也是連接免疫系統(tǒng)與代謝系統(tǒng)的橋梁。代謝系統(tǒng)的細(xì)胞作為合成代謝活潑的細(xì)胞，具有高度興旺的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被視為“代謝感受器〞，與內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)建立了廣泛而密切的聯(lián)系。在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激，成為觸發(fā)代謝疾病的重要因素。下面主要從炎癥和細(xì)胞凋亡的角度闡述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的致病機(jī)制。相關(guān)疾病一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥在炎癥反響中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激涉及氨基末端激酶()和κB兩條炎癥信號(hào)通路：(1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為絲裂原活化蛋白激酶()通路中的一條重要分支，在細(xì)胞增殖、生存、死亡及修復(fù)代謝中起重要調(diào)控作用。缺乏1時(shí)，多西紫杉醇誘導(dǎo)的及其下游靶蛋白的活化受到明顯抑制，說(shuō)明1可能在的上游起調(diào)控作用。而鈣離子發(fā)生平穩(wěn)紊亂而誘導(dǎo)活化時(shí)發(fā)現(xiàn)，即刻早期基因家族中基因顯示出依賴性表達(dá)的特征。(2)1、及6均可激活κB信號(hào)通路，κB是由一系列結(jié)合蛋白因子組成，與促炎因子的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，介導(dǎo)細(xì)胞的黏附、免疫及促炎反響等。κB的活化需要1α與接頭蛋白腫瘤壞死因子α受體相關(guān)因子2等形成復(fù)合體，以小干擾()阻斷1α活性可以抑制腫瘤壞死因子α的表達(dá)。此外，6α處理可抑制蛋白激酶B()磷酸化，磷酸化位于κB的上游，說(shuō)明6可通過(guò)－κB信號(hào)通路激活炎癥反響。相關(guān)疾病二、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)凋亡主要通過(guò)三條途徑：(1)：可由非折疊蛋白反響中ＰＥＲＫ與ＡＴＦ６通路誘導(dǎo)而表達(dá)增強(qiáng)，其下游靶基因包括果蠅同源蛋3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化酶1α等，它們又分別通過(guò)和三磷酸肌醇受體途徑增加促凋亡及氧化蛋白產(chǎn)物，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(2)：可以磷酸化B細(xì)胞淋巴瘤－白血病2(2)蛋白第56位蘇氨酸而使其喪失抗凋亡活性，并使細(xì)胞內(nèi)活性氧簇、線粒體電位下降促細(xì)胞凋亡；(3)半胱天冬氨酸蛋白酶()12：12可由1通路激活，在凋亡陽(yáng)性細(xì)胞中觀察到、1、12及切割后的12表達(dá)增加，12可以通過(guò)細(xì)胞色素c非依賴性的途徑，激活9，剪切前體3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。相關(guān)疾病三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病2型糖尿病介紹：胰島素抵抗(,)即胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性降低，通常指胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率下降，是2型糖尿病的重要特征之一。在正常情況下，胰島素能夠激活肌肉、肝臟、脂肪組織中的胰島素信號(hào)通路，使其攝取葡萄糖并轉(zhuǎn)化為糖原或脂肪進(jìn)展儲(chǔ)存，從而到達(dá)降低血糖的功能。但在2型糖尿病患者中，胰島素的這一重要功能受損，外周組織(如肌肉、肝臟、脂肪組織等)對(duì)胰島素敏感性下降，從而直接導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病傳遞途徑：目前胰島素與胰島素受體結(jié)合后主要通過(guò)兩條途徑將信號(hào)下傳至效應(yīng)器，其中之一是經(jīng)胰島素受體底物(，)和磷脂酰肌醇-3-激酶(3，3K)的代謝信號(hào)通路;另一個(gè)通路是經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶(，)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)信號(hào)通路。三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制：目前發(fā)現(xiàn)諸多因素均可通過(guò)影響兩條信號(hào)通路而導(dǎo)致肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗。隨著對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激認(rèn)識(shí)的深入，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)可通過(guò)影響上述兩條信號(hào)通路誘導(dǎo)肝臟、肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗的形成，促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，一些介質(zhì)能通過(guò)激活假設(shè)干絲氨酸-蘇氨酸激酶，包括和，進(jìn)一步導(dǎo)致1α2復(fù)合物的形成，間接促進(jìn)了的磷酸化和激活，有促進(jìn)胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化和減弱磷酸化的能力，從而抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終促使炎癥細(xì)胞的表達(dá)和加重胰島素抵抗。相關(guān)疾病四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與帕金森病帕金森病()是中老年常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要病理特征為選擇性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失及殘存神經(jīng)元呈突觸核蛋白和泛素染色陽(yáng)性的胞漿內(nèi)y小體形成。許多學(xué)者認(rèn)為，不僅可以啟動(dòng)只有保護(hù)作用的未折疊蛋白反響()和相關(guān)降解(),還可以觸發(fā)相關(guān)的細(xì)胞凋亡。錯(cuò)誤折疊的突觸核蛋白的聚集為帕金森病()發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前已經(jīng)在兔子、小鼠和大鼠模型上發(fā)現(xiàn)的存在，也有許多研究應(yīng)用不同的細(xì)胞系和工具藥對(duì)的進(jìn)展了驗(yàn)證和探討。在人多巴胺能神經(jīng)元5Y上,等使用后,發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了升高,而對(duì)照組中使用傳統(tǒng)上認(rèn)為會(huì)造成線粒體損傷的魚藤酮和細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的6并沒(méi)有引起的明顯變化,提示所造成的損傷可能與以前所發(fā)現(xiàn)的的病理生理機(jī)制即線粒體損傷和氧化應(yīng)激相區(qū)別。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激應(yīng)用前景內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是把雙刃劍，它既是細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的生存手段，又是導(dǎo)致細(xì)胞功能受損甚至凋亡的重要因素，因此通過(guò)阻斷不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激防止或治療代謝性疾病成為研究的熱點(diǎn)。比方胰高血糖素樣肽1可以通過(guò)抑制通路及2α去磷酸化提高暴露于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激因子中的β細(xì)胞細(xì)胞生存率。胰高血糖素樣肽1類似物4可以通過(guò)增加等的表達(dá)抵抗脂毒性造成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡，從而保護(hù)β細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)這一機(jī)制可以抑制肝脂肪變性，說(shuō)明胰高血糖素樣肽1類似物通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)非酒精性脂肪肝有保護(hù)作用。是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡的重要蛋白，向肥胖小鼠注射后發(fā)現(xiàn)小鼠體重減輕，同時(shí)糖耐量改善，胰島素抵抗改善。目前內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中仍有許多機(jī)制尚不明確，隨著方法的改進(jìn)、研究的深入，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō)將更為完善，有助于系統(tǒng)地提醒代謝疾病發(fā)生開展的分子機(jī)制，并為臨床提供更多的預(yù)防途徑及治療靶點(diǎn)。參考文獻(xiàn)丁嬌;馬向華;沈捷;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與代謝疾??；江蘇醫(yī)藥2021年2月第38卷第3期332-334劉雪巖;楊萍在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的作用及相關(guān)蛋白吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科中國(guó)老年學(xué)雜志,,編輯部郵箱2021年01期193-196鐘河江；楊天德；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與免疫炎癥反響的研究進(jìn)展；重慶醫(yī)學(xué)2021年1月第41卷第2期201-203潘鳳英,賈國(guó)強(qiáng),巴曉紅；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與帕金森病的研究進(jìn)展；臨床神經(jīng)病學(xué)雜志2021年第24卷第1期；78-79王志鵬；吳靜；景友玲；門秀麗；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2型糖尿病胰島素抵抗中的作用；生理科學(xué)進(jìn)展2021年第43卷第1期；59-61劉暢，王筠，姜丁文；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在高糖誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡中的作用；廣東醫(yī)學(xué)2021年1月第33卷第1期；59-62參考文獻(xiàn)聶敏，何建民，馮力，蘇文昕，鄒斌；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在慢性牙周炎中的作用初探；口腔醫(yī)學(xué)研究2021年2月第28卷第2期；152-154鐘宇華，梁華晟；氯沙坦抑制高糖及間歇性高糖誘導(dǎo)1細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用；中國(guó)糖尿病雜志2021年2月第20卷第2期；144-148姜秀萍，陳還珍，祖玉剛，杜西振；吡格列酮對(duì)缺血再灌注大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致凋亡途徑的影響；中西醫(yī)結(jié)合心