膽汁淤積診療指南

《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)2013》解讀膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常引起的肝臟病變，隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn)，國內(nèi)外相關(guān)指南及共識(shí)也陸續(xù)發(fā)表。歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國肝病學(xué)會(huì)分別于2009年及2010年發(fā)表了膽汁淤積性肝病和原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化的診療指南，2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂了慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病診療指南，2011年發(fā)布了妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南、英國產(chǎn)科膽汁淤積指南，2012ESAL酒精性肝病臨床實(shí)踐指南，2012美國非酒精性脂肪性肝病診斷和管理指南等，都涉及到膽汁淤積性肝病診斷治療領(lǐng)域的觀念更新。2009年，《中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版》與《中國肝臟病雜志（電子版編輯部組織國內(nèi)部分專家對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行整理分析，形成了《膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)》（以下簡稱“《共識(shí)》。隨著相關(guān)臨床證據(jù)的不斷積累，2013年專家委員會(huì)對(duì)《共識(shí)》的部分內(nèi)容進(jìn)行更新，形成了《膽汁游積性肝病診斷治療專家共識(shí)2013》（以下簡稱“2013《共識(shí)》“）。本文在已發(fā)表的膽汁淤積性肝病相關(guān)指南及2013《共識(shí)》的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐中的常見問題對(duì)其進(jìn)行簡單解讀。關(guān)于膽汁淤積性診斷膽汁淤積性肝病的定義：膽汁淤積性肝病是各種原因引起的膽汁形成、分泌和（或）膽汁排泄異常引起的肝臟病變。根據(jù)病因可分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管細(xì)胞性膽汁淤積及混合性膽汁淤積。膽汁淤積持續(xù)超過6個(gè)月稱為慢性膽汁淤積。生物化學(xué)指標(biāo)方面，建議械性磷酸酶（AKP）水平高于1.5X正常值上限（ULN），并且y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平高于3XULN可診斷膽汁淤積性肝病。AKP,GGT在膽汁淤積性肝病診斷中的意義：AKP與膽汁淤積性肝?。篈KP廣泛分布于人體各臟器器官中，其中以肝臟為最多，其次為腎臟，骨骼、腸、和胎盤等組織。在肝臟中AKP表達(dá)與肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的頂端，并大量分泌于膽汁中。AKP為膜結(jié)合性酶，在肝細(xì)胞內(nèi)AKP與脂性酶緊密結(jié)合，當(dāng)肝臟受到損傷或者功能障礙時(shí)經(jīng)淋巴道和肝竇進(jìn)入血液，同時(shí)由于肝內(nèi)膽道膽汁排泄障礙，反流人血而引起血清械性磷酸酶明顯升高。AKP升高的臨床意義：成人（大于15歲）正常值40~150U/L，血清AKP的升離是診斷肝臟疾病的標(biāo)志。AKP明顯增高（大于3倍ULN）主要見于肝內(nèi)外膽汁淤積的相關(guān)疾病，但輕微升高2~3倍ULN）則可見于多種肝病，AKP對(duì)凡能干擾肝血流的肝內(nèi)外疾病均甚敏感'在部分膽道梗阻時(shí)，AKP升高可大大早于其他試驗(yàn)的異常。除了肝膽疾病外，一些骨胳疾病（如纖維性骨炎、佝僂病、骨轉(zhuǎn)移癌）也會(huì)出現(xiàn)AKP升高。而肝臟AKP和骨AKP這兩種同工酶在電泳圖上的位置非奮接近，因此臨床上對(duì)于兩者的鑒別診斷比較困難，通常需要通過測定其他與膽汁游積相關(guān)的肝酶如GGT等評(píng)估是否來源于肝臟。GGT與膽汁淤積性肝病：健康人組織中的GGT主要存在于具有分泌和吸收作用的細(xì)胞胞膜和微粒體中，在腎臟含量比較豐富，此外在胰、肝、脾、肺、腦、腸、心臟、前列腺都有發(fā)現(xiàn)。在肝內(nèi)主要分布于肝細(xì)胞質(zhì)和肝內(nèi)膽管上皮中，正常人血清中GGT主要來自肝臟。血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶是肝和膽道等多種細(xì)胞所排泌的一種代謝酶。一般認(rèn)為，此酶在血清中的升高與膽道疾病或肝臟疾病有關(guān)。長期以來在臨床上做為肝功能或肝、膽疾病的重要提示指標(biāo)。成人肝GGT主要存在于肝小葉周邊區(qū)，該區(qū)富含膽管上皮細(xì)胞，當(dāng)肝內(nèi)膽汁合成亢進(jìn)或排出受阻時(shí)，膽汁反流人血、膽管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞或滲透性改變，細(xì)胞膜中GGT釋放，導(dǎo)致血清中GGT升高。GGT升高的臨床意義：大多數(shù)肝膽疾病GGT都會(huì)增高，最主要見于肝癌、肝內(nèi)外膽管阻塞和酒精性肝病。GGT存在多種同工酶，但并沒有發(fā)現(xiàn)與某種肝膽疾病存在明顯相關(guān)性的同工酶譜。除了肝膽疾病，甲狀腺功能亢進(jìn)、心肌梗死、胰腺炎、神經(jīng)疾病、腎功能不全等都可出昵GT升高。因此用于鑒別肝膽疾病的臨床價(jià)值是有限的oGGT的增高比其他肝臟酶出現(xiàn)更早，持續(xù)時(shí)間更長，在肝酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低，需與其他疾病鑒別診斷。EASL指南中明確指出:在無癥狀膽汁淤積患者中，早期的生物化學(xué)指標(biāo)異常往往表現(xiàn)為AKP和GGT水平升高高，jAKP>1.5xULN,GGT>3xULN者進(jìn)一步檢查以明確診斷。目前國內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積的診斷基本上是直接引用歐洲指標(biāo)，尚無符合中國人臨床診斷的AKP與GGT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此領(lǐng)獅關(guān)研究有待深人。常見成人膽汁淤積性肝病的病因分類：見表。成人膽汁淤積性肝病的診斷流程:詢問病史、既往史、家族史、藥物治療史和酒精攝入情況;檢查腹部B型超聲、CT檢查，以除外肝外膽管阻塞，必要時(shí)可行超聲內(nèi)鏡EUS)檢查以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)端是否存在膽道梗阻；磁共振胰膽管成像(MRCP)對(duì)于未能解釋的膽汁游積患者可以進(jìn)行，診斷性內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)應(yīng)該用于高度選擇的病例，如果預(yù)期沒有治療需要，MRCP或EUS應(yīng)優(yōu)先于ERCP,這是由于ERCP相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率離于EUS及MRCP；實(shí)驗(yàn)室檢查包括肝功能、肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物檢查以及篩查肝病自身抗體等，對(duì)于未能解釋的肝內(nèi)膽汁淤積或AMA陰性患者可考慮肝活組織病理學(xué)檢查。特別強(qiáng)調(diào)詳細(xì)的病史和體格檢查是重要的，B型超聲是鑒別肝內(nèi)、肝外膽汁淤積的一線無創(chuàng)性成像方法，對(duì)于慢性肝內(nèi)膽汁淤積的成人患者肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物檢查以及篩查肝病自身抗體是必需的，MRCP、EUS，ERCP等是可以考慮的更進(jìn)一步檢查。不能解釋的肝內(nèi)膽汁淤積患者需要考慮肝活組織查、關(guān)于膽汁淤積的治療病因治療：針對(duì)導(dǎo)致膽汁淤積性肝病的不同原因進(jìn)行有針對(duì)性的病因治療。藥物治療：熊去氧膽酸：多數(shù)膽汁淤積性肝病可以通過服用熊去氧膽酸(UDCA)達(dá)到這一治療目標(biāo)。UDCA可以促進(jìn)內(nèi)源性膽酸排泌，改變膽汁酸的組成，增加親水性膽酸的比例，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞免受有毒性膽酸的毒害，阻止疏水性膽酸對(duì)線粒體膜的干擾，抑制肝細(xì)胞凋亡，顯著改善血清肝功能結(jié)果的同時(shí)可以改善肝組織學(xué)特征，阻止肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進(jìn)一步發(fā)展，延長患者的生存時(shí)間八S-腺苷-L-蛋氨酸：S-腺苷-L-蛋氨酸(SAMe)是存在于人體組織的一種生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和三磷酸腺苷而合成的。SAMe在肝臟內(nèi)通過轉(zhuǎn)甲基作用增加膜碑脂的生物合成，增加膜流動(dòng)性并增加Na+-K+三磷酸腺苷酶活性，加快膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)通過轉(zhuǎn)巰基作用，增加生成細(xì)胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細(xì)胞的解毒作用和對(duì)自由基的保護(hù)作用，生成的?；撬峥膳c膽酸結(jié)合，增加其可溶性。研究發(fā)現(xiàn)SAMe可調(diào)控肝細(xì)胞的生長，對(duì)肝細(xì)胞的凋亡應(yīng)答也有一定調(diào)控作用，還可抗炎和抗纖維化。此外，很多膽汁淤積性肝病患者普遍存在焦慮和抑郁情緒，SAMe具有情緒調(diào)節(jié)作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺的代謝，增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成，以緩解慢性疾病患者的情感障礙。糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素通過阻止細(xì)胞因子的產(chǎn)生和黏附分子的表達(dá)而限WT淋巴細(xì)胞的活化，同時(shí)可選擇性地抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。硫唑嘌吟在體內(nèi)分解為巰嘌吟，具有嘌吟拮抗作用，能抑制DNA合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖而產(chǎn)生免疫抑制作用。小劑量的硫唑嘌吟即可抑制細(xì)胞免疫。在部分膽汁淤積性肝病患者的治療中，兩者聯(lián)合應(yīng)用可減少糖皮質(zhì)激素的用量，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。中醫(yī)中藥及其他治療：①膽汁淤積性肝病屬于中醫(yī)黃疽病的范疇。濕熱內(nèi)蘊(yùn)中焦，熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，是基本病因病機(jī)。病位主要在肝膽、脾胃，病久亦可及腎。常用清熱利濕、活血化瘀、涼血、化痰等方法，辨證論治是主要原則。②GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復(fù)方制劑，其作為水相固相雙相膽汁分泌促進(jìn)藥，具有促進(jìn)生理性膽汁分泌的特點(diǎn)，同時(shí)，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通過減輕匯管區(qū)、毛細(xì)膽管的炎性水腫，有利于緩解肝內(nèi)膽汁淤積。其他治療；①ERCP和內(nèi)鏡下治療：診斷性ERCP在過去對(duì)于懷疑PSC的診斷是標(biāo)準(zhǔn)選擇，在僅進(jìn)行診斷性ERCP檢查時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率很低，但當(dāng)鏡下干預(yù)如球擴(kuò)張、內(nèi)鏡下乳頭肌切開及支架植人時(shí)其并發(fā)癥的發(fā)生率升高到14%以上。肝移植術(shù)：肝移植術(shù)可顯著改善晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期。移植指征與其他原因所致肝衰竭相同：生活質(zhì)量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細(xì)胞癌而預(yù)期壽命短于I年的患者，應(yīng)到肝移植中心進(jìn)行評(píng)估。血液凈化治療：膽汁淤積性肝病在不同程度上存在自身抗體及免疫復(fù)合物，與疾病的發(fā)生和發(fā)展有一定的相關(guān)性。此外，膽汁游積導(dǎo)致一些物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致瘙癢等癥狀，甚至造成神經(jīng)系統(tǒng)、心臟和腎臟等器官的繼發(fā)性損傷。利用血液凈化技術(shù)，清除體內(nèi)致病物質(zhì)和有害物質(zhì)，有可能改善病情或緩解癥狀。三、關(guān)于常腿汁淤積的治療PBC：PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病，病程呈進(jìn)行性，可延續(xù)數(shù)十年°PBC患者可能出現(xiàn)疲乏、瘙癢和（或）黃痕癥狀，PBC的診斷標(biāo)志是出現(xiàn)抗線粒體抗體（AMA），陽性率超過90%：AMA對(duì)于診斷PBC的特異性超過95%。AMA陰性PBC的診斷需要肝臟活組織檢查證實(shí)有PBC典型的膽管損害特點(diǎn)。長期研究顯示，UDCA劑量為13~15mg.kg-1d-1是PBC患者的治療選擇，其生物化學(xué)應(yīng)答應(yīng)在治療一年后評(píng)估。目前應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的是對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答欠佳患者的治療探索。PBC-自身免疫性肝炎重疊綜合征：重疊綜合征是肝病學(xué)中常用的描述性術(shù)語。關(guān)于PBC-自身免疫性肝炎（AIH）重疊綜合征的標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未確定。對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征患者在使用UDCA治療時(shí)是否同時(shí)使用免疫抑制劑存在爭議。治療的可選方案是：開始單獨(dú)使用UDCA治療，3個(gè)月如果沒有出現(xiàn)理想的生物化學(xué)應(yīng)答，可以加用糖皮質(zhì)激素。強(qiáng)的松使用的初始劑量為0.5mg？？kg'1？？d'，直到ALT水平出現(xiàn)下降開始逐漸減量，總療程應(yīng)在6個(gè)月以上。對(duì)于糖皮質(zhì)激素有抵抗的患者，其他免疫抑制劑如環(huán)孢素\的治療作用也有報(bào)道。在使用UDCA治療的患者出現(xiàn)了AIH（序貫重疊）時(shí)，免疫抑制劑治療是必需的。PSC：PSC是一種慢性、膽汁淤積性肝臟疾病。其特點(diǎn)是膽管炎癥性、纖維化性過程，肝內(nèi)外膽管均可受累。此疾病可以導(dǎo)致不規(guī)則的膽道毀壞，包括多部位膽道狹窄形成。PSC是一種進(jìn)展性疾病，最終可以發(fā)展到肝硬化和肝功能衰竭°PSC的病因仍不清楚，但是有證據(jù)表明與遺傳易感性有關(guān)。男：女比例約為2：1,兒童老人均有發(fā)病，但診斷的平均年齡約10歲。超過80%的PSC患者伴發(fā)炎癥性腸病，在大多數(shù)病例中診斷為潰瘍性結(jié)腸炎。目前尚無治療PSC的有效藥物。治療的主要目標(biāo)為PSC的相關(guān)并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質(zhì)疏松、大膽管狹窄、膽管癌。膽管顯著狹窄的患者，建議內(nèi)窺鏡擴(kuò)張或放置支架，對(duì)于內(nèi)窺鏡治療不成功應(yīng)考慮經(jīng)皮膽管造影擴(kuò)張膽道或放置支架，肝移植是終末明，。唯一有效的治療手段。妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥：妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）為妊娠特有疾病，常發(fā)生于妊娠中晚期，臨床上以皮膚瘙癢、血清學(xué)以肝內(nèi)膽汁淤積的指標(biāo)異常、病程上以臨床表現(xiàn)及生物化學(xué)指標(biāo)異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常為特征。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。ICP發(fā)生具有明顯的地域性。ICP孕婦產(chǎn)后一般可完全恢復(fù)，預(yù)后良好，但圍產(chǎn)期容易誘發(fā)胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒早產(chǎn)、及圍產(chǎn)兒死亡。UDCA、SAMe可減輕瘙癢癥狀，改蕃肝功能，可用于妊娠中晚期有癥狀的患者，但無足夠證據(jù)表明可以減少胎兒的并發(fā)癥。藥物性膽汁淤積性肝?。核幬锸且鸶渭?xì)胞性膽汁淤積的常見原因，治療關(guān)鍵是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生物化學(xué)家族的藥檄以防止有相關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物間的交叉毒性反應(yīng)）同時(shí)應(yīng)盡快清除和排泄體內(nèi)藥物。保肝藥物應(yīng)盡童簡化，應(yīng)用療效確切的藥物，可選擇的藥物包括SAMe、UDCA，還原型谷胱甘狀、多稀磷脂酰膽堿等。對(duì)于免疫介導(dǎo)的藥物性膽汁淤積，可考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病s各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積性肝炎，分為急性、慢性兩型。成人以HBV，戊型肝炎病毒為主