大環(huán)內(nèi)酯類抗生素pp

一概述基本結(jié)構(gòu)由一個多元碳的內(nèi)酯環(huán)大環(huán)附著一個或多個脫氧糖組成代表藥物紅霉素20世紀50年代開發(fā)情況近十年來，開發(fā)了多個大環(huán)內(nèi)酯類新品種：阿奇霉素，克拉霉素，羅紅霉素等。美國胸科學會列為社區(qū)獲得性肺炎一線治療用藥。

第1頁/共19頁二大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的種類（一）按化學結(jié)構(gòu)14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素、羅紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素；16元環(huán)：柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、羅沙米星、羅他霉素等。第2頁/共19頁

（二）按來源和藥代動力學特點：第一代：天然品種紅霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、羅沙米星等；第二代：半合成品種，對紅霉素大環(huán)內(nèi)酯環(huán)加以改造的衍生物阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素、羅紅霉素、羅他霉素等。第三代：新開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類

1、酮內(nèi)酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一個臨床應用的酮內(nèi)酯）等；

2、酰內(nèi)酯(Acylides)：TEA-0769、FMA122FMA-199和FMA-481等;3、氮內(nèi)酯(Azzilides)：L-701103等。第3頁/共19頁三大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥代動力學特點：

以紅霉素為代表的第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素均不溶于水，在胃酸中不穩(wěn)定，常制成腸溶片或酯化物，改善了胃腸道的吸收，口服用于臨床。第二代對酸穩(wěn)定，胃腸道吸收好，生物利用度高，組織濃度高，半衰期長，可透入細胞內(nèi)，抗菌活性增強。毒性及不良反應低。第三代主要針對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌。如泰利霉素，抗菌譜廣，抗菌活性強，半衰期長。第4頁/共19頁

紅霉素有三個特點：

1、不耐酸，在胃中可以分解為兩種無活性的代謝產(chǎn)物：其一種可引起胃腸道的副作用；2、吸收率低，一般約25%，受胃中ph值影響較大，食物可延緩其吸收（提高ph）；

3、可在小腸上部吸收（堿性環(huán)境）。第5頁/共19頁

1、可以促進胃腸道蠕動。據(jù)此紅霉素曾試用于治療新生兒胃內(nèi)食物壅滯癥和胃食道返流，提高喂養(yǎng)耐受性，治療慢性動力性腸梗阻，減少闌尾炎手術(shù)后的并發(fā)癥，及治療兒童功能性消化不良治療和兒童周期性嘔吐綜合征；2、一般采用紅霉素的腸溶片劑或腸溶膠囊劑型，或采用紅霉素的酯化物使其易于吸收并產(chǎn)生穩(wěn)定的血藥濃度。常用的劑型有：紅霉素硬酯酸鹽、紅霉素琥珀酸乙酯（琥乙紅霉素，利君沙）、依托紅霉素（無味紅霉素）；紅霉素乳糖酸鹽用于靜脈注射。它們受胃酸影響小易于吸收，但吸收率和血藥濃度并無突出之處。3、依托紅霉素對胃酸穩(wěn)定性高，可餐前或餐后服用。而紅霉素琥珀酸乙酯（琥乙紅霉素，利君沙）仍可被胃酸破壞，應在餐前1h服用。第6頁/共19頁

羅紅霉素不受胃酸破壞，胃腸吸收好。但進食可使其生物利用度下降，所以宜餐前1h或餐后2小時服用。單劑口服300mg后血藥濃度高達，為大環(huán)內(nèi)酯類中相對較高者，生物利用度達到72%-85%。羅紅霉素給藥劑量小，成人150mg每日2次，或300mg每日1次。與質(zhì)子泵抑制劑（蘭索拉唑、奧美拉唑）聯(lián)用時不會改變兩者的生物利用度。但可使羅紅霉素在胃中的局部濃度升高，因此二者可聯(lián)用于根除幽門螺旋桿菌。第7頁/共19頁

克拉霉素對胃酸穩(wěn)定性高，口服吸收較完全，但由于首過消除率比較高，所以生物利用度為55%，進食不影響其吸收，所以餐前餐后服用均可，但餐后服生物利用度可稍高。在體內(nèi)一半藥物轉(zhuǎn)化為具抗菌活性的14-羥克拉霉素。單劑口服250mg及500mg后，血藥峰濃度為0.78mg/L及2.2mg/L，這一濃度可維持2-3h；14-羥克拉霉素的峰濃度分別為0.65mg/L及1.0mg/L。第8頁/共19頁

阿奇霉素對酸的穩(wěn)定性好，可餐前或餐后服用。但臨床信息參考指出，食物可使阿奇霉素膠囊劑的生物利用度減少約50%。對混懸劑型和糖漿劑的生物利用度無影響。因此，阿奇霉素最好在餐前1小時或餐后2小時使用?？诜?7%的藥物被吸收。單劑口服500mg后2-4h達血藥峰濃度，為0.4mg/L-0.45mg/L。（吸收快）。阿奇霉素分散片(君潔、齊邁星)與膠囊（泰力特、阿奇霉素膠囊）的主要藥物動力學參數(shù)相比,差異均無顯著,包括兩者的AUC相近,阿奇霉素分散片的相對生物利用度為103.1%±10.5%,提示兩制劑生物等效。不宜與含鋁或鎂的抗酸劑（如達喜）同時服用。在探討抗酸劑與阿奇霉素同時給藥的藥動學研究中，雖阿奇霉素的峰濃度降低30%，但未見對總生物利用度的影響。阿奇霉素和抗酸劑不應在同一時間服用。如要服用抗酸劑最好在服用阿奇霉素前1小時或使用后2小時使用。

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紅霉素易滲入細胞內(nèi)液，除腦和腦脊液外，廣泛分布于各組織，并可基本達到抗菌有效濃度，組織濃度/血藥濃度的比值為0.2?？赏ㄟ^胎盤屏障，胎兒血漿內(nèi)藥物濃度可達母體血循環(huán)濃度的5%-20%,在母乳中的血藥濃度為血濃度的50%。動物實驗未證實紅霉素有致畸性，且文獻中也無對胎兒影響方面的報道，孕婦慎用。對于琥乙紅霉素，因為肝毒性大，且妊娠期出現(xiàn)肝毒性的可能性大，故孕婦禁用。克拉霉素向各組織的滲入情況與紅霉素相似，但克拉霉素組織濃度/血藥濃度的比值較高，約為5。第10頁/共19頁

羅紅霉素組織分布亦廣，且均達到有效治療水平，但在母乳中含量很低。腺體組織濃度/血藥濃度的比值為1.67，肺組織濃度/血藥濃度的比值為0.9，中性粒細胞內(nèi)外濃度比為16.2，相對較高，因此在感染部位濃度應相對較高。藥物濃度－時間曲線（AUC）及血藥峰濃度與劑量成正比。第11頁/共19頁

阿奇霉素也易向各組織滲入，而且在各組織的濃度可高于血藥濃度的10~100倍，其中在肺的濃度最高，藥物在組織中釋放緩慢，因此其組織t1/2可達2~4天，血漿半衰期可達40h；在中性粒細胞和巨噬細胞中的濃度很高，尤其在活化的細胞中，中性粒細胞內(nèi)外濃度比可達79。因此，隨著中性粒細胞向感染部位遷移，藥物也隨之轉(zhuǎn)移，使感染部位藥物濃度更高，且能維持很長的時間。與β-內(nèi)酰胺、其他大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮類藥物相比，有更高的分布容積、更長的消除半衰期、更廣泛的細胞滲透性。加上阿奇霉素具有良好的抗生素后效應，特別對流感嗜血桿菌的PAE可達4h，因此，每日只需給藥一次，連續(xù)3d，可維持有效濃度8～10d。第12頁/共19頁

口服的紅霉素在肝臟中濃縮并以活性型從膽汁排泄，膽汁藥物濃度可高達250mg/ml，存在肝腸循環(huán)，從尿排泄活性型僅有2%-5%，血漿清除半衰期為1.6~1.7h.。肝病患者和孕婦不宜選用紅霉素，特別是紅霉素酯化物引起肝毒性的發(fā)生率較高。嚴重肝功能不全者可能有藥物蓄積，應適當調(diào)整劑量。腎功能低下患者不必常規(guī)減少劑量，嚴重腎功能不全者，消除半衰期略延長，劑量可略減。第13頁/共19頁

克拉霉素可迅速被肝代謝為多種代謝物，其中14-羥基克拉霉素仍具抗菌活性，和克拉霉素對流感桿菌具有協(xié)同作用，因此對流感桿菌的作用比紅霉素強，起殺菌作用。自糞和尿的排出量相當，尿中排出量為32%，其中占14-羥基克拉霉素20—30%，20-40%呈原形。T1/2為3.5-4.9h,，給予較大劑量時半衰期可延長，因此可每日口服2次。在肝腎功能障礙的病人藥代有改變，但除非病人有嚴重腎功能障礙，肌酐清除率低于30ml/分，一般沒有必要調(diào)整劑量。第14頁/共19頁

羅紅霉素半衰期長，為8.4~15.5h，以原形及5個代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排泄，自膽管、肺及尿中的清除量分別為53.4%、13.4%、7.4%。老年人及輕中度腎功能損害時不需調(diào)整劑量，嚴重腎功能損害時給藥時間應延長一倍。嚴重肝功能損害者半衰期延長至正常水平2倍以上，因此有應用指征時應減量為150mg每日1次。第15頁/共19頁

阿奇霉素主要以原形自膽管排出（50%），小部分自尿排出。血漿消除半衰期40小時。因此每日服用一次即可。腎功能不全者不需做劑量調(diào)整。肝功能不全患者半衰期略有延長，但對輕中度患者不需做劑量調(diào)整。第16頁/共19頁四藥物相互作用引起的不良反應大環(huán)內(nèi)酯類主要由肝臟代謝，與肝代謝酶結(jié)合、抑制肝細胞色素P450(CYP3A4)的活性。因此可使茶堿類、卡馬西平、華法林等藥物在肝內(nèi)的代謝降低，減少地高辛等還原，增加其生物利用度，從而產(chǎn)生由于藥物代謝相互作用導致的不良反應?？膳c大環(huán)內(nèi)酯類藥物發(fā)生相互作用的藥物有：抗心律失常藥物，環(huán)孢素，抗凝劑，麥角胺，阿司咪唑，他克莫司，卡馬西平，特非那定，抗精神病藥物，茶堿和西沙必利。第17頁/共19頁

根據(jù)對其他藥物影響的程度，可將大環(huán)內(nèi)酯類分為3類：

1、減緩合用藥物的