兒童深部真菌感染的診斷與治療課件

兒科抗真菌感染的

經驗治療真菌感染的現(xiàn)狀臨床誤診病例較多涂片診斷法很少用治療經驗尚不成熟藥價過高難以承受真菌是一個龐大的家族

它既是感染原又是刺激原和過敏原曲霉菌芽生現(xiàn)象曲霉菌菌絲延長和分隔現(xiàn)象深部真菌病根據(jù)病原菌的致病力可分為致病性真菌和條件致病性真菌

致病性真菌本身具有致病性，包括組織胞漿菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌皮炎芽生菌暗色真菌足分枝菌孢子絲菌等此類真菌所致感染多呈地區(qū)流行

條件致病性真菌有念珠菌屬隱球菌屬曲霉菌屬毛霉菌屬放線菌屬奴卡菌屬等此類真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染我院11例痰液真菌培養(yǎng)的種類及例次真菌種類例次構成比（％）煙曲菌2934.52白色念株菌2833.33光滑念株菌1922.62假絲念株菌55.95桔青霉菌11.19根霉菌11.19黃曲霉菌11.19合計84100兒童和成人感染曲霉菌類型比較兒童1n=39兒童2n=26成人3n=256煙曲霉15（38.5%)4(15.4%)171(67%)黃曲霉28(71.8%)17(65.4%)41(16%)黑曲霉01(3.8%)14(5%)構巢曲霉1(2.6%)1(3.8%)2(5%)土曲霉5(12.8%)3(11.5%)8(3%)1.Abassis,etal.ClinInfectDis1999;29:1210-9.2.WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.3.PerfectJR,etal.ClinInfectDis2001;33:1824-33腐生性曲菌病(曲霉腫)aircrescentsign空氣新月征長期服用皮質激素(LTGCT:強的松>30mg/dfor30days)與肺侵潤性病灶前瞻性研究LTGCT最易并發(fā)曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)LTGCT并發(fā)肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受機械通氣治療延誤診斷(>9天)預示預后不良AgustiC,etal.Chest,2003;123:488–498侵襲性曲霉菌病危險因素高危(%)同種異體BMT25/39(64)白細胞減少39/61(64)血液惡性腫瘤53/106(50)中危(%)自體BMT4/14(28)營養(yǎng)不良27/99(27)皮質激素78/381(20)HIV26/138(19)實體器官移植21/124(17)糖尿病17/151(11)基礎肺部疾病45/477(9)實體器官腫瘤10/126(8)低危(%)囊性纖維化1/127(0.7)結締組織疾病0/28(0)BMT,bonemarrowtransplant.Numbertotheleftofthevirgule,no.ofcasesofIA;numbertotherightofthevirgule,no.ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated.PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33真菌感染兒科常見真菌感染的危險因素激素的應用廣譜抗生素的應用各種導管的置留＋＋酮康唑預防臨床下呼吸道真菌感染的診斷主要標準CT檢查出現(xiàn)任何以下新的侵潤性變化：暈輪征、空氣新月征和實變區(qū)出現(xiàn)空洞次要標準下呼吸道感染癥狀(咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困難)；體檢發(fā)現(xiàn)胸膜摩擦音；任何有別于主要標準的新侵潤病灶；胸水AsciogluS,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:7–14需結合當前狀態(tài)和微生物標準治療原則

⑴應首先在感染部位采取標本進行涂片檢查及培養(yǎng)，找到病原真菌時方可確診。自無菌部位采取的標本培養(yǎng)陽性者為疑似病例⑵根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇用藥。在病原真菌未明確前,可參考常見的病原真菌給予經驗治療；明確病原菌后，可根據(jù)經驗治療的療效和藥敏試驗結果調整給藥⑶療程需較長，一般為6～12周或更長

治療原則⑷嚴重感染的治療應聯(lián)合應用具有協(xié)同作用的抗真菌藥物，并應靜脈給藥，以增強療效并延緩耐藥菌株的產生⑸在應用抗真菌藥物的同時，應積極治療可能存在的基礎疾病，增強機體免疫功能⑹有指征時需進行外科手術治療

⑵擬核苷類抗真菌藥：氟胞嘧啶，抗真菌譜窄，易產生耐藥，需與兩性霉素B脂質體合用

⑶吡咯類（azoles）抗真菌藥：近年發(fā)展迅速。它包括：

①咪唑類（imidazoles）：其中有克霉唑（Clotrimazole）咪康唑（Miconazole）益康唑(Enconazole)，口服吸收差，不良反應多，主要用于局部酮康唑(Ketoconazole)可口服或用于局部，有肝功能損害，影響了使用②三唑類（trizoles）：主要有氟康唑(Fluconazole)（大扶康）伊曲康唑(Iyraconazole)伏立康唑(voriconazole)潑康唑（posaconazole）拉伏康唑（ravuconazole）后三藥屬新三唑類，有較好的療效氟康唑口服或靜滴，安全、有效，應用廣泛伊曲康唑口服吸收好，對淺表和深部真菌病均有良好的療效，深部感染需靜滴制霉菌素兩性霉素B(1958)灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬糞殼菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬凈米卡芬凈雷夫康唑阿尼芬凈藥物數(shù)量抗真菌藥物50+年常用抗真菌藥的藥動學參數(shù)

藥物名稱生物利用度達峰時間血漿達峰濃度血漿半衰期血漿蛋白結合率排泄途徑CSF濃度（％）（h）（ug/ml）（h）（％）（％）（％）兩性霉素B—2~42491—尿2~5~402~4氟胞嘧啶80503~6低尿80~9080酮康唑口服吸收好0.5~1.5—2.9~9.699糞尿膽不透氟康唑90210.1~18.927~3711~12尿60伊曲康唑口服吸收好1.5~40.620~3399.8糞3~18不透伏立康唑962-4

1-2

658尿90可透

抗真菌藥物的作用機制

大致可分為3類：①作用于真菌細胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物，本品與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合，增加細胞膜的通透性，導致細胞內鉀離子、核苷酸等重要物質外漏，從而破壞了真菌細胞的正常代謝而產生抗菌作用，包括兩性霉素B及其脂質體、咪唑類和三唑類抗真菌藥，唑類藥物主要通過抑制14a-甾醇-去甲基酶的活性而抑制甾醇的合成；此外，特比奈芬能抑制角鯊環(huán)化酶使真菌細胞內的鯊烯聚集，進而抑制麥角固醇的合成，而干擾真菌細胞膜的功能和細胞壁的合成，達到抑制真菌的作用抗真菌藥物治療靶位GeorgopapadakouNH,WalshT.Nature1994;264:371抑制細胞膜功能:AmphotericinB抑制細胞壁合成:

Echinocandins抑制麥角固醇合成:

Azoles抗真菌治療機制影響細胞膜多烯類（兩性霉素等）影響核酸合成5氟胞嘧啶影響細胞壁合成棘白菌素類Caspofungio等影響麥角固醇合成吡咯類氟康唑、伏立康唑等影響甘露糖蛋白帕地霉素影響蛋白質合成Sordarins深部真菌感染的病原學治療

病原宜選藥物可選藥物⑴念珠菌屬兩性霉素B脂±氟胞嘧啶，氟康唑⑵隱球菌屬兩性霉素B脂＋氟胞嘧啶氟康唑⑶曲霉屬兩性霉素B脂伊曲康唑，伏立康唑

⑷毛霉兩性霉素B脂⑸放線菌屬氨芐西林或青霉素

多西環(huán)素，頭孢曲松克林霉素、紅霉素⑹諾卡菌屬復方磺胺甲噁唑米諾環(huán)素⑺組織漿菌兩性霉素B脂、伊曲康唑氟康唑⑻球孢子菌兩性霉素B脂酮康唑，氟康唑⑼皮炎芽生菌兩性霉素B脂伊曲康唑，氟康唑⑽暗色真菌酮康唑兩性霉素B＋氟胞嘧啶⑾孢子絲菌屬伊曲康唑碘化鉀，氟康唑注：氟胞嘧啶不宜單用差異>5%的不良事件不良事件不良事件伏立康唑組(N=196)

%

(n)兩性霉素B組(N=185)

%(n)視覺異常33.2(65) 4.3(8)發(fā)熱

28.6(56)36.8(68)惡心23.5(46)33.0(61)嘔吐21.9(43)28.6(53)腹瀉17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系統(tǒng)疾病11.2(22)16.8(31)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415不良事件伏立康唑組(N=196)

%(n)兩性霉素B(N=185)

%(n)低鉀血癥 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒戰(zhàn)4.6(9)23.2(43)血壓過低4.6(9)10.3(19)急性腎衰3.6(7)48.1(89)低鎂血癥3.6(7)11.4(21)高血糖癥2.6(5)10.3(19)

差異>5%的不良事件不良事件HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415解決常見真菌感染的完全方案白