肺癌的維持治療課件

1、 肺癌的維持治療 Maintenance Therapy for Lung Cancer內(nèi)容提要維持治療的來龍去脈NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療維持治療的來龍去脈維持治療最早出現(xiàn)在結(jié)核（抗癆）治療中上世紀70年代，St. Jude研究小組最先提出了根治兒童急淋的序貫治療的全面方案：誘導(dǎo)緩解、鞏固、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）防治、維持 這四個階段的治療來全力根治疾病 氨甲喋呤維持 對照病例數(shù)n 57 181年持續(xù)緩解率37/57（65%） 2/18（11%）Pinkel D. Five year followup of “Total Therapy” of childhood lymph

2、ocytic leukemia J. JAMA, 1971, 216: 648652. 維持治療的來龍去脈維持治療在一些實體瘤的治療中同樣取得成功：生殖細胞腫瘤、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤等。概念：在先期切實有效的誘導(dǎo)治療將大部分腫瘤細胞清除之后，選擇性地給予有效、低毒、方便的藥物長期治療至腫瘤進展的模式，以期大幅度延長無進展生存期，進而延長總生存時間。維持治療的來龍去脈晚期NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療晚期NSCLC的維持治療一線含鉑兩藥化療僅給予最佳支持治療二線治療，單藥以往的模式2進展治療直至再次進展無治療間期一線含鉑兩或三藥化療至進展的時間更長后續(xù)二線治療維持治療的全新模式2進展維持

3、治療晚期NSCLC的維持治療早期探索階段-增加化療周期數(shù)（鞏固化療）n方案結(jié)果pSmith 308MVP* 3 vs. *61年生存率22%vs.25%MOS: 6m vs. 7m negSocinski 230TC*4 vs. TC持續(xù)至進展 negWesteel 573MIC*4R NVB維持 vs. 觀察1年生存率42% vs.50%2年生存率20% vs.20% neg失敗原因：1，誘導(dǎo)治療方案選擇問題；2，維持治療方案副反應(yīng)較大晚期NSCLC的維持治療碩果初結(jié)階段-進入指南 *換藥維持： JMEN：培美曲塞 SATURN: 厄羅替尼 INFORM：吉非替尼？ *原藥維持： E4599

4、 & AVAiL: 貝伐單抗 FLEX: 西妥昔單抗 PARAMOUNT: 培美曲塞 ？： 吉西他濱換藥維持（switch maintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？晚期NSCLC的維持治療JMEN Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.JMEN (總體人群生存)HR=0.50 (95% CI=0.42-0.61)P0.0001無進展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低進展風(fēng)險50%時間 (月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0

5、.79 (95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡風(fēng)險21%OSJMEN（非鱗癌亞組）HR=0.44 (95%CI=0.36-0.55)P0.0001時間 (月)無進展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低進展風(fēng)險56%06121824N=481時間 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風(fēng)險30%JMEN（毒性反應(yīng)）非血液學(xué)毒性力比泰 (n=441)安慰劑 (n=222)所有級別 (%)3/4級 (%)所有級別 (%)3/4

6、級 (%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高10140谷草轉(zhuǎn)氨酶升高8040乏力245*101厭食19250感染5220腹瀉5130惡心19151嘔吐9110感覺神經(jīng)病變9140口腔炎/粘膜炎7120皮疹2110* P0.051:1既往未化療IIIB/IV期NSCLC N=1949無進展CR, PR, SDN=8894 個療程含鉑兩藥一線化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dayPD腫瘤取樣(強制性)次級 終點:所有患者與 EGFR IHC+患者OS; EGFR IHC 者OS與PFS;生物標記分析;安全性; 癥狀進展時間; QoLCo-初級 終點:所有患者PFSEGFR IHC+患者PFSCappuzzo F,

7、 et al. J Clin Oncol 2009; 27(Suppl. 15):407s (Abs. 8001);:1.00.80.0.0081624324048566472808896時間 (周)HR=0.71 (0.620.82)時序檢驗： p0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P0.0001特羅凱(n=437)安慰劑(n=447)12 周 PFS (%)53406個月 PFS (%)2515中位 (周)12.311.1:亞組分析: 遺憾由于標本獲取不足，造成EGFR突變狀態(tài)的亞組分析論證強度低。n%HR(PFS)PEGFR M40110.090.0006EGFR WT328

8、890.81研究吉非替尼維持治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的隨機、安慰劑對照、平行組臨床研究的療效與耐受性數(shù)據(jù)：INFORM (C-TONG 0804)Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.吉非替尼 (n=148)安慰劑 (n=148)年齡 65歲 (%)87.287.9中位年齡 范圍 (歲)54 31-7954 20-75性別：女性 (%)43.937.8亞裔 (%)100100WHO PS：0/1/2 (%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸煙歷史 ：是(過去或現(xiàn)在)/否 (%)46.6/53.445.3/54.7組織學(xué) ：腺癌

9、/鱗癌 (%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV (%)28.4/71.621.6/77.7一線含紫杉類化療 (%)40.544.6一線治療療效 (CR/PR, SD) (%)39.2/60.834.5/65.5：總體HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰劑(n=148)中位 PFS, 月6-個月 PFS, %12-個月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自隨機

10、時間 (周)：亞組020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時間 (周)020406080100081624324048566472808896104112PFS (%)時間 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 個月安慰劑 (n=15) 中位 PFS, 2.8 個月EGFR 突變陽性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 個月安慰劑 (n=24) 中位 PFS, 1.5 個月EGFR 突變

11、陰性：不良事件所有不良事件治療相關(guān)不良事件n (%)吉非替尼 (n=147)安慰劑 (n=148)吉非替尼 (n=147)安慰劑 (n=148)不良事件118 (80.3)79 (53.4)98 (66.7)34 (23.0)嚴重不良事件10 (6.8)5 (3.4)3 (2.0)0 (0.0)導(dǎo)致死亡的不良事件9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)導(dǎo)致停藥的不良事件9 (6.1)2 (1.4)3 (2.0)0 (0.0)CTC 3-5級22 (15.0)4 (2.7)10 (6.8)0 (0.0)ILD類的不良事件2 (1.4)0 (0.0)2 (1.4)0 (0.0)原藥

12、維持（continuation maintenance) 貝伐單抗 西妥昔單抗 培美曲塞 吉西他濱ECOG 4599一項大規(guī)模的化療+靶向治療一線治療晚期非鱗NSCLC III期研究TC+貝伐單抗 vs. TC 納入878例非鱗NSCLCgroupRR%mPFSmOSPTC+B27.26.4M12.5M0.007TC10.04.5M10.2M N Engl J Med, 2005;353:123 FLEXNP+西妥昔單抗 一線治療各種細胞類型NSCLC的大規(guī)模研究N=1125groupOS1-y OSPNP+C11.3M47%0.044NP10.1M42% Lancet 2009;373:15

13、25PARAMOUNT納入939例非鱗癌晚期NSCLC患者一線4周期AP化療后539例未進展患者隨機（2:1）進入培美曲塞維持+BSC組或單純BSC組J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895 PARAMOUNTmPFS（自維持）HRPmOSHRPPEM維持+BSC3.9mHR=0.62，P0.0113.9mHR=0.78，P=0.0195 BSC2.6m11.0m培美曲塞維持治療組的1年和2年生存率分別為58%和32%；而安慰劑組分別為45%和21%。 J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895 Gem維持納入464例經(jīng)GP方案

14、化療4周期后未進展晚期NSCLC患者。隨機分為：1，觀察組 2，吉西他濱維持組 3，厄洛替尼維持組 *GEM：1250mg/m2, D1,8 /21天，至腫瘤進展。JCO OCT 1, 2012:3516-3524 PFS ： GEM vs. O (median, 3.8 v 1.9 months; hazard ratio HR, 0.56; 95% CI, 0.44 to 0.72; log-rank P .001) erlotinib vs. O (median, 2.9 v 1.9 months; HR, 0.69; 95% CI, 0.54 to 0.88; log-rank P =

15、 .003)Gem維持JCO OCT 1, 2012:3516-3524 晚期NSCLC的維持治療小結(jié)：，對于晚期的維持治療，已經(jīng)取得了初步成果（既有化療藥物亦有靶向治療藥物）。，個體化的維持治療仍需進一步研究：找尋最適宜維持治療的人群找尋最佳的給藥模式與雙豐收鱗癌、野生型患者怎么辦？維持治療的來龍去脈晚期NSCLC的維持治療探索SCLC的維持治療SCLC的治療現(xiàn)狀除了PCI，LS-SCLC的同步放化療以外，SCLC治療領(lǐng)域近20年來沒有特別值得關(guān)注的進展。ES-SCLC的治療模式ES-SCLC治療現(xiàn)狀一線方案EP中位PFS約24個月；中位OS約8個月1年, 2年，3年 生存率大約為 35%,

16、 10% ， 1% 探索SCLC的維持治療2005年META分析（2年P(guān)FS，OS）Cancer 104:2650-2657, 2005 探索SCLC的維持治療n方案結(jié)果P1993G Giaccone 434(SCLC)CED*6周期后維持至12周期或觀察治療相關(guān)死亡2.4%（主要血液學(xué)毒性）。PFS:177d vs. 114d, P=0.004. OS:無差異PFS: posOS: neg1996JP Sculier 235(LS-SCLC)IDE同步化療*6周期VE維持12周期或觀察療效維持時間：25 vs. 12 周。OS：48周vs.38周OS：neg2008J Han45(ES-SC

17、LC) IP*6-8周期I單藥維持6周期或觀察 PFS:7.2 vs. 9.9月OS:14 vs. 20月neg2007Arnold ?vandetanib 維持?neg探索SCLC的維持治療總結(jié)前期研究 （1）維持治療的副反應(yīng)過大； （2）維持時間不足（準確表述應(yīng)為鞏固化療）； （3）目前的靶向藥物不可??； （4）SD患者應(yīng)不應(yīng)該進入維持治療？ （5）維持治療不方便。華西II研究口服依托泊甙維持治療一線EP方案化療有效的廣泛期小細胞肺癌的II期注冊臨床研究 （OEM-II）注冊號：ChiCTR-TRC-00000357 研究設(shè)計：ES-SCLCEP*46周期CR（PCI）+PR口服VP16維

18、持至腫瘤進展 *主要終點為3，4度毒性反應(yīng)和無進展生存時間（PFS）；次要終點為生存期（OS） 華西II期研究2009-2010年入組54例ES-SCLC，共31例進入維持治療階段。誘導(dǎo)化療療效（可評價52例）： 36例（69.2%）有效（CR：8例+PR：28例），16例（30.8%）無效（SD:5例+PD：11例） 華西II期研究治療完成情況： 到統(tǒng)計分析時，31例患者總共完成150周期維持治療，中位完成周期數(shù)為4周期（2-12周期），22例（71%）患者因腫瘤進展停止維持治療，9例（29%）因毒性反應(yīng)不能耐受而中止維持治療。 毒性反應(yīng)： 無治療相關(guān)性死亡發(fā)生?？诜劳胁催熬S持治療常見的3,4度血液學(xué)毒性依次為粒細胞減少