藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性

1、生物利用度與生物等效性1目標(biāo) 處方篩選藥物動(dòng)力學(xué)處方溶出條件三個(gè)處方處方體內(nèi)外相關(guān)2后處理的時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)薄膜衣的釋藥影響很大。4 后處理對(duì)藥物釋放的影響3結(jié)腸定位釋藥茶堿薄膜衣片體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的研究一 家犬體內(nèi)茶堿藥物動(dòng)力學(xué)的研究4 結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)茶堿薄膜衣片體內(nèi)外相關(guān)性的研究time 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 F(t) 0.00 10.19 20.33 37.88 42.86 f(t) 2.64 23.82 75.46 95.32 97.63F(t)t 時(shí)體內(nèi)吸收速度 f(t)t 時(shí)體外釋藥百分率5概念新藥研發(fā)過(guò)程中需要進(jìn)行生物利用度與藥物動(dòng)力學(xué)研究，獲得生物利用度與藥物動(dòng)力學(xué)

2、參數(shù)數(shù)據(jù)，有利于藥品說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)。6概念生物利用度（bioavailability）藥物到達(dá)體循環(huán)的速率與程度的度量絕對(duì)生物利用度 血管外給藥與靜脈注射給藥比較相對(duì)生物利用度（ relative availability）是指兩個(gè)或兩個(gè)以上處方配成的藥物制劑相互間生物利用度的比。 7概念絕對(duì)生物利用度F= 8概念相對(duì)生物利用度。 9概念 生物等效性產(chǎn)品(bioequivalent drug products)兩個(gè)產(chǎn)品生物利用度沒(méi)有顯著性差異，某些產(chǎn)品吸收程度相等，但吸收速度不等也認(rèn)為生物等效。 吸收速度差異臨床效果無(wú)差異，如慢性病的治療。10概念 化學(xué)等值（Chemical Equivalen

3、t）系指用數(shù)量和療效均相同的主藥制成的相同劑型，其質(zhì)量符合現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)。11概念 生物等值（Bioequivalent）系指給藥方案相同給同一個(gè)人服用化學(xué)等值的制劑后，將有相同的生物利用度。12概念 治療等值（Therapeuric Equivalent）系指用相同的給藥方案，給同一個(gè)人以化學(xué)等值的制劑后，將有同樣的藥效或毒性。 臨床等值（Clinical Equivalent）系指予數(shù)量相同的、化學(xué)等值的制劑后，根據(jù)癥狀或病情的控制，將得到相同治療效果。13概念 制劑代換品（Pharmaceutical Alternatives），它的定義是，制劑中含有相同的治療藥物或前體藥物（Precur

4、sor），但含量并不相同或不是同一鹽或酯，例如鹽酸四環(huán)素膠囊劑與磷酸四環(huán)素膠囊劑，二者互為“制劑代換品”，因?yàn)榱姿崴沫h(huán)素膠囊劑中所含四環(huán)素堿的量與250mg鹽酸四環(huán)素膠囊劑中所含四環(huán)素堿的量是相等的。 14具備條件在人體進(jìn)行藥監(jiān)局審查批準(zhǔn)具藥檢部門(mén)審核的臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)的證明詳細(xì)試驗(yàn)研究計(jì)劃受試者知情同意書(shū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)急救條件、醫(yī)護(hù)人員監(jiān)護(hù)15生物利用度研究的理論基礎(chǔ)藥物療效與毒性與血藥濃度有關(guān)血藥濃度-時(shí)間曲線，吸收程度與速度16研究的要求血藥濃度與療效和不良反應(yīng)具有良好相關(guān)性參比與試驗(yàn)藥物為同一化合物口服固體制劑的評(píng)價(jià)17臨床試驗(yàn)的比較 評(píng)價(jià)指標(biāo)不同適用范圍不同評(píng)價(jià)方法選擇18研究方

5、法生物樣品分析方法的建立特異性強(qiáng) HPLC ,HPLC-MS,GC-Ms回收率高 高中低三個(gè)濃度組，5個(gè)樣本點(diǎn) 50%精密度與準(zhǔn)確度 RSD15%, 低濃度 RSD 80%AUC0- c Cmax Tmax directly from the data without interpolation 26統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性 muliple dose studies a AUC 0-b Cmax Tmax directly from the datawithout interpolationc Cmind Cav= AUC 0-/ e DF%=100(Cmax -Cmin)/ Cav 27研究實(shí)例

6、 試驗(yàn)設(shè)計(jì)參比制劑（T）：常釋制劑； 緩釋制劑連續(xù)服藥5次以上三次Cmin以確定是否達(dá)穩(wěn)態(tài)確定評(píng)價(jià)參數(shù)，Cav, Cmax/Cmin FI, AUC28生物利用度研究方案的基本要求 1題目主要研究者項(xiàng)目編號(hào)和日期2研究目的3試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥品 試驗(yàn)藥品/參比藥品劑量方案樣品收集方案場(chǎng)所/限制禁食/用餐方案分析方法29研究人群 受試者 受試者選擇 醫(yī)學(xué)史/醫(yī)生檢查/實(shí)驗(yàn)室檢查 入選/剔除條件 入選條件/剔除條件 限制與禁止 30 臨床程序 劑量與給藥 生物采樣方案和處理程序 受試者的活性（反應(yīng)） 31倫理考慮 基本原則 制定評(píng)價(jià)部門(mén) 知情同意書(shū) 受試者退出指征 不良反應(yīng)和應(yīng)急方案32方案 設(shè)備 數(shù)據(jù)分

7、析 分析方法的確證程序 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理33方案 藥品說(shuō)明 附件34報(bào)告 內(nèi)容(table of content) 研究概要藥品資料生物等效性研究摘要生物等效性數(shù)據(jù)摘要 血漿數(shù)據(jù) 尿藥數(shù)據(jù)平均血藥濃度時(shí)間曲線平均累積尿排泄圖平均尿排泄速率圖35報(bào)告 試驗(yàn)方案及其批件方案FDA認(rèn)可函知情同意書(shū)IRB批準(zhǔn)件IRB成員名單36報(bào)告/ 臨床 研究摘要研究詳細(xì)描述受試者特征受試者在研究中的分組受試者的平均醫(yī)學(xué)特征臨床活動(dòng)的詳細(xì)描述方案的偏離受試者的有效簽字不良反應(yīng)報(bào)告37報(bào)告/ 分析方法的確證 分析方法的描述驗(yàn)證程序驗(yàn)證摘要標(biāo)準(zhǔn)樣品的現(xiàn)性數(shù)據(jù)日內(nèi)測(cè)定的重現(xiàn)性和精密度數(shù)據(jù)日間測(cè)定的重線性和精密數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（

8、高、低范圍）標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制樣本的色譜圖樣本的計(jì)算 38報(bào)告 / 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 定義和計(jì)算統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)每一采樣時(shí)間的濃度和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)每個(gè)受試者的C-t圖每個(gè)受試者的尿排泄圖每個(gè)受試者的尿排泄圖平均血藥濃度時(shí)間圖平均累積尿排泄圖平均尿排泄速率圖每個(gè)受試者的數(shù)據(jù)表39報(bào)告/ 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)考慮統(tǒng)計(jì)意義摘要統(tǒng)計(jì)參數(shù)摘要變異分析最小均方建立和意義40報(bào)告/ 附件 隨機(jī)表樣本號(hào)分析原始數(shù)據(jù)最少20個(gè)受試者色譜圖醫(yī)學(xué)記錄和臨床報(bào)告臨床條件描述分析條件描述研究者簡(jiǎn)歷41報(bào)告/體外溶出度 溶出度試驗(yàn)溶出度測(cè)定方法試驗(yàn)內(nèi)容測(cè)定結(jié)果42報(bào)告/ 批次和處方 batch size and formulation 批次記錄batch recordquantitative formulation 43Response Surface Methodology,簡(jiǎn)稱(chēng)RSM）繪圖法 預(yù)測(cè)劑型和