膽堿酯酶解析課件

1、第七章 抗膽堿酯酶藥和 膽堿酯酶復(fù)活藥 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 第1頁，共52頁。 第 一 節(jié)膽堿酯酶（Cholinesterase ChE） 第七章第2頁，共52頁。膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE) 乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰膽堿酯酶 （butyrylc

2、holinesterase, BChE）第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第3頁，共52頁。 分子組成 AChE第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第4頁，共52頁。 乙酰膽堿酯酶 (Acetylcholinesterase AchE) 真性膽堿酯酶：為糖蛋白，存在于膽堿能神經(jīng)末梢、突觸間隙、效應(yīng)器接頭，活性高，1個酶分子 1分鐘水解6105 分子ACh。第5頁，共52頁。 丁酰膽堿酯酶 (seudocholinesterase BChE） 假性膽堿酯酶(1) 在肝臟中合成，存在于血漿中(2) 對ACh特異性低，也可水解其他膽堿 酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人 琥珀膽堿易中

3、毒。第6頁，共52頁。 乙酰膽堿酯酶分子表面有 兩個能與ACh結(jié)合的活性部位:陰離子部位：（帶負電）含谷氨酸殘基酯解部位：含絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作 用點）和組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點） ，兩者通過氫鍵結(jié)合，使絲氨酸羥基親 核性增加，易與ACh結(jié)合。第7頁，共52頁。第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第8頁，共52頁。第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第9頁，共52頁。 第 二 節(jié)抗膽堿酯酶藥（anticholinesterase agents） 第七章第10頁，共52頁。定義能與AchE牢固結(jié)合，使A

4、chE活性 受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢 釋放的Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽 堿作用。第11頁，共52頁。 易逆性抗AChE藥 新斯的明Neostigmine 毒扁豆堿Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 難逆性抗AChE藥 有機磷酸酯類(organophosphate)分類第12頁，共52頁。作用機制 藥理作用 體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用 西維因滕喜隆新斯的明 毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu) 一、易逆性抗膽堿酯酶藥作用機制 藥理作用 體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用 西維因滕喜隆新斯的明 毒扁豆堿第13頁，共52頁。 抗膽堿酯酶藥的作用機制第14頁，共52頁。【

5、藥理作用】 1. 眼 縮瞳 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓 第15頁，共52頁。 2. 胃腸道 （新斯的明） 胃收縮，胃酸分泌 食道蠕動， 張力增加 小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動 ，腸內(nèi)容排出 第16頁，共52頁。3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 （雙重作用） 抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用 可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹 治療劑量時，骨骼肌收縮力增強 大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降第17頁，共52頁。 4. 其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率） 收縮細支氣管平滑肌 收縮輸尿管平滑肌 興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹 心血管系統(tǒng)：負性頻率

6、、負性傳導(dǎo)、負性肌力作用 ，心排出量下降 第18頁，共52頁。重癥肌無力（myasthenia gravis） 腹氣脹及尿潴留 青光眼 （glaucoma ） 解毒治療 阿爾茨海默病（Alzheimers disease）【臨床應(yīng)用】第19頁，共52頁。1.重癥肌無力： 屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗NM受體的抗體，導(dǎo)致NM受體的數(shù)目減少70%-90新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨第20頁，共52頁。2.腹氣脹和尿潴留：新斯的明（手術(shù)或其他原因引起的）3.青光眼：毒扁豆堿、地美溴銨4.競爭性神經(jīng)肌肉組滯藥過量時解毒：新斯的明、依酚氯銨第21頁，共52頁。常用易逆性抗AChE藥 新斯的明（neost

7、igmine）化構(gòu)中含季銨基團 1. p.o生物利用度低 2. 不易透過BBB 3. 不易透過角膜第22頁，共52頁。新斯的明（neostigmine）可興奮M、N膽堿受體對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強,對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。第23頁，共52頁。重癥肌無力 (myasthenia gravis) 療效不佳時+免疫抑制藥 競爭性肌松藥過量 術(shù)后腹氣脹、尿潴留（*禁用于機械性腸梗阻、尿梗阻） 陣發(fā)性室上性心動過速（*禁用于支氣管哮喘） 臨床應(yīng)用第24頁，共52頁。依酚氯胺 Edrophonium 特點 抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強 顯效快，維持時間短 用途 診斷重癥肌無力 鑒別重癥肌無

8、力治療過程中的用量第25頁，共52頁。 （依色林）本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成毒扁豆堿physostigmine第26頁，共52頁。毒扁豆堿Physostigmine局部用于眼 用途與毛果蕓香堿相同 與毛果蕓香堿不同： 機制不同 作用快、強、久，刺激性強吸收作用 機制與新斯的明相似 與新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔銨） 易透過BBB(中樞作用) 易透過角膜第27頁，共52頁。毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別毛果蕓香堿毒扁豆堿作用： 作用機理 用途 起效 作用維持 刺激性 濃度 性質(zhì) 不良反應(yīng)降低眼內(nèi)壓 (+)虹膜括約肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4

9、-8 h 弱 12% 穩(wěn)定 調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓 (-) AChE 間接作用 青光眼 5 min 1-2天 強 0.05%不穩(wěn)定，易分解， 避光保存 調(diào)節(jié)痙攣第28頁，共52頁。雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛 果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認為哪只眼的瞳孔會縮??？兔第29頁，共52頁。二、難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類1. 殺蟲劑：DDVP（敵敵畏）、樂果、敵百蟲等2.化學(xué)武器 沙林, 梭曼等第30頁，共52頁。 【有機磷酸酯類中毒機制】 有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合，形成磷酰化AChE，該磷?；覆荒茏孕兴猓╪o spontan

10、eous hydrolysis），從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。第31頁，共52頁。 抗膽堿酯酶藥的作用機制第32頁，共52頁?！袄匣?是磷酰化膽堿酯酶的磷?；鶊F上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時即使用AchE復(fù)活藥,也不能恢復(fù)酶的活性,必須等待新生的AchE出現(xiàn),才可水解Ach,此過程可能需要幾周的時間.第33頁，共52頁。 1.急性中毒： 輕度中毒以M樣作用為主 中度中毒可以同時出現(xiàn)M樣和N樣作用 嚴重中毒除M樣和N樣作用以外，還有 嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀【中毒表現(xiàn)】第34頁，共52頁。1膽堿能神經(jīng)突觸 (1) 眼睛：瞳

11、孔縮小,視物模糊 (2) 腺體：流涎,大汗 (3) 呼吸系統(tǒng)：腺體分泌，呼吸困難 (4) 胃腸道系統(tǒng)：惡心,嘔吐,腹痛（5) 泌尿系統(tǒng)：大小便失禁（6) 心血管系統(tǒng)：心率減慢及血壓下降。第35頁，共52頁。 (1)神經(jīng)節(jié)興奮 (2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導(dǎo)地位 (3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位， 故表現(xiàn)心肌收縮力增強，血壓上升 (4)骨骼肌NM受體激動表現(xiàn)為肌束顫動、 肌無 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹 2.N樣作用第36頁，共52頁。3CNS癥狀 早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制， 中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管 運動中樞抑制（致死原因） 第37頁，共52頁。 2.慢性中毒 多數(shù)發(fā)生

12、于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員 表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動和瞳孔縮小等 。 血中AChE活性持續(xù)明顯下降 第38頁，共52頁。3.遲發(fā)性神經(jīng)損害 進行性上肢或下肢麻痹 4.中間型綜合癥 急性中毒后24-96小時突然死亡第39頁，共52頁。【中毒診斷及防治】 1.預(yù)防 嚴格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強勞動防護及安全知識教育等.第40頁，共52頁。 2.診斷 毒物接觸史 臨床體癥 血漿中AChE活性第41頁，共52頁。【有機磷中毒的解救原則】 一般處理 清除毒物+支持療法 特效治療 阿托品, 解磷定第42頁，共52頁。 一般處理注意1. 清洗皮膚忌用熱水2. 洗胃灌腸宜用NS或2

13、% NaHCO33. 敵百蟲中毒忌用堿性液第43頁，共52頁。特效治療1. 輕癥單用阿托品,反復(fù),阿托品化2. 中度以上及早加用解磷定,反復(fù)用藥3. 根據(jù)病情調(diào)整劑量第44頁，共52頁。 M受體阻斷藥阿托品 （迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差） 膽堿酯酶復(fù)活藥一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定 第45頁，共52頁。 氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。 氯解磷定對于老化的磷酰化膽堿酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）第46頁，共52頁。1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化膽堿酯酶，復(fù)合物裂解生成磷?；冉饬锥ǎ鼓憠A酯酶復(fù)活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦?。3.直接與膽堿酯酶結(jié)合，減少機磷酸酯類與膽堿酯酶結(jié)合。 氯解磷定藥理作用第47頁，共52頁。 氯解磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯，對中樞昏迷也有一定療效，但是，其對M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。 氯解磷定臨床應(yīng)用 第48頁，共52頁。常用藥物比較1.碘解磷定水溶性差,溶液不穩(wěn)定,需新鮮配制2.氯解磷定無此缺點,作用較強,可im第49頁，共52頁。 不良