同型半胱氨酸的檢測及臨床應(yīng)用1

1、同型半胱氨酸的檢 測及臨床(ln chun)應(yīng)用作者(zuzh)：李冬鎖共四十頁共四十頁什么樣的人需要(xyo)做HCY檢查？已有CHD、腦血管病或周圍AS病者；有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；有CHD或AS家族史者，尤其是直系親屬(zhxqnsh)中有早發(fā)病或早病死者；有黃瘤或黃疣者； 有家族性高脂血癥者；40歲以上男性及絕經(jīng)期后女性。共四十頁前 言同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。新熱點(diǎn):許多學(xué)者認(rèn)為血液Hcy升高已成為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，也成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的新熱點(diǎn)。新理念:伴有

2、血漿(xujing)Hcy升高(10umol/L)的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓。共四十頁 同型半胱氨酸（Hcy）能夠讓四分之三的高血壓患者腦卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)增加12倍。共四十頁 一、Hcy的存在(cnzi)形式有研究發(fā)現(xiàn)在正常人和高Hcy血癥患者血漿中，Hcy大部分（70）是與蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿中與Hcy結(jié)合的是白蛋白。Hcy在血液(xuy)中的存在方式: 部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以還原型同型半胱氨酸存在，大部分通過二硫鍵與白蛋白結(jié)合而存在。共四十頁二、影響(yngxing)血液Hcy水平的因素1、遺傳(ychun)因素： C667T點(diǎn)突變可引起Hcy升高。

3、CBS基因多態(tài)性。 蛋氨酸合成酶基因多態(tài)性。共四十頁2、性別與年齡： 國內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)，Hcy隨年齡增長而升高，而且男性女性(nxng)。女性(nxng)在絕經(jīng)前的水平較低，絕經(jīng)后顯著升高，認(rèn)為其機(jī)制可能與雌激素水平的變化有關(guān)。 共四十頁3、營養(yǎng)因素： VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，攝入不足時(shí)，上述三個(gè)酶活性下降，則Hcy升高。 飲酒：長期飲酒可引起肝細(xì)胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而(cng r)造成Hcy血癥。 飲食中蛋氨酸含量過高：有報(bào)道認(rèn)為高動(dòng)物蛋白、低植物蛋白飲食可能是Hcy血癥的危險(xiǎn)因素之一。共四十頁三、同型半胱氨酸致病機(jī)理(j l)

4、1、內(nèi)皮毒性(d xn)作用： Hcy可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，尤其合并高血壓時(shí)更易受損，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維。2、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生： Hcy可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。共四十頁3、致血栓作用： Hcy可促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)(tioji)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子、，血小板內(nèi)前列腺素合成增加，從而促進(jìn)血小板粘附和聚集。共四十頁 Hcy通過多種途徑損傷血管，它損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)刺激血管平滑肌細(xì)胞生長，二者導(dǎo)致的損傷阻塞血流通路；Hcy還破壞正常(zhngchng)凝血機(jī)制；增加血栓形成引起心臟病發(fā)作及中風(fēng) 。共四十頁4、脂肪、糖、蛋白代謝紊亂： Hcy可促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁，泡沫細(xì)胞

5、增加，還可改變動(dòng)脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)(jigu)，促進(jìn)斑塊鈣化。共四十頁5、干擾谷胱甘肽的合成 ： 谷胱甘肽是一種(y zhn)重要的高氧化劑，它能防止很多細(xì)胞成分的氧化互相作用，對血管產(chǎn)生保護(hù)作用。Hcy干擾谷胱甘肽的合成，從而對機(jī)體造成危害 。共四十頁6、影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng) ： Hcy濃度的升高會(huì)影響體內(nèi)許多物質(zhì)的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白質(zhì)、髓磷脂、多糖、膽堿(dn jin)和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育及分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。 共四十頁四、同型半胱氨酸的臨床(ln chun)應(yīng)用共四十頁1、心血管病防治(fngzh)（1）HC

6、Y升高與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的關(guān)系： 1969年就曾有人從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例血漿Hcy濃度超過正常人幾十倍的病兒存在廣泛(gungfn)的動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈血栓。臨床上發(fā)現(xiàn)高胱氨酸尿癥病人早年多因全身動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成死于腦梗塞和心肌梗塞，這與血中Hcy升高有關(guān)。共四十頁 有學(xué)者在動(dòng)物(dngw)實(shí)驗(yàn)中觀察到注射Hcy后引起高Hcy血癥，23個(gè)月后發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化 。認(rèn)為高Hcy血癥是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。共四十頁（2）Hcy水平與心血管疾病(jbng)的危險(xiǎn)性 通過血管內(nèi)超聲觀察AS斑塊情況 ，觀察到血漿HCY 濃度 8umol/L時(shí)，斑塊明顯增大（0.27-1.04，p0.001

7、）,表明與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)。共四十頁惠汝太教授等的研究結(jié)果顯示： 冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)(zh sh)隨著血漿Hcy濃度增高而增加。 冠動(dòng)脈病變與血漿HCY濃度的關(guān)系冠動(dòng)脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常2050.12.610.60.450.02單支病變3045.11.615.51.830.16雙支病變3555.71.617.82.0515umolL為高Hcy血癥，普通人群血漿Hey水平升高者只有不到5 ，而在腦卒中患者中可達(dá)3040 。共四十頁 美國研究表明： Hcy的升高是與中風(fēng)有重要關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因子。美國最新的數(shù)據(jù)顯示中年后期(huq)男性中風(fēng)發(fā)病率，處于55-64這個(gè)年齡段的男性相對于4

8、5-54年齡段的男性而言，前者患中風(fēng)的幾率是后者的三倍。中風(fēng)和腦血管疾病雜志2008；17；165-168“美國中年后期的男性發(fā)生中風(fēng)的相關(guān)因子急劇增加”共四十頁惠汝太教授等的研究結(jié)果顯示:隨著Hcy濃度(nngd)增高，腦中風(fēng)危險(xiǎn)度增加1.87倍。 腦中風(fēng)與血漿Hcy濃度的關(guān)系例 數(shù)血漿Hcy P值 危 險(xiǎn) 對 照183212.8/中 風(fēng)182314.776歲）追蹤調(diào)查8年Hcy值，結(jié)果：Hcy超出14mol/L，患老年性癡呆的危險(xiǎn)性增加1.8倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加1.6倍。英國OPTIMA項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)： Hcy水平大于11.2mol/L的病人，三年后隨訪，發(fā)現(xiàn)他們大腦顳葉（包括海馬）

9、快速萎縮。共四十頁3、糖尿病及并發(fā)癥防治(fngzh)國內(nèi)外大量研究結(jié)果顯示，血漿Hcy水平可作為2-型糖尿病患者患大血管疾病(jbng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。監(jiān)測糖尿病患者Hcy水平有利于對其預(yù)后的評估。Hcy升高在糖尿病伴腎臟、視網(wǎng)膜及血管并發(fā)癥的患者更為嚴(yán)重高Hcy血癥也能促進(jìn)糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。共四十頁4、CRF并發(fā)癥防治(fngzh)慢性腎功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血癥，其發(fā)生率是正常人33倍。尿毒癥時(shí)一方面肝臟蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶活性升高，導(dǎo)致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面腎功能下降使Hcy代謝(dixi)的必需產(chǎn)物絲氨酸合成減少，導(dǎo)致Hcy代謝受抑制引起Hcy的堆積

10、。共四十頁5、肺血栓栓塞(shuns)癥防治研究表明，高Hcy血癥（20mol/L）使得深靜脈(jngmi)血栓的危險(xiǎn)性明顯增大，高Hcy血癥可使深靜脈(jngmi)血栓發(fā)生率增加4倍。高Hcy是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（PTE）發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，降低Hcy可降低國人靜脈血栓栓塞癥（VTE）的危險(xiǎn)。共四十頁6、預(yù)測骨折(gzh)風(fēng)險(xiǎn)美國和荷蘭的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示：高Hcy的人容易骨折，高Hcy組與低Hcy組相比，男性的骨折風(fēng)險(xiǎn)為后者的4倍，女性為1.9倍。研究還顯示：老年人骨折中19%是由高Hcy引起的。Hcy阻礙骨膠原纖維狀蛋白質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的作用(zuyng)可能就是高Hcy者容

11、易骨折的原因。共四十頁7、診斷與監(jiān)測(jin c)肝損傷研究結(jié)果顯示：血漿Hcy濃度在急性肝病和慢性肝病患者間差異有顯著性；血漿Hcy濃度對于(duy)慢性肝損傷的敏感性為91%，特異性為89%。以病理組織切片對照敏感性為94%，特異性為89%。血漿Hcy濃度檢測還可應(yīng)用于對普通人群慢性肝病的篩選。共四十頁8、優(yōu)生優(yōu)育與母嬰健康(jinkng)流行病學(xué)(li xn bn xu)研究報(bào)導(dǎo)：血中Hcy值高的婦女容易產(chǎn)生妊娠并發(fā)癥 (32%)；早產(chǎn) (38%)；新生兒體重減低 ( 99%)。孕婦檢測Hcy對防治妊娠并發(fā)癥與優(yōu)生優(yōu)育（預(yù)防早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒體重減低、胎兒神經(jīng)管畸型等）具有重要意義。共四

12、十頁9、腫瘤(zhngli)防治有研究發(fā)現(xiàn)：未服抗葉酸藥物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有許多(xdu)患者的血清Hcy升高。Ueland和Refsum在白血病患者的研究認(rèn)為Hcy升高是因腫瘤細(xì)胞的快速增殖所致。許多惡性腫瘤細(xì)胞有對蛋氨酸的依賴性，蛋氨酸的依賴或高Hcy血癥可能是惡性腫瘤一種表型的表達(dá)。共四十頁Lily L等在一組未用藥的腫瘤患者中將Hcy濃度與主要的腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)Hcy血清濃度的變化與血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA15-3、CA19-9及CEA的變化是平行的。這提示血清Hcy與腫瘤標(biāo)記物一樣反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的活性或腫瘤細(xì)胞的快速(kui s)增生狀況。共四十頁六、血標(biāo)本(biobn)采集注意事項(xiàng)樣品為血清或血漿，空腹(kngf) 8h以上，采血后1h之內(nèi)離心分離, 置干凈試管中保存。樣本穩(wěn)定性： 室溫 ：2-7天；2-8 ：14天； -20 ：幾年。樣品不宜反復(fù)凍融 。血紅蛋白,膽紅素,甘油三脂等對 Hcy 結(jié)果干擾小。共四十