抗癌藥物發(fā)展策略ppt課件

1、新型抗腫瘤藥物一、 概述二、新型抗腫瘤藥物實(shí)例三、靶向藥物的現(xiàn)實(shí)和展望一、 概述惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命的疾病。抗腫瘤藥物占全球藥品市場總銷售額的4.6, 年 增速15%以上，2004年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī) 模已突破238億美圓，2021年將突破500億美圓。目前世界上抗腫瘤藥物最暢銷的主要種類除紫杉 醇銷售額為億美圓左右外，還有吉西他 賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推進(jìn)抗腫瘤新 藥不斷問世，對原有種類逐漸產(chǎn)生替代?？鼓[瘤藥品市場構(gòu)造及其變化趨勢到2021年，分子靶向藥物的市場份額將突破40%!美羅華Rituxan，該藥物主要是用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤，2007年銷售額為22

2、億美圓。其他的“重磅炸彈還包括：銷售額為12億美圓的赫賽汀Herceptin、24億美圓的阿瓦斯丁Avastin 傳統(tǒng)化療的缺陷對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反響明顯腫瘤治療新手段分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向 常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的根底上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)構(gòu)造分子作為靶點(diǎn)，運(yùn)用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等到達(dá)直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?Six Essential Alterationsin Cell Physiology in MalignancyLimi

3、tless replicativepotentialTissue invasion& metastasisSustainedangiogenesisInsensitivity toanti-growth signalsSelf-sufficiency ingrowth signalsEvadingapoptosisTargets for classical drugs?Targets for novel drugs?Hanahan & Weinberg,Cell 100:57 (2000)靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用

4、表2.分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物的對比傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物作用靶點(diǎn)DNA,RNA或蛋白質(zhì)特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性差強(qiáng)治療效果差別很大效果明顯不良反應(yīng)消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨(dú)特反應(yīng)靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞去除微小殘留病針對機(jī)制的抗癌藥物尋覓癌基因及抑癌基因生長因子及其受體蛋白激酶及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ras及法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和微管蛋白細(xì)胞周期分化血管構(gòu)成、轉(zhuǎn)移細(xì)胞程序性死亡Cancer Molecular Pathways表3.腫瘤分子靶向藥物分類作用主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)

5、 代表性藥物細(xì)胞增殖抑制CDK、Cyclin活性 HMK1275細(xì)胞調(diào)亡Bc12,P53,C-myc,P21,TRAIL Forminivirson 腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) Marimastat 致病基因抑制突變基因產(chǎn)物形成 反義寡核苷酸，SiRNA修復(fù)、敲除致病基因 同源重組，基因敲除腫瘤耐藥P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII信號傳導(dǎo)通路PKCISIS 3521 RAS途徑EGFR，PDGFR等Trastuzumab raf kinase BAY 43-9006 MAPK R115777血管生成VEGF,PDGF,FGF,TGFBevacizum

6、ab 血管生成抑制因子Angiostatin 小分子化合物 Tarceva 酪氨酸激酶抑制劑CI1033不可逆的酪氨酸激酶抑制劑；DKI166同時(shí)抑制EGFR和Her-2 雙功能酪氨酸激酶抑制劑；GW572021EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制劑；LY317615蛋白激酶cb抑制劑；TNP470一種血管內(nèi)皮抑制素；Su6668、 Su11248、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑；SCH663、R115777法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑抗體藥物抗體藥物是以細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體的抗體工程技術(shù)制備的藥物。由于其特異性高，性質(zhì)均一，可針對特定靶點(diǎn)向制備，抗體藥物運(yùn)用于各種疾病治療、特別是腫瘤

7、治療的前景備受關(guān)注。 單克隆抗體是近幾年研發(fā)的熱點(diǎn)和全球同意上市最多的一類生物技術(shù)藥物，占在研生物技術(shù)藥品的31%。美國FDA 已同意了24 個(gè)抗體藥物上市。全球有200 多家公司正在研發(fā)335 個(gè)治療用單抗藥物，其中100 多個(gè)已進(jìn)入臨床研討。全球抗體藥物市場增長迅猛，1999 年銷售額僅12 億美圓，2004 年飆升到105 億美圓，年均復(fù)合增長超越50%，成為生物制藥增長最快的領(lǐng)域。2007年，單抗類藥物的結(jié)合銷售額超越240億美圓，估計(jì)2007-2021年間的年銷售額增長率將為14%。而同一時(shí)期，傳統(tǒng)小分子藥物銷售額的增長要慢得多，特別是到2021-2021年間，小分子藥物遭到仿制藥競

8、爭增長率估計(jì)僅為0.6%年銷售額最大的利妥昔單抗已超越33 億美圓。估計(jì)2021 年全球抗體藥物年銷售額可望到達(dá)800 億美圓.Rituxan是1997年第一個(gè)獲FDA同意上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin于1998年獲同意，主要用于HER-2/neu陽性的乳腺癌。Mylotarg2000用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病。近年來，先后獲同意用于治療腫瘤的抗體藥物還有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。目前，為數(shù)眾多的治療腫瘤的抗體藥物正在進(jìn)展臨床前與臨床研討。Antibodies抗腫瘤單抗藥物普通包括兩類，一是

9、抗腫瘤單抗；二是抗腫瘤單抗偶聯(lián)物，或稱免疫偶聯(lián)物(immunoconjugate)。 免疫偶聯(lián)物分子由單抗與“彈頭藥物兩部分構(gòu)成。單抗所針對的靶標(biāo)通常為腫瘤細(xì)胞外表的腫瘤相關(guān)抗原或特定的受體。用作“彈頭的物質(zhì)主要有三類，即放射性核素、藥物和毒素；其與單抗銜接分別構(gòu)成放射免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素 抗體藥物用于治療腫瘤出現(xiàn)的問題主要涉及免疫學(xué)與藥理學(xué)兩方面。免疫學(xué)方面的問題主要是小鼠單抗制備的抗體藥物在人體往往導(dǎo)致HAMA反響。藥理學(xué)方面的問題主要是到達(dá)腫瘤的藥量缺乏。 抗體藥物研討的開展趨向主要包括：1研討與運(yùn)用新的分子靶點(diǎn)。2抗體的人源化。XenoMouse 3抗體藥物的高效化。4

10、抗體藥物分子的小型化。5研討具有抗體功能的交融蛋白。 抗體藥物是發(fā)現(xiàn)與研制新型藥物的極為豐富的資源。1功能基因組和蛋白質(zhì)組的研討進(jìn)展，將為發(fā)現(xiàn)和研制新藥提供各種新的分子靶點(diǎn)，針對新靶點(diǎn)可以研制新的抗體藥物。2天然藥物特別是微生物藥物的的研討進(jìn)展，將為研制抗體藥物提供可以和抗體進(jìn)展“組裝的生物活性分子，構(gòu)建新的抗體藥物。3與組合化學(xué)、微生物組合生物合成研討的結(jié)合，將可獲得為數(shù)眾多、化學(xué)構(gòu)造各異的生物活性分子，用于制備新的抗體藥物?？鼓[瘤抗體藥物的研制與運(yùn)用有宏大潛力與寬廣前景。二、新型抗腫瘤藥物實(shí)例一信號傳導(dǎo)阻滯劑傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶受體通路G蛋白銜接受體通路TGF-通路TNF通路Wnt通路Int

11、egrin傳導(dǎo)通路Hedgehog傳導(dǎo)通路信號傳導(dǎo)異常與腫瘤發(fā)生增殖失控凋亡受阻侵襲與轉(zhuǎn)移受體酪氨酸激酶Receptor tyrosine kinases生長因子受體表皮生長因子受體家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表達(dá)常見于上皮細(xì)胞腫瘤；胰島素受體家族：胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、胰島素相關(guān)受體(IRR), 血液細(xì)胞腫瘤中此類受體高表達(dá)；血小板衍生的生長因子受體家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，腦腫瘤、血液細(xì)胞腫瘤中高表達(dá)；成纖維細(xì)胞生長因子受體家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化細(xì)胞生長因子

12、等，在血管生成方面起重要作用；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體：VEGFR，血管生成的重要的正性調(diào)控因子。人類腫瘤細(xì)胞外表EGFR過度表達(dá)的發(fā)生率 非小細(xì)胞肺癌 4080% 頭頸部癌 80100% 前列腺癌 4080% 乳腺癌 1491% 胃癌 3374% 卵巢癌 3570% EGFR家族(或稱HER家族)由4個(gè)成員組成:HER1 ( erbB1, EGFR ) 、HER2 ( erbB2, neu ) 、HER3( erbB3) 、HER4 ( erbB4) 。它們在構(gòu)造上均由胞外結(jié)合區(qū)、跨膜親脂片段和胞內(nèi)酪氨酸激酶域構(gòu)成。EGFR是一種分子量約為170kD的糖蛋白,廣泛分布于人體各組織的細(xì)胞膜上,

13、它的跨膜區(qū)為單向一次性的,故也稱為單次跨膜受體。它的胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸激酶段和ATP結(jié)合位點(diǎn),對調(diào)理細(xì)胞增殖及分化至關(guān)重要。當(dāng)配體與EGFR結(jié)合,構(gòu)成二聚體復(fù)合物,表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)本身磷酸化而活化?；罨腅GFR-TK主要與以下3條信號傳導(dǎo)途徑偶聯(lián): 絲裂原活化蛋白激酶2細(xì)胞外信號調(diào)理激酶(MAPK-ERK)途徑:依賴Ras-GTP激活MAPK系統(tǒng),MAPK進(jìn)入胞核誘導(dǎo)特異性轉(zhuǎn)錄因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化的轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列結(jié)合,啟動DNA復(fù)制,導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化。磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶( PI3K) 2抗凋亡激酶(AKT)途徑:產(chǎn)生磷酯酰肌醇-3

14、-磷酸( PI3P)第二信使,經(jīng)過P I3K激活下游的AKT和多個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)理因子,抑制細(xì)胞凋亡。活化下游的VEGF,促進(jìn)微血管網(wǎng)的生成。原癌基因ras家族編碼是與細(xì)胞增殖和生長有關(guān)的一些重要細(xì)胞信號途徑的上游產(chǎn)物。Ras癌基因點(diǎn)突變經(jīng)常發(fā)生在許多人體實(shí)體腫瘤中，如30%-40%的甲狀腺癌、超越50%的結(jié)腸癌和超越90%的胰腺癌，這闡明了Ras在細(xì)胞信號傳送和人體腫瘤發(fā)病過程中的重要性。胞漿中的Ras蛋白沒有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性,需最終定位在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面，才干被活化。這一過程需求FTase對Ras蛋白進(jìn)展修飾，即切掉Ras蛋白尾端的4個(gè)氨基酸組成的CAAX構(gòu)造，加上15個(gè)氨基酸組成的法尼基基團(tuán)(異戊二烯

15、基)。1、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其抑制劑(FTIs)作用機(jī)制：FTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白的活化，從而抑制腫瘤的生長。目 前 研 制的FTIs共有三大類:(1)CAAX肽類似物，如L731734L739734,FTI-277, SCH66336,BZA5B等，可與CAAX膚競爭性結(jié)合FTase，從而抑制FTas。的活性;(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylp yrophosphate,FPP)類似物，如R115777和手霉素(manumycin )等，經(jīng)過與FPP競爭性結(jié)合FTase，而抑制FTase的活性;(3) CAAX肽,FPP雙底物抑制劑，如BMS185878

16、和BMS186511等，可與CAAX膚及FPP競爭性結(jié)合FTase，抑制FTase的活性 臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳坝腥NFTIs 在進(jìn)展臨床實(shí)驗(yàn), 包括SCH66336 (Sarasar Lonafarnib )、R115777 (Zarnestra Tipifarnib)和BMS214662期臨床研討顯示FTI-R115777對進(jìn)展期乳腺癌的治療有效。FTIs的I,II, 期臨床資料來看，單藥治療進(jìn)展期實(shí)體瘤的效果并不理想， 需與其他藥物結(jié)合運(yùn)用，而不能單獨(dú)做一線抗腫瘤藥。FTI可作為放射增敏劑、血管生成抑制劑，并與其他抗癌藥物有協(xié)同作用對于Ras突變率很低的乳腺腫瘤，F(xiàn)TIs不論單藥還是結(jié)合化療藥物或

17、TAM對乳腺癌治療都有效。優(yōu)缺陷：優(yōu)點(diǎn)：毒副作用低。缺陷：腫瘤細(xì)胞對FTIs可產(chǎn)生耐藥性。但這種景象不是由于法尼基轉(zhuǎn)移酶亞基的突變或細(xì)胞內(nèi)藥物積存濃度的變化以及多藥耐藥基因的擴(kuò)增等緣由導(dǎo)致的，迄今為止對FTIs耐藥的發(fā)生率及機(jī)制還不非常清楚。2、 c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑Glivec, 格列衛(wèi)【藥物種類】小分子化合物 ，構(gòu)造為C30H35N7SO4。【靶點(diǎn)】c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑?！咀饔脵C(jī)制】與ATP競爭性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的結(jié)合位點(diǎn)，使得激酶不能發(fā)揚(yáng)催化活性，底物的酪氨酸殘基不能被磷酸化，不能與下游的效應(yīng)分子進(jìn)一步作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖受抑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡?！卷槕?yīng)

18、癥】 2002年美國FDA和歐盟同意上市治療CML?！鹃_發(fā)公司】Novatis c-kit受體屬型酪氨酸激酶受體家族，在人體許多正常細(xì)胞外表都有表達(dá)，與其配體干細(xì)胞因子結(jié)合后受體酪氨酸激酶功能區(qū)被激活，產(chǎn)生本身磷酸化，完成細(xì)胞內(nèi)外的信呼傳導(dǎo)，對這些細(xì)胞的分化發(fā)育以及功能維持起重要作用。近年來研討發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細(xì)胞外表有c-kit受體的異常高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)了其編碼基因的活化突變，推測突變與腫瘤的發(fā)生存在著一定的聯(lián)絡(luò)。 約有95% 的慢性髓細(xì)胞性白血病(CML) 病人體內(nèi)有一種異常的“費(fèi)城染色體, 它是9 號和22 號染色體長臂末端易位構(gòu)成, 從而有BCR/ABL 交融蛋白的表達(dá), 其翻譯產(chǎn)物酪氨酸激

19、酶P210, 活性異常高。本品能特異性抑制該酶活性, 而治療各期CML, 亦可抑制c-kit(為干細(xì)胞因子受體) ,ARG (AB l 相關(guān)基因) 和血小板生長因子受體(PDGFR ) 酪氨酸激酶活性而治療胃腸間質(zhì)瘤(GIST )。 STI-571 格列衛(wèi)作用機(jī)制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反響區(qū)ATPPGlivec格列衛(wèi)的臨床運(yùn)用慢性粒細(xì)胞白血病N1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400600mg/天急變期260例400600mg/天結(jié) 果慢性期 加速期 急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.

20、9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 胃腸間質(zhì)腫瘤的治療占胃腸原發(fā)腫瘤1超越30是惡性的即轉(zhuǎn)移性或浸潤性對常規(guī)化療和放療抗拒能進(jìn)展手術(shù)切除的病人占很小一部分特異的表達(dá)c-kitImatinib Mesylate is the “Proof of Principle for these DrugsImatinib Mesylate targets the bcr-abl TK very specifically.Bcr-abl is

21、the root cause of CML, essentially a “monogenetic disease3、 EGFR酪氨酸激酶的抑制劑 Iressagefitibin-吉非替尼【藥物種類】高特異性的表皮生長因子受體Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR酪氨酸激酶的抑制劑。分子量為447, 屬苯胺喹唑啉類?！景悬c(diǎn)】ZD-1839【作用機(jī)制】它明顯抑制EGFR 跨膜細(xì)胞外表受體上酪氨酸激酶的本身磷酸化, 從而阻止細(xì)胞增殖, 促進(jìn)凋亡。本品亦能抑制腫瘤新生血管生成。【順應(yīng)癥】2003 年被美國FDA同意治療對規(guī)范含鉑類和紫杉醇方案耐藥的NSCLC。晚期

22、晚期非小細(xì)胞肺癌Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC三線藥物治療。【開發(fā)公司】阿斯利康4、抗-HER2的單克隆抗體 赫賽汀(herceptin,trastuzumab)【藥物種類】人源化的抗-P185HER2的單克隆抗體【靶 點(diǎn)】HER2 抗原【作用機(jī)制】與HER2 結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。HER-2 是一種跨膜的人類表皮細(xì)胞生長因子受體，在相當(dāng)一部分惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化上起了關(guān)鍵性的作用。HER-2過度表達(dá)導(dǎo)致腫瘤的構(gòu)成并使癌細(xì)胞更具有侵襲性和耐藥性。HER-2受體作為靶向治療已引起廣泛留意. 經(jīng)過腫塊免疫組化的測定, 在 2530的原發(fā)性乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)有 HER

23、-2 基因的表達(dá), 目前國外多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,其最主要付反響是心臟毒性.【適 應(yīng) 癥】乳癌【開發(fā)公司】基因泰克(Genentech)Production of anti-HER2 monoclonal antibodiesProduction ofmonoclonalantibodiesMyeloma cellsImmortalhybridomaAssay forantibody production,selection of a single cell,multiplicationSpleenCell fusionB cellsHerceptin: Humanised anti-HE

24、R2 monoclonal antibodyHigh affinity (Kd=0.1nM) and specificity95% human, 5% murinedecreased potential for immunogenicityDr. Herbert Boyer 1976 Robert Swanson and Dr. Herbert Boyer founded Genentech on April 7.生長激素抑制素(Somatostatin)胰島素 Dr. Herbert Boyer加州大學(xué)的生化學(xué)家、DNA重組領(lǐng)域的奠基人5、CD20單克隆抗體利妥西單抗(Rituxan)rit

25、uximab，美羅華 【藥物種類】是一個(gè)由小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)結(jié)合的對CD20 抗原特異嵌合性單抗。【靶 點(diǎn)】 CD20【作用機(jī)制】 CD20是B細(xì)胞的特異外表分子, 與細(xì)胞生長和分化有關(guān)。此抗原抗體復(fù)合物使已耐藥的惡性淋巴瘤細(xì)胞復(fù)敏,也能抑制細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 【適 應(yīng) 癥】1997年第一個(gè)獲FDA同意上市的抗腫瘤抗體藥物，用于治療B細(xì)胞性非何杰金淋巴瘤?！鹃_發(fā)公司】IDEC 400mg支的價(jià)錢大約為21000元人民幣。2003年Rituxan的銷售額達(dá)16.1億美圓 Rituximab抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷6、 艾比特思

26、Erbitux【通 用 名】Cetuximab【藥物種類】嵌合單克隆抗體。【靶點(diǎn)】EGRFR HER1【作用機(jī)制】Cetuximab與EGRFR競爭結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的信傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡?！具m 應(yīng) 癥】FDA2004年2月同意為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥?！鹃_發(fā)公司】Imclone 、Bristol-Myerssguibb7、MylotargGemtuzumab ozogamicin【藥物種類】 【藥物種類】抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin的偶聯(lián)物【靶點(diǎn)】 CD33【作用機(jī)制】90 %的幼稚白血病粒細(xì)胞表達(dá)CD33 (骨髓干細(xì)胞不表達(dá)) ?？笴D33單抗和

27、抗腫瘤抗生素calicheamicin偶結(jié)合合,作為“彈頭藥物，calicheamicin對腫瘤細(xì)胞有劇烈的殺傷作用。【適 應(yīng) 癥】2000 年,美國FDA 同意運(yùn)用于60 歲以上的急性粒細(xì)胞性白血病患者,在治療前患者的白血病原始細(xì)胞計(jì)數(shù)少于30000/ mL 。據(jù)報(bào)道，以calicheamicin為“彈頭，可分別與靶抗原各不一樣的抗體進(jìn)展銜接，制備用于治療不同腫瘤的抗體藥物。這闡明，特定的化療藥物與不同的抗體偶聯(lián)，可以作為一種技術(shù)平臺，制備系列化的抗體藥物。 8、ZEVALIN【藥物種類】放射免疫制劑【靶點(diǎn)】 CD20【作用機(jī)制】運(yùn)用了專門攻擊B細(xì)胞外表的CD20蛋白質(zhì)分子的單克隆抗體，同時(shí)

28、攜帶有放射性元素釔-90。由于淋巴瘤細(xì)胞對放射線較為敏感，釔-90所釋放的射線可以與單克隆抗體結(jié)合，構(gòu)成“交叉火力，深化腫瘤內(nèi)部殺死細(xì)胞，比僅僅運(yùn)用單克隆抗體殺死腫瘤更加有效。單獨(dú)運(yùn)用的抗體，藥力難以到達(dá)腫瘤深部?！具m 應(yīng) 癥】 2002年被FDA同意治療NHL ?！鹃_發(fā)公司】先靈公司歷史意義：它是用于治療NHL的FDA同意的第一個(gè)放射性免疫治療的單抗藥物，放射免疫療法是一個(gè)很有前景的治療癌癥的方法，利用單抗的專注性和同位素放射的殺傷性可快速有效的殺傷癌細(xì)胞。Zevalin的作用機(jī)制ADCCCDC巨噬細(xì)胞吞噬射線的短間隔 殺傷Y-90具有放射作用 釋放 射線 作用間隔5mm 半衰期64.1小時(shí)

29、二、血管生長抑制劑 20 世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman 首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管構(gòu)成的概念。這為靶向血管的抗腫瘤研討奠定了堅(jiān)實(shí)的根底 。實(shí)體腫瘤生長必需依賴?yán)^續(xù)和廣泛的血管生成。血管生成為腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，血管又是發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要途徑。針對血管構(gòu)成的某些因子及其關(guān)鍵步驟進(jìn)展干涉，可切斷腫瘤血供及其轉(zhuǎn)移途徑，對腫瘤的治療和防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有重要意義。血管生成的調(diào)理 Hanahan等于1996年提出了血管生成的開關(guān)平衡假說，以為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控。腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞受缺氧、系統(tǒng)刺激、基底膜通道的信息傳送等使部分微環(huán)境發(fā)生變化之

30、要素的作用而合成和釋放上述因子。當(dāng)二者之間的平衡被突破,血管生成因子濃度上升或血管生成抑制因子濃度下降時(shí)，即發(fā)生血管生成。1. 血管生成因子 如今研討最多的是bFGF和VEGF，二者具有協(xié)同作用。2. 血管生成抑制因子 現(xiàn)已識別的血管生長抑制因子有：血管抑素、內(nèi)皮抑素、血小板因子4、金屬蛋白酶組織抑制劑等。1、以VEGF或VEGFR為靶點(diǎn)阿瓦斯汀 Avastin 【通 用 名】Bevacizumab【藥物種類】人源性的抗VEGF單抗 【靶點(diǎn)】VEGF抗原【作用機(jī)制】Bevacizumab與VEGF結(jié)合，阻斷腫瘤血管為細(xì)胞信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長，抑制腫瘤細(xì)胞。 【適 應(yīng) 癥】2004年2月上

31、市FDA同意用于治療晚期結(jié)、直腸癌的一線用藥?！鹃_發(fā)公司】基因泰克Genentech2005銷售額4-5億美金AVASTIN抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源IgG1的Fc片斷2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(metalloproteinaseinhibitiorsMMPI)Marimastat(BB2516)：Marimastat是新一代人工合成的MMPI，也是最早進(jìn)入期臨床實(shí)驗(yàn)的口服MMPI。Marimastat是一類異羥酸衍生物，其構(gòu)造類似于間質(zhì)組織膠原酶降解的膠原分子起始段，能可逆的結(jié)合MMP含鋅離子的活性區(qū)，從而抑制其活性。能促使纖維組織包繞腫瘤，進(jìn)而顯著減少腫瘤生長和

32、部分浸潤；具有抗腫瘤血管生成作用；可以與多種藥物如紫杉醇等結(jié)合運(yùn)用，并有協(xié)同作用。目前曾經(jīng)完成了該藥的、期臨床實(shí)驗(yàn)，正在美國及歐洲多中心進(jìn)展期臨床實(shí)驗(yàn)，治療非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌患者。 AG3340是一種新的MMP合成抑制劑。AG3340的作用機(jī)制能夠與其抑制腫瘤新生血管生成、細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。AG3340、臨床實(shí)驗(yàn)已獲得可喜的成果，期臨床實(shí)驗(yàn)用于治療非小細(xì)胞肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、前列腺癌轉(zhuǎn)移和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。 3、直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞和或促進(jìn)其凋亡的藥物 主要包括TNP-470，內(nèi)皮抑素(Endostatin)、血管抑素(Angiostatin)等

33、 。TNP-470是人工合成的煙曲霉素的代謝衍生物，可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生、挪動和管腔構(gòu)成，抗血管生成才干是煙曲霉素的50倍以上，且毒副作用大大減少。TNP-470是細(xì)胞抑制效應(yīng)，而非細(xì)胞毒效應(yīng)；并可抑制細(xì)胞周期調(diào)控因子依賴激酶，抑制DNA合成及細(xì)胞進(jìn)入G1期。目前該藥曾經(jīng)進(jìn)入臨床期實(shí)驗(yàn)治療包括老年晚期實(shí)體瘤、淋巴瘤和急性白血病等。 a.血管抑素angiostatin源于纖溶酶原,能抑制血管構(gòu)成,可用腺病毒部分轉(zhuǎn)染. 血管抑素對腫瘤生長的抑制, 起增效作用. b.內(nèi)皮抑素- endostatin 與化療+免疫聯(lián)用起增效, 且能延伸病情穩(wěn)定時(shí)間.迄今為止動物實(shí)驗(yàn)中抗腫瘤血管生成最有效的藥物。 但令

34、人遺憾的是這兩種抑制因子的期臨床研討都只獲得了很有限的療效，這也闡明臨床前研討和臨床研討之間還是有較大差別的。三抑制 COX-2酶 類藥物與結(jié)腸癌關(guān)系比較親密。環(huán)氧合酶分1型和2型，COX-1為人體內(nèi)固有酶，機(jī)體各組織均能表達(dá)，在許多正常生理過程中發(fā)揚(yáng)作用；COX-2為誘導(dǎo)型，只在炎癥和腫瘤時(shí)高表達(dá)。COX-II COX-2 晶體構(gòu)造美麗的蝴蝶型蛋白 COX-2抑制劑作用機(jī)理的誕生 1971 年 John Vane 報(bào)道了研討的結(jié)論 Aspirin-like drugs 的 作用機(jī)制 是抑制 前列腺素的合成,NSAID 的治療作用及其 主要的副作用都是妨礙PGE構(gòu)成的結(jié)果. 由于他這個(gè)偉大的發(fā)

35、現(xiàn) Sir John Vane 獲得 1982年 諾貝爾醫(yī)學(xué)獎 COX-2 引發(fā)腫瘤的機(jī)制 COX-2 與 腫瘤血管 生成刺激 VEGF、bFGF表達(dá)上調(diào)、腫瘤體積增大.COX-2 與 腫瘤的浸潤 和 轉(zhuǎn)移 COX-2 與 免疫抑制 惡性腫瘤 轉(zhuǎn)染COX-2MMP-1、MMP-2COX-2 PGE2 組胺COX-2抑制 NK、LAK、TCL 細(xì)胞的活性抑制 IL-2、IFN- 受體的表達(dá)免疫監(jiān)視功能細(xì)胞殺傷才干 浸潤轉(zhuǎn)移 美國 Montana 大學(xué)的研討者根據(jù)檢索1995-2000年 關(guān)于 cox-2 抑制劑的文獻(xiàn) 進(jìn)展分析研討結(jié)果顯示: 規(guī)律服用 NSAID 可減少普通人群 結(jié)、直腸癌 的發(fā)

36、生率 非阿司匹林類NSAID (如塞來昔布) 可減少 FAP 患者的腺瘤 推 測:在常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測下除外科手術(shù)治療外 塞來昔布 能夠成為有效的輔助治療藥物 之一 有望預(yù)防癌變和復(fù)發(fā). NSAID可作為結(jié)直腸癌的輔助治療藥物 North GL - Ann Pharmacother 35 (12) 1638-43 Dec 2001 COX-2抑制劑(Celecoxib)對胰腺癌的影響0.4380.212抑瘤率51.6%對照組治療組移植瘤近似體積(cm3)0.20.4P10kb)，隨著有絲分裂進(jìn)展，端粒縮短是個(gè)緩慢過程，在此情況下，端粒酶抑制劑能否有效？ (3)人類細(xì)胞中能夠還存在不依賴端粒酶的端粒替

37、代途徑，端粒酶抑制劑能否導(dǎo)致一切腫瘤細(xì)胞死亡還有待證明？ (4)人類腫瘤細(xì)胞中亦有端粒酶陰性的細(xì)胞，能夠?qū)е聦Χ肆Ｃ富钚缘哪退帯?5)正常細(xì)胞的端粒較多數(shù)腫瘤細(xì)胞長，且原始干細(xì)胞較少進(jìn)展有絲分裂，其端?？s短速度低于腫瘤細(xì)胞，故端粒酶抑制劑的療程在正常細(xì)胞端粒耗盡前會停頓。這樣，當(dāng)抑制端粒酶活性的治療終了后，正常細(xì)胞端粒酶活性能否得到修復(fù)還有待研討。當(dāng)前對端粒動力學(xué)及端粒酶的作用、調(diào)控機(jī)制認(rèn)識尚不深化，所以，要將端粒酶抑制劑最終運(yùn)用于治療惡性腫瘤尚需更深化的研討和探求。2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家伊麗莎白布萊克本(Elizabeth H.Blackburn) 、卡羅爾格雷德(Carol W.Greider)、和杰克紹斯塔克(Jack W.Szostak)。 以表揚(yáng)他們“發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何維護(hù)染色體的。三、靶向藥物的現(xiàn)實(shí)和展望Targeted Therapy in the Common Solid Tumors: The RealityWhy the Difference?Most solid tumors have complex genetics, not one or two hits but 20+. The more advanced the tumor, the greater the he