第5章線粒體遺傳病

1、本章重點本章重點1掌握線粒體疾病、異質(zhì)性、閾值效應(yīng)、母系遺傳、遺掌握線粒體疾病、異質(zhì)性、閾值效應(yīng)、母系遺傳、遺傳傳 瓶頸等概念。瓶頸等概念。2掌握線粒體掌握線粒體DNA的結(jié)構(gòu)與遺傳特點。的結(jié)構(gòu)與遺傳特點。3熟悉線粒體基因組與核基因組的關(guān)系。熟悉線粒體基因組與核基因組的關(guān)系。4熟悉幾種常見的人類線粒體疾病。熟悉幾種常見的人類線粒體疾病。5. 了解線粒體了解線粒體DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄特點。的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄特點。 第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征的結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征線粒體基因組線粒體基因組25號染色體號染色體每個正常人的細(xì)胞內(nèi)約有幾百到幾千個線粒體每個正常人的細(xì)胞內(nèi)約有幾百到幾千個線粒

2、體每個線粒體內(nèi)約有每個線粒體內(nèi)約有210 mtDNA拷貝拷貝一、線粒體一、線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點 mtDNAmtDNA與與nDNAnDNA不同不同 D環(huán)復(fù)制（取代環(huán)復(fù)制）：不對稱復(fù)制。環(huán)復(fù)制（取代環(huán)復(fù)制）：不對稱復(fù)制。l特點：兩條鏈的復(fù)制起點不在同一點上，一條特點：兩條鏈的復(fù)制起點不在同一點上，一條鏈先復(fù)制，另一條鏈保持單鏈而被取代；當(dāng)一鏈先復(fù)制，另一條鏈保持單鏈而被取代；當(dāng)一條鏈復(fù)制到一定程度時才暴露出另一條鏈的復(fù)條鏈復(fù)制到一定程度時才暴露出另一條鏈的復(fù)制起點，另一條鏈才開始復(fù)制。制起點，另一條鏈才開始復(fù)制。線粒體線粒體DNADNA的復(fù)制的復(fù)制線粒體基因的轉(zhuǎn)錄線粒體基因的轉(zhuǎn)錄

3、 二二、線粒體、線粒體DNADNA的遺傳學(xué)特征的遺傳學(xué)特征lmtDNAmtDNA半自主性半自主性 lmtDNAmtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同遺傳密碼與通用密碼不完全相同 lmtDNAmtDNA為母系遺傳為母系遺傳 lmtDNAmtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離分離 lmtDNAmtDNA具有閾值效應(yīng)的特征具有閾值效應(yīng)的特征 lmtDNAmtDNA的突變率很高的突變率很高 （一）（一）mtDNAmtDNA具有半自主性具有半自主性 線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基因組線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控

4、制和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制 。 mtDNAmtDNA編碼編碼1313種蛋白質(zhì)，絕大種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴于賴于nDNAnDNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運方式進入線成后，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運方式進入線粒體粒體 。 mtDNAmtDNA基因的表達(dá)受基因的表達(dá)受nDNAnDNA的的制約，線粒體氧化磷酸酶化系制約，線粒體氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護需要統(tǒng)的組裝和維護需要nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機體代謝調(diào)節(jié)。與機體代謝調(diào)節(jié)。

5、ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不完全等同（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不完全等同nUGAUGA不是終止信號，而是色氨酸的密碼不是終止信號，而是色氨酸的密碼 n多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUGAUG和和AUAAUA兩個密碼子編碼，起始甲硫氨酸由兩個密碼子編碼，起始甲硫氨酸由AUGAUG，AUAAUA，AUUAUU和和AUCAUC四個密碼子編碼四個密碼子編碼 nAGAAGA，AGGAGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)不是精氨酸的密

6、碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)中有中有4 4個終止密碼子（個終止密碼子（UAAUAA，UAGUAG，AGAAGA，AGGAGG）（三）（三）mtDNAmtDNA為母系遺傳為母系遺傳 母親將她的母親將她的mtDNAmtDNA傳傳遞給兒子和女兒，但只遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其有女兒能將其mtDNAmtDNA傳遞傳遞給下一代。給下一代。 人的細(xì)胞里通常有上千個人的細(xì)胞里通常有上千個mtDNAmtDNA拷貝，在突變體和正?？截?，在突變體和正常mtDNAmtDNA共存的細(xì)胞中，共存的細(xì)胞中，mtDNAmtDNA在細(xì)胞的復(fù)制和分離過程中發(fā)生遺傳漂在細(xì)胞的復(fù)制和分離過程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致子細(xì)

7、胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體變，可導(dǎo)致子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體mtDNAmtDNA、純、純合的正常合的正常mtDNAmtDNA、突變體和正常的、突變體和正常的mtDNAmtDNA的雜合體。的雜合體。（四）（四）mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離由于mtDNA突變率極高，使得一個細(xì)胞內(nèi)同時存在突變型和野生型mtDNA，也叫雜質(zhì)性。同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的，也稱做純質(zhì)性 能引起特定組織器官功能障礙的突變能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNAmtDNA的最少數(shù)量稱閾值。的最少數(shù)量稱閾值。線粒體病發(fā)病有一閾值，只

8、有當(dāng)異常線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常mtDNAmtDNA超過閾值時才發(fā)病。超過閾值時才發(fā)病。不同的組織器官對能量的依賴程度不同，不同的組織器官對能量的依賴程度不同，腦、骨骼肌、心臟、胰腦、骨骼肌、心臟、胰腺、腎臟、肝臟腺、腎臟、肝臟對能量的依賴性依次降低。對能量的依賴性依次降低。 ATPATP產(chǎn)生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越嚴(yán)重。最先受損的產(chǎn)生越少，病癥涉及的器官越多，癥狀越嚴(yán)重。最先受損的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其后為骨骼肌、心臟、胰腺、腎臟和肝臟。是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其后為骨骼肌、心臟、胰腺、腎臟和肝臟。（五）（五）mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性具有閾值效應(yīng)的特性（六）（六）mtDNA的突變率極

9、高的突變率極高 原因：原因： mtDNAmtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會影響到其基因組中基因排列緊湊，任何突變都可能會影響到其基因組 內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。 mtDNAmtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。 mtDNAmtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。 mtDNAmtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時不對稱復(fù)制頻率較高，復(fù)制時不對稱, ,缺乏有效的缺乏有效的DNADNA

10、損傷修損傷修復(fù)能力。復(fù)能力。 第二節(jié)第二節(jié) mtDNA突變與人類疾病突變與人類疾病一、線粒體遺傳病的突變類型一、線粒體遺傳病的突變類型 1.1.堿基突變堿基突變l錯義突變錯義突變: : 也稱氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病也稱氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)，常見有有關(guān)，常見有LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病和神經(jīng)肌病。遺傳性視神經(jīng)病和神經(jīng)肌病。l蛋白質(zhì)生物合成基因突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變: : 比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有比錯義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物合成基因突變都為生物合成基因突變都為tRNAtRNA突變，并與線粒體肌病相關(guān)。突

11、變，并與線粒體肌病相關(guān)。主要有主要有MERRFMERRF綜合征。綜合征。2.2.缺失、插入突變?nèi)笔?、插入突?mtDNAmtDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這種缺失導(dǎo)致的疾病一般無家族史種缺失導(dǎo)致的疾病一般無家族史?？截悢?shù)目突變拷貝數(shù)目突變 與核基因突變有關(guān)。與核基因突變有關(guān)。以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病。l細(xì)胞病變或損傷最敏感的指標(biāo)之一，是分子細(xì)胞病理學(xué)檢查的重要依據(jù)。l特點： 多數(shù)由于線粒體多數(shù)由于線粒體DNA改變而引起。改變而引起。 具有母系遺傳的特點。具有母系遺傳的特點。 多為神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)疾病。多為神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)疾病。二、人類線粒體遺傳

12、病二、人類線粒體遺傳病 細(xì)胞損傷中的液泡狀線粒體細(xì)胞損傷中的液泡狀線粒體缺氧導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞損傷缺氧導(dǎo)致的腎小管上皮細(xì)胞損傷線粒體病涉及組織線粒體病涉及組織l病因病因：mtDNA發(fā)生突變發(fā)生突變（片段缺失或點突變）（片段缺失或點突變） 無法編碼無法編碼M在氧化代謝過程中必須的酶在氧化代謝過程中必須的酶/載體載體 糖原糖原/脂肪酸（底物）不能進入脂肪酸（底物）不能進入M或不能被充分利用或不能被充分利用 ATP產(chǎn)生不足產(chǎn)生不足 細(xì)胞功能減退甚至壞死細(xì)胞功能減退甚至壞死（一）（一）Leber遺傳性視神經(jīng)?。ㄟz傳性視神經(jīng)?。∣MIM # 535000）Leber T Leber T 醫(yī)生醫(yī)生視神經(jīng)

13、與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表視神經(jīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，發(fā)病較早，表現(xiàn)急性亞急性視力減退，現(xiàn)急性亞急性視力減退，中心視野喪失明顯，中心視野喪失明顯，導(dǎo)導(dǎo)致失明。致失明。Leber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病(LHON)11778 GAl公認(rèn)的致病性最強的三種原發(fā)性突變公認(rèn)的致病性最強的三種原發(fā)性突變l11778GA 90. 9%l3460GA 1. 8% l14484TC 7. 3% 其它致病基因位點突變其它致病基因位點突變Leber遺傳性視神經(jīng)病家系遺傳性視神經(jīng)病家系l以發(fā)育遲緩，近端肢體肌無力，癡呆，抽搐，視網(wǎng)以發(fā)育遲緩，近端肢體肌無力，癡呆，抽搐，視網(wǎng)膜色素變性和感覺功能減退為特點。膜

14、色素變性和感覺功能減退為特點。（二）神經(jīng)病伴運動性共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（二）神經(jīng)病伴運動性共濟失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性（ NARP ）NARP8993TGl在線粒體在線粒體ATPase6基因的第基因的第8993位點發(fā)生位點發(fā)生T至至G的顛換，的顛換，使使ATPase第第6亞單位的第亞單位的第156位上位上亮氨酸亮氨酸精氨酸，精氨酸，從而影響從而影響ATP合酶的質(zhì)子通合酶的質(zhì)子通道。道。如果8993位置突變的異質(zhì)性超過90%時，通常會發(fā)生一種致命的、發(fā)生在嬰兒期的疾病，稱Leigh綜合征（Leigh syndrome，LS，OMIM # 256000）。主要病理學(xué)特征是基底神經(jīng)節(jié)和腦干部位神經(jīng)元

15、細(xì)胞的退化 。LeighLeigh綜合征患者綜合征患者（三）癲癇伴碎紅纖維?。ㄈ┌d癇伴碎紅纖維病 （MERRF綜合征）綜合征）l多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，共濟失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，共濟失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。脊髓退化。l大量團塊狀線粒體聚集于肌細(xì)大量團塊狀線粒體聚集于肌細(xì)胞中（可被特異性染料染成紅胞中（可被特異性染料染成紅色，色，破碎紅纖維）。大腦卵破碎紅纖維）。大腦卵圓核與齒狀核有神經(jīng)元的缺失。圓核與齒狀核有神經(jīng)元的缺失。MERRFMERRF綜合征患者綜合征患者MTTK*MERRF 8344A G病因：病因：（四）線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（四）線

16、粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作 （ MELAS綜合征）綜合征）l10102020歲發(fā)病，歲發(fā)病，4040歲以前開始出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性休克、肌病、共濟失調(diào)、歲以前開始出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性休克、肌病、共濟失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾。少數(shù)患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、周期性的偏頭痛、糖肌陣攣、癡呆和耳聾。少數(shù)患者出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、周期性的偏頭痛、糖尿病。進行性眼外肌無力或麻痹使眼的水平運動受限，眼外肌麻痹，尿病。進行性眼外肌無力或麻痹使眼的水平運動受限，眼外肌麻痹，眼瞼下垂。肌無力，身材矮小等。眼瞼下垂。肌無力，身材矮小等。l在在MELASMELAS患者中，異常的線粒體不能夠代謝丙酮酸，導(dǎo)致大量丙酮酸患者中，異常的線粒體不能夠代

17、謝丙酮酸，導(dǎo)致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他體液中累積。生成乳酸，而后者在血液和其他體液中累積。MELASMELAS患者的特征性病患者的特征性病理變化就是在腦和肌肉的小動脈和毛細(xì)血管管壁中有大量的形態(tài)異常理變化就是在腦和肌肉的小動脈和毛細(xì)血管管壁中有大量的形態(tài)異常的聚集的線粒體。的聚集的線粒體。MELASMELAS患者腦部病變患者腦部病變超過超過80%的突變率發(fā)生在的突變率發(fā)生在tRNA leu(UUR)基因上的基因上的A3243G突變突變氨基糖甙類藥物進入耳蝸和前庭毛細(xì)胞的線粒體氨基糖甙類藥物進入耳蝸和前庭毛細(xì)胞的線粒體并蓄積，抑制線粒體蛋白質(zhì)的合成并抑制耳蝸和前并蓄積，抑制線粒體蛋

18、白質(zhì)的合成并抑制耳蝸和前庭細(xì)胞氧化磷酸化，造成線粒體和細(xì)胞受損，啟動庭細(xì)胞氧化磷酸化，造成線粒體和細(xì)胞受損，啟動細(xì)胞調(diào)亡，最終造成患者聽力下降。細(xì)胞調(diào)亡，最終造成患者聽力下降。 A1555G突變突變線粒體線粒體 12S rRNA（五）鏈霉素耳毒性耳聾（五）鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM # 580000） DEAF1555DEAF1555位點位點AGAG 74457445位點位點TGTG氨基糖甙類抗生素耳神經(jīng)毒性（六）（六） KSS綜合征（慢性進行性外部眼肌麻痹，綜合征（慢性進行性外部眼肌麻痹，CPEO) 常見臨床表現(xiàn)：是進行性眼外肌麻痹（常見臨床表現(xiàn)：是進行性眼外肌麻痹（CPEO)CPEO)和視

19、網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素變性。還包括心肌電傳導(dǎo)異常，共濟失調(diào)，耳聾，色素變性。還包括心肌電傳導(dǎo)異常，共濟失調(diào)，耳聾，癡呆和糖尿病。發(fā)病年齡一般低于癡呆和糖尿病。發(fā)病年齡一般低于2020歲，大多數(shù)患者歲，大多數(shù)患者在確診后幾年內(nèi)死亡。在確診后幾年內(nèi)死亡。 CPEOCPEO患者眼外肌慢患者眼外肌慢性進行性癱瘓性進行性癱瘓 病因：病因：KSSKSS患者的線粒體分患者的線粒體分析表明有析表明有mtDNAmtDNA結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)構(gòu)的改變，包括大片段缺失包括大片段缺失( (1000bp)1000bp)和和DNADNA復(fù)制。復(fù)制。第8648位 第13460位 (七七) 帕金森?。ㄅ两鹕。≒arkinson disease，PD） l又稱震顫麻痹，特征是震顫、強又稱震顫麻痹，特征是震顫、強直、運動減少；是一種中樞神經(jīng)直、運動減少；是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。系統(tǒng)變性疾病。l由于環(huán)境和由