第七章外源化學(xué)物的發(fā)育毒性

1、重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)管理中心公共衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心 汪 洋精子進(jìn)入卵子完成受精受精卵一分為二桑椹胚(第三天)胚泡(第四天)第一周第八天第23天第32天第40天第42天(嗅覺)第6周(心臟)第52天(鼻孔、眼睛)第7月(發(fā)育基本完成)第8月(脂肪供能)第9月(分娩過程)短肢畸形兒致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn)一一般般生生殖殖毒毒性性試試驗(yàn)驗(yàn)致致畸畸敏敏感感期期毒毒性性試試驗(yàn)驗(yàn)圍圍生生期期毒毒性性試試驗(yàn)驗(yàn) 研研 究究 目目 的的評評價(jià)價(jià)在在配配子子發(fā)發(fā)育育及及著著床床前前期期接接觸觸化化學(xué)學(xué)物物，對對生生育育力力及及早早期期胚胚胎胎發(fā)發(fā)育育的的影影響響評評價(jià)價(jià)在在致致畸

2、畸敏敏感感期期接接觸觸化化學(xué)學(xué)物物，對對動動物物妊妊娠娠，胎胎體體死死亡亡、生生長長及及結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)異異常常的的影影響響評評價(jià)價(jià)母母體體自自著著床床至至斷斷乳乳期期間間接接觸觸化化學(xué)學(xué)物物，對對母母鼠鼠妊妊娠娠，仔仔鼠鼠生生長長發(fā)發(fā)育育、形形態(tài)態(tài)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)及及神神經(jīng)經(jīng)行行為為功功能能的的影影響響動動物物 首首選選大大鼠鼠，也也可可用用小小鼠鼠大大鼠鼠、小小鼠鼠、家家兔兔大大鼠鼠、小小鼠鼠、家家兔兔 染染 毒毒 期期雄雄鼠鼠：交交配配前前 2 28 8- -8 80 0 天天（精精子子發(fā)發(fā)生生期期）雌雌鼠鼠：交交配配前前 1 14 4 天天（卵卵子子發(fā)發(fā)生生期期）到到著著床床（多多數(shù)數(shù)器器官官形形成成

3、期期）胎胎鼠鼠器器官官形形成成期期從從著著床床至至哺哺乳乳期期終終止止 大大、小小鼠鼠：妊妊娠娠1 15 5天天- -分分娩娩后后2 21 1 （2 28 8天天） 處處死死時(shí)時(shí)間間孕孕中中期期（1 13 3- -1 15 5 天天） （部部分分動動物物出出生生或或斷斷乳乳）分分娩娩前前一一天天親親代代：F F1 1代代斷斷乳乳時(shí)時(shí)子子代代：斷斷乳乳時(shí)時(shí) 觀觀 察察 項(xiàng)項(xiàng) 目目親親代代動動物物：一一般般情情況況，交交配配行行為為，雄雄鼠鼠精精子子檢檢查查，生生殖殖器器官官病病理理改改變變孕孕鼠鼠：受受孕孕率率，死死亡亡率率胎胎鼠鼠：活活胎胎率率，生生存存率率，外外觀觀、內(nèi)內(nèi)臟臟畸畸形形等等孕孕

4、鼠鼠：一一般般情情況況，受受孕孕情情況況胎胎鼠鼠：死死亡亡，外外觀觀、內(nèi)內(nèi)臟臟及及骨骨骼骼畸畸形形發(fā)發(fā)生生情情況況孕孕鼠鼠一一般般情情況況，受受孕孕情情況況仔仔鼠鼠：外外觀觀畸畸形形、出出生生及及哺哺育育存存活活率率、斷斷乳乳時(shí)時(shí)檢檢查查內(nèi)內(nèi)臟臟畸畸形形、生生理理發(fā)發(fā)育育、神神經(jīng)經(jīng)行行為為等等一、衛(wèi)生毒理學(xué)應(yīng)用流行病學(xué)方法的重要性衛(wèi)生毒理學(xué)研究的目的：避免化學(xué)物質(zhì)對人體的損害體外實(shí)驗(yàn)：不能模擬體內(nèi)代謝和真實(shí)的反應(yīng)動物實(shí)驗(yàn)：結(jié)果外推存在不確定因素缺乏人群流調(diào)，就不能真正掌握外源化學(xué)物對人體毒作用的性質(zhì)和毒作用大小。Oct 16 Oct 16 人群毒理學(xué)人群毒理學(xué)二、流行病學(xué)調(diào)查方法與適用條件大多

5、數(shù)是現(xiàn)場調(diào)查描述性流行病學(xué)調(diào)查分析性流行病學(xué)調(diào)查描述性流行病學(xué)調(diào)查對疾病或健康現(xiàn)象在人群中的分布以及發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律作客觀的描述。這種研究的作用是描述某種現(xiàn)象在人群中的分布和發(fā)生發(fā)展規(guī)律，提出病因假設(shè)。 1.橫斷面研究2.縱向研究3.常規(guī)資料又稱現(xiàn)況調(diào)查調(diào)查目標(biāo)人群中某種疾病或現(xiàn)象在某一特定時(shí)點(diǎn)上（較短的時(shí)間內(nèi)）的情況。目的在于了解疾病的患病情況和分布特點(diǎn)，以便制定預(yù)防措施和為研究病因提供線索。又稱“疾病監(jiān)測”，即研究疾病或某種情況在一個(gè)人群中隨著時(shí)間推移的自然動態(tài)變化。對一組人群進(jìn)行定期隨訪，兩次或若干次橫斷面調(diào)查結(jié)果的分析。它的作用在于動態(tài)地觀察疾病或某種現(xiàn)象的演變情況及其原因分析。分析又

6、稱歷史資料分析即對已有的資料或者疾病監(jiān)測記錄做分析或總結(jié)。如病史記錄、疾病監(jiān)測資料等。毒理學(xué)描述性流行病學(xué)調(diào)查一般不設(shè)對照組A.對已知病因的疾病了解流行的嚴(yán)重程度B.對未知病因的疾病根據(jù)分析資料提出病因假設(shè)分析性流行病學(xué)調(diào)查設(shè)立對照組；對根據(jù)描述性流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)提出的病因加以驗(yàn)證進(jìn)行的調(diào)查A.對病因假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證B.對于因果關(guān)系已知的問題確定流行嚴(yán)重程度，進(jìn)行安全限制的研究1.病例-對照研究確定病例組和對照組；比較這兩組人群過去暴露于某種危險(xiǎn)因素的程度，分析暴露是否與危險(xiǎn)因素有關(guān)。RR=暴露組發(fā)病率（死亡率）/對照組發(fā)病率（死亡率）RR值的大小反映疾?。ㄋ劳觯┡c暴露因素的關(guān)聯(lián)強(qiáng)

7、度回顧性研究4RR為0.91或1.01.1，暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)4RR為0.70.8或1.21.4，暴露因素與疾病有弱關(guān)聯(lián) 4RR為0.40.6或1.52.9， 暴露因素與疾病有中度關(guān)聯(lián)4RR為0.10.3或3.09.9，暴露因素與疾病有強(qiáng)關(guān)聯(lián)4RR小于0.1或大于10，暴露因素與疾病關(guān)聯(lián)很強(qiáng) 2.隊(duì)列研究將特定人群按其是否暴露于某因素分為兩組，追蹤觀察一段時(shí)間，比較兩組的發(fā)病率，以檢驗(yàn)該因素與某疾病聯(lián)系的假設(shè)。率的差別有顯著性差異，則暴露因素與疾病有關(guān)聯(lián)。前瞻性三、常用指標(biāo)1.率：粗率、標(biāo)化率發(fā)病率：一定期間內(nèi)，一定人群中某病新發(fā)生的病例出現(xiàn)的人數(shù)。發(fā)病率=新病例數(shù)目/該地區(qū)人口數(shù)結(jié)核病發(fā)病

8、率、腫瘤發(fā)病率死亡率：某一地區(qū)一段時(shí)間內(nèi)的死亡人數(shù)與同期平均人數(shù)之比例。死亡率=死亡人數(shù)/平均人口數(shù)心血管死亡率、乳腺癌死亡率標(biāo)化率：也稱標(biāo)準(zhǔn)化率、調(diào)整率?；舅枷胧菍ふ乙粋€(gè)統(tǒng)一的分布作為標(biāo)準(zhǔn)組，然后每個(gè)比較組按照該分布標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算相應(yīng)的率。這個(gè)率是相對于標(biāo)準(zhǔn)組的，所以稱為標(biāo)準(zhǔn)化率。年齡調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)化率2.危險(xiǎn)度：歸因危險(xiǎn)度、相對危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度（attributable risk）：暴露組發(fā)病率與對照組發(fā)病率相差的絕對值。表示危險(xiǎn)特異歸因于暴露因素的程度。也稱特異危險(xiǎn)度、率差、超額危險(xiǎn)度遼寧省阜新農(nóng)村成人高血壓危險(xiǎn)因素的人群歸因危險(xiǎn)度研究遼寧省阜新農(nóng)村成人高血壓危險(xiǎn)因素的人群歸因危險(xiǎn)度研究目的 利用

9、調(diào)整人群歸因危險(xiǎn)度及綜合人群歸因危險(xiǎn)度評價(jià)遼寧省阜新農(nóng)村居民高血壓的危險(xiǎn)因素,為開展預(yù)防治療工作提供科學(xué)依據(jù).方法 利用隨機(jī)分層整群抽樣的方法對遼寧省阜新8個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)35歲46 925名農(nóng)村常駐(5年)成年人進(jìn)行高血壓橫斷面調(diào)查.結(jié)果 阜新農(nóng)村高血壓的主要危險(xiǎn)因素為年齡、體質(zhì)指數(shù)、高血壓家族史、高血脂、腰圍、周油膩食物攝入天數(shù)、日飲酒量及日食鹽量.其調(diào)整人群歸因危險(xiǎn)度分別為54.6%、18.2%、11.2%、5.2%、12.5%、2.2%、2.3%和11.5%,8個(gè)因素綜合人群歸因危險(xiǎn)度為91.1%.結(jié)論利用調(diào)整人群歸因危險(xiǎn)度和綜合人群歸因危險(xiǎn)度對高血壓危險(xiǎn)因素的評價(jià)及制定相應(yīng)防治策略方面有較高的

10、價(jià)值.應(yīng)對高危人群開展高血壓等慢性病預(yù)防的健康教育和治療干預(yù)措施以有效地降低其患病率. 相對危險(xiǎn)度（relative risk）：暴露組發(fā)病率與對照組發(fā)病率的比值。表示暴露因素與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。也稱危險(xiǎn)度比用相對危險(xiǎn)度判定食物中毒餐次 中餐 晚餐 進(jìn)食 未進(jìn)食 合計(jì) 進(jìn)食 未進(jìn)食 合計(jì)發(fā)病 21 23 44 23 16 44未發(fā)病 48 26 74 38 41 74合計(jì) 69 49 118 61 57 118發(fā)病者在食堂用餐危險(xiǎn)性分析四格表2=n(ad-bc)2/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)吃與不吃中餐與發(fā)病無顯著性差異（ 2 =3.34，p0.05，相對危險(xiǎn)度0.49）吃與不吃晚

11、餐與發(fā)病有顯著性差異（ 2 =4.01，p0.05，相對危險(xiǎn)度2.17）提示該食堂晚餐是造成食物中毒餐次AR和RR的意義：AR：病因?qū)е掳l(fā)病率升高的絕對值 具有公共衛(wèi)生學(xué)和病因預(yù)防的意義RR：暴露組和對照組發(fā)病率的比值 確定病因在發(fā)病中的強(qiáng)度 具有病因?qū)W意義四、痛痛病的病因?qū)W調(diào)查對于不明原因的疾病的病因調(diào)查，應(yīng)當(dāng)有廣泛的視野、精密的思考和客觀的分析。以日本痛痛病的調(diào)查所經(jīng)歷的幾個(gè)階段為例。1.怪病的確認(rèn)2.病因初探3.擴(kuò)大調(diào)查4.分析性流行病學(xué)調(diào)查5.反證早在1946年金澤大學(xué)的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)：富山縣神通川流域附近發(fā)現(xiàn)一種類似風(fēng)濕病而又不能用風(fēng)濕病來解釋的獨(dú)立的病種。 back1959年和1961年

12、，小林純和吉岡金市博士考慮該病的地理分布集中在神通川，考慮飲用水是否有問題。上游有礦山，推測可能與廢渣污染有關(guān)。 back1963年起，日本政府撥款組織綜合研究，調(diào)查目的：A. 所謂痛痛病的患者是否患的同一種病？是否新的不同病種？B. 該病是否僅在神通川流域流行？調(diào)查結(jié)果：A. 痛痛病與1912年即開始流行于富山縣的骨軟化病在病理學(xué)和臨床上甚相似；B. 痛痛病僅集中在神通川下流的一個(gè)特定區(qū)域。C. 患者集中于40歲以上經(jīng)產(chǎn)婦。 back病例對照調(diào)查：選擇當(dāng)?shù)丶捌渌貐^(qū)兩組同齡經(jīng)產(chǎn)婦為對照。結(jié)果：痛痛病患者比同地區(qū)健康者飲用神通川水的比例更高；收入差及營養(yǎng)低者在痛痛病患者中比例也高；患者尿鎘明顯

13、增高，尿糖及尿蛋白陽性者多。 back動物實(shí)驗(yàn)。結(jié)果：健康動物給予鎘不引起痛痛病的表現(xiàn)；而營養(yǎng)不良動物給予鎘有痛痛病表現(xiàn)；但是單純營養(yǎng)不良的動物也可以有痛痛病表現(xiàn)。鎘可損害動物的腎臟和骨骼。 其他國家也有報(bào)導(dǎo)礦山工人因鎘引起“骨軟化病”病例但日本其他鎘污染區(qū)未發(fā)現(xiàn)痛痛病。神通川地區(qū)稻田收到嚴(yán)重的鎘污染。綜合全部資料的結(jié)論：鎘是一個(gè)病因，但痛痛病不是單獨(dú)由鎘引起的。低蛋白和低鈣營養(yǎng)是輔因。很多疾病都不是單一因素引起的。胃癌危險(xiǎn)因素的廣義相對危險(xiǎn)度分析閱讀文獻(xiàn)病案追蹤一.管理毒理學(xué)的概念和特點(diǎn)v化學(xué)品已廣泛應(yīng)用于工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和居民日常生活，對于發(fā)展社會生產(chǎn)力、提高人民生活質(zhì)量起到了不可替代的作用 v

14、另一方面，化學(xué)品種類繁多、性質(zhì)復(fù)雜，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用過程中稍有疏漏就會對人體健康和生態(tài)環(huán)境造成重大危害Oct23 Oct23 管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 概述概述環(huán)境污染事件對人類的危害 1.洛杉磯光化學(xué)煙霧事件：40年代初期美國洛杉磯市 洛杉磯市250萬輛汽車燃燒的1100噸汽油所產(chǎn)生的碳?xì)浠衔锏葰怏w，在太陽紫外線照射下引起化學(xué)反應(yīng)，形成了淺藍(lán)色煙霧，使該市大多市民患了眼紅、頭疼。1955年和1970年洛杉磯又兩度發(fā)生該類事件，分別有400多人死亡和全市四分之三的人患病 。 2.倫敦?zé)熿F事件：自1952年以來，倫敦發(fā)生過12次大的煙霧事件。1952年12月由于燃煤排放的粉塵和二氧化

15、硫無法散去，迫使所有飛機(jī)停飛，汽車白天開燈行駛。煙霧事件使呼吸道疾病患者猛增，5天內(nèi)有4000多人死亡，其后兩個(gè)月內(nèi)又有8000多人死亡。 概概 述述 3.四日市哮喘事件：1961年日本四日市 1955年以來，該市石油冶煉和工業(yè)燃油產(chǎn)生的廢氣，嚴(yán)重污染城市空氣。重金屬微粒與二氧化硫形成硫酸煙霧，引起居民呼吸道疾病聚增，尤其是哮喘病的發(fā)病率大大提高，一些患者不堪忍受而自殺。 4.水俁病事件：19531956年日本熊本縣水俁市 日本熊本縣水俁鎮(zhèn)一家氮肥公司排放的含汞廢水，使汞在海水、底泥和魚類中富集，又經(jīng)過食物鏈?zhǔn)谷酥卸尽?991年，日本環(huán)境廳公布的中毒病人仍有2248人，其中1004人死亡 5.

16、米糠油事件：1968年3月日本北九洲市、愛知縣一帶 多氯聯(lián)苯是米糠油生產(chǎn)脫臭工藝中的熱載體，由于生產(chǎn)管理不善而污染米糠油，造成雞和人食用后中毒。其中16人死亡，實(shí)際受害者約13000人。 概概 述述 6.痛痛病事件：19551972年日本富山縣神通川流域 日本富山縣的一些鉛鋅礦在采礦和冶煉中排放廢水，廢水在河流中積累了重金屬“鎘”。人長期飲用這樣的河水，食用澆灌含鎘河水生產(chǎn)的稻谷，出現(xiàn)了骨骼嚴(yán)重畸形、劇痛，身長縮短，骨脆易折等病癥。 7.歐洲反應(yīng)停 8.印度博帕爾異氰酸甲酯泄漏 1984年12月3日，發(fā)生在印度的博帕爾市。設(shè)在印度博帕爾市的美國聯(lián)合碳化公司農(nóng)藥廠，因操作失誤導(dǎo)致地下儲罐內(nèi)的壓力

17、升高而發(fā)生爆炸事故，45噸劇毒的異氰酸甲酯發(fā)生外泄。危害面積40平方公里，受害者達(dá)20多萬人，其中5萬人失明，兩萬人因此死亡，孕婦流產(chǎn)或產(chǎn)下死嬰，數(shù)千頭牲畜被毒死。 v化學(xué)品污染事故帶來的災(zāi)難在人們心中留下?lián)]之不去的陰影 。v如何通過實(shí)施嚴(yán)密的管理制度，加之以技術(shù)進(jìn)步，趨利避害，在對人體和環(huán)境無害的前提下最大限度地利用化學(xué)品為人類服務(wù)，成為國際社會共同關(guān)注的重要問題之一。管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)：是毒理學(xué)的一個(gè)分支，是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究成果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理，以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。特點(diǎn)：需要行政管理人員和毒理學(xué)工作者的共同參與

18、和密切合作。毒理學(xué)研究：學(xué)術(shù)爭論行政管理：權(quán)威性和強(qiáng)制性分類分級管理：對不同類別、不同毒性級別的化學(xué)物質(zhì)采用不同的管理尺度，決定其能否使用，以及使用的范圍、數(shù)量和條件。 我國化學(xué)品生產(chǎn)、使用情況v我國已能生產(chǎn)各種化工產(chǎn)品45000多種，一些主要化工產(chǎn)品的產(chǎn)量已居世界前列（其中合成氨居第一位，塑料居第二位） v以1998年為例v 基本化工原料產(chǎn)量為5450萬噸 v 化學(xué)肥料產(chǎn)量為6549萬噸 v 化學(xué)農(nóng)藥產(chǎn)量為38.2萬噸 v 有機(jī)化工原料產(chǎn)量為1931萬噸v 化學(xué)工業(yè)總產(chǎn)值為5640.7億元概概 述述v中國生產(chǎn)的化學(xué)品除部分出口外，主要供國內(nèi)使用，每年也進(jìn)口大量的化學(xué)品 v根據(jù)中國農(nóng)業(yè)統(tǒng)計(jì)資料

19、，中國199598年農(nóng)田化肥施量、折純量分別為3594萬噸 3829萬噸 3980萬噸和4085萬噸 同期農(nóng)藥施用量分別為108.7萬噸 114.0萬噸 119.5萬噸和123.1萬噸v豇豆；11種農(nóng)藥v國家環(huán)境保護(hù)總局依據(jù)中華人民共和國固體廢物污染環(huán)境防治法實(shí)施工業(yè)固體廢物申報(bào)登記制度，在產(chǎn)生的廢物中有相當(dāng)部分屬危險(xiǎn)廢物 v1996年各類危險(xiǎn)廢物產(chǎn)生總量為2477.3萬噸 綜合利用為1089.1萬噸 處置量330.9萬噸 貯存量671.4萬噸 排放量390萬噸v化學(xué)工業(yè)是主要污染源行業(yè) v化工行業(yè)生產(chǎn)排放的主要污染物有硫、 苯酚、氰化物、汞、鉻、鉛、鎘、有機(jī)磷、有機(jī)氯、丙烯腈、芳香胺、硝基苯

20、及含氮雜環(huán)化合物等 v這些有毒有害物質(zhì)對人體和環(huán)境都會造成很大危害：空氣污染、水污染、職業(yè)中毒 對化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生毒害的可能性作出準(zhǔn)確評價(jià)，在此基礎(chǔ)上制定相關(guān)法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和條例，作為行政部門監(jiān)督執(zhí)法的依據(jù)，對化學(xué)品實(shí)施有效的管理，保護(hù)人民的健康和生產(chǎn)生活環(huán)境，顯得十分重要。二.管理毒理學(xué)的作用及意義在制定與人類健康和環(huán)境保護(hù)有關(guān)的政策法規(guī)和管理決策中起著至關(guān)重要的甚至決定性的作用管理毒理學(xué)的功能主要是通過政府管理部門制定法規(guī)并強(qiáng)制執(zhí)行而實(shí)現(xiàn)的毒理學(xué)工作者為行政管理部門提供毒理學(xué)原理和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)行政管理部門制定規(guī)范、程序、準(zhǔn)則，對毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行提供指南。(GLP,SOP)三.毒理學(xué)工作者在

21、化學(xué)物管理中的作用1.提出需要優(yōu)先管理的化學(xué)物2.對重要的化學(xué)污染物進(jìn)行危險(xiǎn)度評定3.為政府部門的化學(xué)物管理提供技術(shù)支持4.參與有關(guān)法規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)的制定5.對化學(xué)物安全性評價(jià)和危險(xiǎn)度評定方法學(xué)進(jìn)行研究6.參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援四.管理對毒理學(xué)的影響現(xiàn)代毒理學(xué)的發(fā)展很大程度上取決于管理對于毒理學(xué)知識及應(yīng)用的需要政府和管理部門的決策直接對毒理學(xué)產(chǎn)生重大影響（一）我國現(xiàn)行的毒理學(xué)有關(guān)管理法規(guī)（一）我國現(xiàn)行的毒理學(xué)有關(guān)管理法規(guī)v藥品管理v食品管理v農(nóng)藥管理v化妝品管理：example1,2,3v各國法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)或指南不同，OCED、ICH和FAO等國際機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)調(diào)概概 述述涉及化學(xué)品管理的政府部門和職責(zé)涉及

22、化學(xué)品管理的政府部門和職責(zé)v 國家石油和化學(xué)工業(yè)局 石油和化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)管理v 衛(wèi)生部 職業(yè)衛(wèi)生 環(huán)境衛(wèi)生 食品及日用化學(xué)品衛(wèi)生管理v 國家藥品監(jiān)督管理局 藥品管理v 農(nóng)業(yè)部 農(nóng)藥 獸藥和肥料管理v 交通部 公路和船舶運(yùn)輸管理v 鐵道部 鐵路運(yùn)輸管理v 民航總局 航空運(yùn)輸管理v 公安部 消防 爆炸和劇毒物品治安管理v 國家經(jīng)濟(jì)貿(mào)易委員會 工業(yè)安全與職業(yè)安全管理v 對外貿(mào)易經(jīng)濟(jì)合作部 進(jìn)出口貿(mào)易管理v 國家國內(nèi)貿(mào)易局 國內(nèi)化學(xué)品經(jīng)營管理v 國家海關(guān)總署 進(jìn)出口出入境管理v 國家環(huán)保總局 化學(xué)品和有害廢物的環(huán)境管理v 國家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局 產(chǎn)品質(zhì)量管理 危險(xiǎn)化學(xué)品的管理（二）良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范管理部門規(guī)定

23、了毒理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)GLP(Good Laboratory Practice):良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范。對于承擔(dān)化學(xué)品毒性鑒定工作的實(shí)驗(yàn)室的組織管理、質(zhì)量監(jiān)控、人員組成、試驗(yàn)用房、儀器設(shè)備、受試物與對照物、實(shí)驗(yàn)動物、實(shí)驗(yàn)方案、實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、總結(jié)報(bào)告、資料存檔等各個(gè)方面做出具體、明確規(guī)定，以保證毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠。v在GLP實(shí)驗(yàn)室，一個(gè)重要的工作是針對安全性評價(jià)涉及的整個(gè)管理過程、所有實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目和操作方法制定一套細(xì)則，即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。vSOP作為實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的法規(guī)文件，對于減少各種干擾因素的影響、保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確可靠具有重要意義。v在制定SOP時(shí)，應(yīng)結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室實(shí)際情況，使其具有良好的指導(dǎo)

24、性和可操作性，以便于遵守實(shí)行。（三）動物保護(hù)與3R原則動物實(shí)驗(yàn)在醫(yī)學(xué)研究中起著重要作用，實(shí)驗(yàn)動物對醫(yī)學(xué)發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)。動物福利：1.享受不受饑渴的自由2.享受生活舒適的自由3.享受不受痛苦、傷害和疾病的自由4.享受生活無恐懼和悲傷的自由5.享受表達(dá)天性的自由3R原則：Replacement(替代)：用無知覺的材料代替有知覺的脊椎動物Reduction（減少）：保證獲取有效數(shù)量與精確度的數(shù)據(jù)的前提下，盡量減少動物使用量Refinement（優(yōu)化）：減少非人道程序的影響范圍和程度v圣雄甘地：從一個(gè)國家對待動物的態(tài)度可以判斷這個(gè)國家及其道德是否偉大與高尚v林肯：我對人權(quán)和動物權(quán)益一樣重視，這也是

25、全體人類應(yīng)有的共識。（四）人體醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的倫理學(xué)要求遵循赫爾辛基宣言、人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范應(yīng)用倫理標(biāo)準(zhǔn)，確立和完善倫理審查機(jī)制建立倫理審查委員會遵循知情同意原則（五）全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度（GHS） 對危險(xiǎn)化學(xué)品的危害性進(jìn)行分類定級的標(biāo)準(zhǔn)方法，旨在對世界各國不同的危險(xiǎn)化學(xué)品分類方法進(jìn)行統(tǒng)一，最大限度減少化學(xué)品對人類和環(huán)境造成的危害。是指導(dǎo)各國控制化學(xué)品危害和保護(hù)人類健康的規(guī)范性文件2008年全面實(shí)施v內(nèi)容：導(dǎo)言、物理危害、健康危害、環(huán)境危害4個(gè)部分及10個(gè)附件v2個(gè)要素：統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一危害公示要素v意義：有助于全球各國化學(xué)品管理工作接軌第二節(jié)第二節(jié)

26、毒理學(xué)安全性評價(jià)毒理學(xué)安全性評價(jià)一、概念和意義一、概念和意義v長期以來，毒理學(xué)安全性評價(jià)的結(jié)果是政府部門管理化學(xué)物質(zhì)的主要依據(jù)。v動物試驗(yàn)NOAEL、安全系數(shù)、人NOAELv制定安全限值(ADI、MAC)第二節(jié)第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評價(jià)毒理學(xué)安全性評價(jià)一、概念和意義一、概念和意義1.概念安全性（Safety）：指某種化學(xué)物在規(guī)范使用方式和條件下對人體健康不產(chǎn)生損害效應(yīng)的概率。毒理學(xué)安全性評價(jià)(Toxicological Safety Evaluation)是通過動物試驗(yàn)和人群觀察，闡明化學(xué)物質(zhì)的毒性和潛在危害，決定其是否進(jìn)入市場，或安全使用的條件，以達(dá)到最大限度減小危害作用、保護(hù)人群健康的目的。

27、2.毒理學(xué)安全性評價(jià)的意義（1）毒理學(xué)安全性評價(jià)的發(fā)展史v世界各國相繼制定有毒化學(xué)物質(zhì)的衛(wèi)生管理法規(guī)瑞士有毒物質(zhì)貿(mào)易法日本化學(xué)物質(zhì)管理法加拿大環(huán)境污染法美國聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法v1982 OECD （Organization for Economic Co-operation and Development ）制定毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)指南及GLP，提出新化學(xué)物質(zhì)投放市場前所要求申報(bào)的毒性資料下限，作為各國間相互承認(rèn)的基礎(chǔ)。v我國對化學(xué)物質(zhì)的毒性鑒定始于20世紀(jì)50年代，但發(fā)展緩慢，直到80年代才迅猛發(fā)展。1987年化妝品安全性評價(jià)程序和方法1991年農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價(jià)程序1994年食品安全性毒理學(xué)

28、評價(jià)程序2000年化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范，對毒性鑒定機(jī)構(gòu)的資質(zhì)認(rèn)證、職責(zé)、毒性鑒定要求與試驗(yàn)程序、結(jié)果的評價(jià)等均作出明確規(guī)定。（2）安全性評價(jià)的意義v毒理學(xué)安全性評價(jià)是制定衛(wèi)生法規(guī)的重要依據(jù)與基礎(chǔ)；而衛(wèi)生法規(guī)是行政管理部門的執(zhí)法依據(jù)。v對化學(xué)物質(zhì)的安全性評價(jià)是衛(wèi)生法規(guī)的基本內(nèi)容。毒理學(xué)安全性評價(jià)的程序和內(nèi)容隨著社會、經(jīng)濟(jì)、科技的發(fā)展而發(fā)展和完善。轉(zhuǎn)基因食品（GMF）、生物制劑等高科技產(chǎn)品，給安全性評價(jià)帶來新的問題。二、毒理學(xué)安全性評價(jià)程序的基本內(nèi)容二、毒理學(xué)安全性評價(jià)程序的基本內(nèi)容 back人群接觸資料人群接觸資料不同階段的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目不同階段的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)

29、前的準(zhǔn)備工作使用的原料、添加劑、中使用的原料、添加劑、中間體。工藝流程固定、成間體。工藝流程固定、成分穩(wěn)定不變、規(guī)格純度完分穩(wěn)定不變、規(guī)格純度完全一致的產(chǎn)品。為工業(yè)品全一致的產(chǎn)品。為工業(yè)品或市售品而非純品，以反或市售品而非純品，以反映人體實(shí)際接觸的情況。映人體實(shí)際接觸的情況?；瘜W(xué)物質(zhì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物質(zhì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、純度、沸點(diǎn)式、分子量、純度、沸點(diǎn)、熔點(diǎn)、蒸汽壓、溶解度、熔點(diǎn)、蒸汽壓、溶解度、雜質(zhì)含量、用途、使用、雜質(zhì)含量、用途、使用數(shù)量、使用方式、使用范數(shù)量、使用方式、使用范圍、在環(huán)境介質(zhì)中的穩(wěn)定圍、在環(huán)境介質(zhì)中的穩(wěn)定性、定量分析方法。性、定量分析方法。1.1.毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)

30、備工作毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)生產(chǎn)過程毒理學(xué)安全性評價(jià)程序的選用原則毒理學(xué)安全性評價(jià)程序的選用原則v化學(xué)品種類用途不同，其評價(jià)程序和內(nèi)容也不盡相同。v毒理學(xué)安全性評價(jià)多采用分階段試驗(yàn)的原則，各種毒性試驗(yàn)按一定順序進(jìn)行。v農(nóng)藥、食品四個(gè)階段，化妝品五個(gè)階段2.2.不同階段的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目不同階段的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)局部毒性實(shí)驗(yàn)局部毒性實(shí)驗(yàn)蓄積試驗(yàn)蓄積試驗(yàn)致突變實(shí)驗(yàn)致突變實(shí)驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)亞慢性毒性試驗(yàn)生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)、代謝實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)、代謝實(shí)驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)慢性毒性試驗(yàn)致癌實(shí)驗(yàn)致癌實(shí)驗(yàn)測定測定LDLD5050和和LCLC5050，對受試物急性毒性對受試

31、物急性毒性分級，為其他實(shí)驗(yàn)分級，為其他實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用性數(shù)，根據(jù)毒作用性質(zhì)、特點(diǎn)推測靶器質(zhì)、特點(diǎn)推測靶器官。官。2 2種動物、人體可種動物、人體可能的接觸途徑。能的接觸途徑。了解受試物與機(jī)體多了解受試物與機(jī)體多次接觸后體內(nèi)的蓄積次接觸后體內(nèi)的蓄積情況及可能造成的潛情況及可能造成的潛在危害，判斷受試物在危害，判斷受試物是否具有致突變性，是否具有致突變性，進(jìn)而估計(jì)其致癌性。進(jìn)而估計(jì)其致癌性。某些受試物在結(jié)束第某些受試物在結(jié)束第一、第二階段試驗(yàn)后，一、第二階段試驗(yàn)后，根據(jù)結(jié)果可決定是否根據(jù)結(jié)果可決定是否進(jìn)行下一步試驗(yàn)。進(jìn)行下一步試驗(yàn)。確定較長時(shí)間內(nèi)反復(fù)接確定較長時(shí)間

32、內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒性觸受試物所引起的毒性效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì)官，初步估計(jì)NOAELNOAEL，預(yù)，預(yù)測對人體健康的危害性，測對人體健康的危害性，為慢性毒性試驗(yàn)和致癌為慢性毒性試驗(yàn)和致癌實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考；觀察受選擇提供參考；觀察受試物對生殖發(fā)育過程的試物對生殖發(fā)育過程的不利影響；了解受試物不利影響；了解受試物在體內(nèi)的吸收分布和消在體內(nèi)的吸收分布和消除情況，判斷蓄積性大除情況，判斷蓄積性大小，尋找靶器官及劑量小，尋找靶器官及劑量- -反應(yīng)關(guān)系。反應(yīng)關(guān)系。檢測受試物與機(jī)體長檢測受試物與機(jī)體長期接觸所致的一般毒期接觸所致的一般

33、毒性和致癌作用，確定性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機(jī)靶器官，探討中毒機(jī)理，獲得理，獲得NOAELNOAEL，判，判斷受試物能否使用，斷受試物能否使用，為制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供為制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。參考依據(jù)。v登記、生產(chǎn)和銷售前必須經(jīng)過一、二階段的試驗(yàn)v我國首創(chuàng)的化學(xué)物一至四個(gè)階段v國外化學(xué)物的仿制品成分、性質(zhì)等完全一樣時(shí)進(jìn)行一項(xiàng)急性毒性和致突變試驗(yàn)，如結(jié)果一致不必繼續(xù)試驗(yàn)，可參考國外毒性資料如結(jié)果不一致則必須進(jìn)行第一、二階段試驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果決定是否進(jìn)行下一階段試驗(yàn)3.3.人群接觸資料人群接觸資料(1)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的外推存在不確定性實(shí)驗(yàn)動物與人類之間的種屬差異；實(shí)驗(yàn)條件與人類實(shí)際接觸情況之

34、間的差異；短期實(shí)驗(yàn)與人類長期接觸之間的差異；人類個(gè)體間存在個(gè)體差異。v人群接觸資料直接反映受試物與機(jī)體接觸后所造成的損害作用。(2)人類接觸資料來源：職業(yè)性接觸人群的監(jiān)測；環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查；藥物毒性的臨床觀察；中毒事故的原因追查；志愿者的實(shí)驗(yàn)與檢測?？蔀榘踩栽u價(jià)提供重要依據(jù)。三、毒理學(xué)安全性評價(jià)需要注意的問題1.試驗(yàn)方法和操作技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化是決定實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否可靠的關(guān)鍵，也是國內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室之間數(shù)據(jù)通用的基礎(chǔ)應(yīng)遵循相關(guān)法規(guī)、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則，全面貫徹GLP2.毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性評價(jià)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠和客觀的保障盡可能收集、分析和利用相關(guān)資料，進(jìn)行科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)3.注意毒理學(xué)試驗(yàn)方法的局限性

35、v每項(xiàng)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)有其特點(diǎn)和觀察終點(diǎn)，只能從某個(gè)側(cè)面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性作用，而不能全面反映其毒性作用的性質(zhì)和特征。v在進(jìn)行安全性評價(jià)時(shí)，應(yīng)對每項(xiàng)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行合理解釋，了解其局限性，才能對受試物的毒性作用做出正確評價(jià)。4.綜合評價(jià)對受試物作取舍的結(jié)論時(shí)要慎重。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果社會經(jīng)濟(jì)效益、對環(huán)境質(zhì)量及自然資源的影響v權(quán)衡利弊，綜合分析后提出禁用、限用、安全使用的條件及中毒的防治措施等建議，為政府管理部門的最后決策提供科學(xué)依據(jù)。通過安全性評價(jià)制訂安全限值，當(dāng)人群接觸量低于安全限值時(shí)，認(rèn)為是安全的；高于限值時(shí)，應(yīng)采取措施保障健康。致癌物、致突變物的效應(yīng)沒有所謂“閾值”，即接觸任何劑量都可產(chǎn)

36、生效應(yīng)。安全性評價(jià)不適于對此類化學(xué)物進(jìn)行管理。因此發(fā)展了危險(xiǎn)度評價(jià)的方法，提出了“可接受危險(xiǎn)度”的概念。第三節(jié)第三節(jié) 危險(xiǎn)度分析危險(xiǎn)度分析1976年美國EPA提出并推薦危險(xiǎn)度評價(jià)系統(tǒng)，公布致癌物評價(jià)指南，成立了致癌物評價(jià)小組。1983美國國家科學(xué)研究顧問委員會任命專門小組制定頒發(fā)危險(xiǎn)度評價(jià)的程序，并對危險(xiǎn)因素進(jìn)行利弊權(quán)衡，做出決策并制定標(biāo)準(zhǔn)和措施(危險(xiǎn)度管理)。危險(xiǎn)度評價(jià)的方法發(fā)展很快可定量、有預(yù)測性，應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大危險(xiǎn)度評價(jià)已成為許多國家對各類化學(xué)毒物進(jìn)行管理的重要手段。一、基本概念一、基本概念 1.危險(xiǎn)度(risk)：指特定條件下因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、疾病發(fā)生、甚至死亡

37、的預(yù)期概率。 危險(xiǎn)度毒性 化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；人類實(shí)際接觸的可能性、接觸劑量、吸收量、吸收速率與頻率。 2.危險(xiǎn)度分析（risk analysis）：對機(jī)體可能暴露于某危害的分析與控制過程，目的是預(yù)測危險(xiǎn)和控制危險(xiǎn)。 包括危險(xiǎn)度評價(jià)、危險(xiǎn)度管理、危險(xiǎn)度交流。 某些化學(xué)物質(zhì)難以確定閾值；或者雖然可確定其閾值，但由于各種原因不能達(dá)到絕對安全性，故提出“可接受的危險(xiǎn)度” 3.可接受的危險(xiǎn)度(acceptable risk)：是指公眾和社會在精神、心理方面均能承受的危險(xiǎn)度。當(dāng)接觸人群中的發(fā)病率與非接觸人群相比基本一致或略有升高時(shí)，即可將該水平的發(fā)病率視為這種化學(xué)物質(zhì)所致人類健康危害的可接受危險(xiǎn)度。美國

38、把106 腫瘤發(fā)生率和103的畸胎發(fā)生率作為致癌物和致畸物作用的可接受危險(xiǎn)度。美國社會引起死亡率增加美國社會引起死亡率增加10106 6的某些活動的某些活動 活動死因活動死因吸煙1.4支/天肺癌駕車旅行車禍飲酒0.5L/天肝硬化空中旅行飛機(jī)失事煤礦井下勞動煤塵肺在紐約居住2天大氣污染 4.實(shí)際安全劑量(virtual safe dose)指與可接受危險(xiǎn)度相對應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。 在此劑量下，疾病的發(fā)生率/死亡率不會超過可接受的危險(xiǎn)度。二、危險(xiǎn)度評定二、危險(xiǎn)度評定/價(jià)價(jià) 危險(xiǎn)度評定/價(jià)(risk assessment)是在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資

39、料的基礎(chǔ)上，對化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力做定性和定量的評估，對評價(jià)過程中的不確定性進(jìn)行描述和分析。進(jìn)而判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。 目的是確定可接受的危險(xiǎn)度，為政府管理部門正確做出衛(wèi)生和環(huán)保決策、制定相應(yīng)管理法規(guī)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。危險(xiǎn)度評價(jià)由四個(gè)部分組成： 危害認(rèn)定/識別(hazard identification) 劑量-反應(yīng)關(guān)系評定(dose-response relationship) 接觸評定(exposure assessment) 危險(xiǎn)度特征分析(risk characterization)(一)危害認(rèn)定/識別危害認(rèn)定(risk identification)是危險(xiǎn)

40、度評價(jià)第一階段，為定性評價(jià)階段。目的:確定受試物在一定條件下與機(jī)體接觸后能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)、特點(diǎn)和強(qiáng)度；受試物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。1.1.危害認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)危害認(rèn)定的科學(xué)依據(jù) (1)受試物的資料：化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)；有關(guān)用途、使用方式和范圍；環(huán)境中的穩(wěn)定性；能否發(fā)生代謝活化或解毒作用。構(gòu)效關(guān)系的研究對于危害認(rèn)定有重要意義。 具有N-亞硝基、芳香胺基、氨基偶氮、菲核結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)應(yīng)重視其致癌作用評價(jià) (2)人群流行病學(xué)調(diào)查資料：直接反映特定化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后產(chǎn)生的損害作用，不像毒理學(xué)試驗(yàn)存在動物結(jié)果外推到人類的不確定因素，易于確定因果關(guān)系，在危害認(rèn)定中有決定性意義。 資料來源

41、： 職業(yè)性接觸人群 環(huán)境污染區(qū)居民 藥物毒性的臨床觀察 意外事故 志愿者試驗(yàn)人群流調(diào)的局限性：1.難以找到有不同污染水平且污染水平穩(wěn)定的現(xiàn)場，接觸劑量難以準(zhǔn)確估計(jì)；2.環(huán)境中多種有害因素同時(shí)存在時(shí)，難以區(qū)分某種化學(xué)物質(zhì)單獨(dú)作用的效應(yīng)；優(yōu)點(diǎn)： 設(shè)計(jì)周密的人群流行病學(xué)調(diào)查資料可為危害認(rèn)定提供最直接、最有價(jià)值的科學(xué)依據(jù)。(3)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料：理想的人群流行病學(xué)調(diào)查資料難以獲得，毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料常被用作危險(xiǎn)度評價(jià)的主要依據(jù)。優(yōu)點(diǎn)：1.人為控制實(shí)驗(yàn)條件，排除混雜因素影響2.獲得比較確定的受試物與機(jī)體損害效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系3.評價(jià)和預(yù)測對人體造成危害的可能性局限性：種屬差異帶來的不確定性。毒

42、理學(xué)試驗(yàn)：體內(nèi)試驗(yàn)：動物年齡、性別、劑量、染毒方式、染毒時(shí)間、觀察指標(biāo)體外實(shí)驗(yàn)：不同層次的生物材料2.危險(xiǎn)性效應(yīng)的分類(1)有閾值效應(yīng)：化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的一般毒性效應(yīng)，只有達(dá)到某一劑量水平才能發(fā)生，低于此劑量即檢測不到觀察指標(biāo)的改變。對這類化學(xué)物質(zhì)的評價(jià)要注意選擇敏感指標(biāo)。(2)無閾值效應(yīng)：目前認(rèn)為化學(xué)物質(zhì)的致癌、致突變作用在大于0的任何劑量均可發(fā)生，具有零閾劑量-反應(yīng)關(guān)系。 (二)劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(jià)(dose-response relationship)是危險(xiǎn)度評價(jià)第二個(gè)階段，也是定量危險(xiǎn)度評價(jià)的第一步。目的：闡明不同劑量水平的受試物與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵性的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的

43、定量關(guān)系確定特定接觸劑量下評價(jià)人群危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值(criteria)由于人群資料有限，劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(jià)主要基于動物試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)受試物的性質(zhì)和特點(diǎn)1.有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(jià)2.無閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(jià)1.有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評價(jià)即安全性評價(jià)。將受試物的NOAEL或LOAEL作為基準(zhǔn)值，評價(jià)危險(xiǎn)人群在某種接觸劑量下的危險(xiǎn)度估算受試物在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度參考劑量的制定(1)參考劑量(RfD)：人群每日接觸化學(xué)物的劑量低于此水平，即可認(rèn)為是安全的。(2)參考劑量的計(jì)算 根據(jù)NOAEL/LOAEL計(jì)算 根據(jù)基準(zhǔn)劑量計(jì)算A.根據(jù)NOAEL/LOAEL計(jì)算參考劑

44、量 RfD=NOAEL或LOAEL/UFsxMFUF(uncertainty factor):不確定系數(shù)，即安全系數(shù)(safety factor),又稱外推系數(shù)(extrapolation coefficient)或轉(zhuǎn)換系數(shù)(transfer coefficient)UFs(uncertainty factor-standerdised):標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)MF(modifying factor):修正系數(shù)MF取值10，主要考慮研究的科學(xué)性以及以上各項(xiàng)未能包括的不確定因素影響影響UFsUFs取值的因素取值的因素1.人群中敏感性的變異帶來的不確定性，取10倍系數(shù)；2.從實(shí)驗(yàn)動物資料外推到人的不確定

45、性，取10倍系數(shù)；3.從亞慢性毒性資料推導(dǎo)慢性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不確定性(毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)的差異)，取10倍系數(shù)；4.當(dāng)以LOAEL替代NOAEL計(jì)算RfD時(shí)，最大可取10倍系數(shù)；5.當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整(受試物種太少，缺乏升值毒性資料時(shí))，最大可取10倍系數(shù) 美國EPA發(fā)表的有閾值化學(xué)毒物RfD，大多數(shù)UFs為2-1000 UFs過大，說明毒性資料收集不充分，不確定因素過多，所得RfD的精確性差，缺乏可信度B.根據(jù)基準(zhǔn)劑量計(jì)算參考劑量 RfD=BMD/ UFsxMFBMD(benchmark dose):基準(zhǔn)劑量。是可使化學(xué)毒物有害效應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高的劑量的95可信限下限值。該反應(yīng)率

46、可人為確定，通常選擇1、5或10由BMD計(jì)算參考劑量的優(yōu)點(diǎn)：1.可靠性和準(zhǔn)確性大大提高，是依據(jù)劑量-反應(yīng)關(guān)系所有數(shù)據(jù)計(jì)算所得而非一個(gè)點(diǎn)值；2.考慮了實(shí)驗(yàn)組數(shù)、每組動物數(shù)、觀察指標(biāo)的離散度等因素3.對于未直接觀察到NOAEL的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，仍可通過計(jì)算求得BMD4.應(yīng)用范圍廣泛，計(jì)數(shù)和計(jì)量資料都可獲得2.無閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行評價(jià)的關(guān)鍵是確定低劑量范圍內(nèi)的劑量-反應(yīng)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測危險(xiǎn)人群在特定接觸水平下發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)度。局限性：1.在此種劑量范圍內(nèi)毒理學(xué)研究往往不能提供劑量反應(yīng)曲線的資料，只能通過外推模型進(jìn)行預(yù)測。但不同外推模型對同一試驗(yàn)資料進(jìn)行預(yù)測時(shí)常有很大差異。2.不同劑量水平化學(xué)毒物的代謝過程不同，從高劑量外推到低劑量的毒性效應(yīng)會導(dǎo)致錯誤結(jié)論。（三）接觸評定(exposure assessment)是危險(xiǎn)度評價(jià)的第三個(gè)階段目的： 確定危險(xiǎn)人群接觸受試物的總量 闡明接觸特征 為危險(xiǎn)度評價(jià)提供可靠的接觸數(shù)據(jù)或估測值。如確定化學(xué)毒物與人群無接觸或接觸不足以產(chǎn)生有害效應(yīng)，則危險(xiǎn)度評價(jià)可不繼續(xù)進(jìn)行。接觸評定涉及環(huán)境有害物質(zhì)和接觸人群的研究有害物質(zhì)：來源、環(huán)境中的總量、不同