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1、商丘市第三人民醫(yī)院血液病腫瘤專(zhuān)業(yè)原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范(2019年12月28日制定,2020年1月1日?qǐng)?zhí)行)為持續(xù)提升醫(yī)療質(zhì)量與醫(yī)療安全,規(guī)范醫(yī)療行為,參照原 發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范(2019版),特制定我 科2020年原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范。I mune一、概述原發(fā)免疫性血小板減少癥 (pr i nar yThr orbocyt openi a, I TP) ,既往亦稱(chēng)為特發(fā)性血小板減少 性紫瘢,是一種獲得性自身免疫性、由血性疾病,兒童年 發(fā)病 率約為45/10萬(wàn),高于成人患者。常有 24周前 的前驅(qū) 感染或疫苗接種史,臨床表現(xiàn)以皮膚粘膜由血為 主,嚴(yán)重者 可有內(nèi)
2、臟由血,甚至顱內(nèi)由血。部分患兒僅有 血小板減少,沒(méi)有由血癥狀;部分患兒可有明顯的乏力癥狀;威脅生命的嚴(yán)重由血少見(jiàn),如顱內(nèi)生血的發(fā)生率V1%兒童I TP是一個(gè)良性自限性疾病,80%勺病例在診斷后12個(gè)月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常,僅約2琳右的患兒病程持續(xù)1年以上。I TP主要發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體對(duì)自身抗原的免疫失耐受,導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過(guò)度破壞和促進(jìn)血小 板生成已成 為I TP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面。二、適用范圍經(jīng)臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查確診的兒童原發(fā)性I TR不包括繼發(fā)性血小板減少和遺傳性血小板減少類(lèi)疾病。1三、診斷(一)臨床表現(xiàn)比較
3、貼切的描述是:在建康兒童身上發(fā)生單純血小板計(jì) 數(shù)減少(血小板形態(tài)、功能無(wú)異常)以及與之有關(guān)的臨床由 血表現(xiàn)。僅有與血小板減少相關(guān)的生血表現(xiàn):以皮膚和粘膜 由血多見(jiàn),表現(xiàn)為紫瘢、瘀斑、鼻觸、齒齦由血,消化道由 血和血尿。偶有顱內(nèi)由血,是引起死亡的最主要原因。除非 有持續(xù)或反復(fù)活動(dòng)性由血,否則不伴有貧血表現(xiàn);沒(méi)有肝脾 淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn);通常不伴發(fā)熱等感染表現(xiàn)。(二)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血常規(guī):至少 2次血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少,除 確 定血小板數(shù)量外,需要做血涂片復(fù)核血小板數(shù)目,檢查 血小 板形態(tài)(如大血小板、小血小板或血小板內(nèi)顆粒情 況)、白 細(xì)胞(數(shù)量、形態(tài)和包涵體)和紅細(xì)胞(數(shù)目、 形態(tài)),有助于
4、與其他非I TP性血小板減少類(lèi)疾病甄別, 如假性血小板減少、遺傳性血小板減少和淋巴造血系統(tǒng)惡 性腫瘤性疾病的繼發(fā)性血小板減少等。2骨髓檢查:巨核細(xì)胞增多或正常 ,伴有成熟障礙。 而 典型的I TP骨髓不是必須檢查項(xiàng)目。骨髓檢查的主要 目的是排除其它造血系統(tǒng)疾病或遺傳代謝性疾病。3其他有助于鑒別繼發(fā)性血小板減少的檢查:如免疫 性疾病相關(guān)的檢查及病毒病原檢查等,進(jìn)行免疫性疾病相關(guān)的檢查(包括基因檢測(cè))有助鑒別與遺傳性免疫缺陷類(lèi)疾病 (如 普通變異型免疫缺陷?。篊I。和獲得性自身免疫性疾病(如 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)繼發(fā)的血小板減少鑒別。4.特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查(有條件單位可進(jìn)行)血小板膜抗原特
5、異性自身抗體:?jiǎn)慰寺】贵w特異性俘 獲血小板抗原試驗(yàn)法,特異性和敏感性較高,可有助于鑒別 免疫性與非免疫性血小板減少,但不能鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性 I TP血小板生成素(TFO:不作為常規(guī)檢查,可鑒別血小 板生成減少(T©升高)和血小板破壞增加(T©正常),有 助于鑒別I TP與再生障礙性貧血或骨髓增生異常綜合征, 還 可以有助于預(yù)判促血小板生成素類(lèi)藥物的治療效果。(三)兒童I TP的診斷標(biāo)準(zhǔn)I TP的診斷是臨床排除性診斷,其診斷要點(diǎn)如下:1.至少2次化驗(yàn)血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)減少,血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常。2.脾臟一般不增大。3骨髓檢查:巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。4.須排除其
6、它繼發(fā)性血小板減少癥,如:自身免疫性 疾 病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性 血小板減少、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常(再生 障礙性 貧血和骨髓增生異常綜合癥)、惡性血液病、慢性肝病脾功 能亢進(jìn)、血小板消耗性減少、感染等所致的繼發(fā) 性血小板減 少、假性血小板減少、包括獲得性和遺傳性血 栓性血小板減少性紫瘢在內(nèi)的微血管病性溶血性貧血疾病以及遺傳性血 小板減少等。注:對(duì)于治療效果不佳、呈現(xiàn)慢性、難治性(免疫性) 血小板減少過(guò)程的患兒,建議定期評(píng)估,盡量尋找引起免疫 異常原因后,再根據(jù)結(jié)果和臨床治療反應(yīng)開(kāi)展個(gè)體化的進(jìn)一 步治療。(四)由血評(píng)分由血評(píng)分系統(tǒng)用于量化由血情況及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。
7、分值越高 由血癥狀越重(見(jiàn)附 1)。(五)疾病的分期1 .新診斷的I TP指確診后3個(gè)月以?xún)?nèi)的I TP患兒。2 持續(xù)性I TP指確診后 312個(gè)月血小板持續(xù)減少 的I TP患者。包括沒(méi)有自發(fā)緩解的患兒或和停止治療后不 能維持完全緩解的患兒。3慢性I TP指血小板減少持續(xù)超過(guò) 12個(gè)月的I TP患 兒。4 .重癥I TR指血小板V 10X 10/L,且就診時(shí)存在需 要 治療的生血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的生血癥狀,且 需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療藥物的劑 量。5 .難治性I TP指滿(mǎn)足以下所有三個(gè)條件的患者脾 切 除后無(wú)效或者復(fù)發(fā);仍需要治療以降低生血的危險(xiǎn); 除外了其他引起血小板
8、減少癥的原因確診為ITP四、治療(一)一般原則I TP多為自限性,治療措施更多取決于生血的癥狀,而非血小板數(shù)目。當(dāng) PLT>20X 10/L,無(wú)活動(dòng)性由血表現(xiàn),可先 觀察隨訪(fǎng),不予治療。在此期間,必須動(dòng)態(tài)觀察血小板數(shù)目 的變化;如有感染需抗感染治療。1. 一般療法(1)適當(dāng)限制活動(dòng),避免外傷;(2)有或疑有細(xì)菌感染者,酌情使用抗感染治療;(3)避免應(yīng)用影響血小板功能的藥物,如阿司匹林等;(4)慎重預(yù)防接種。2.下述的危險(xiǎn)因素增加由血風(fēng)險(xiǎn)(1)患病時(shí)間,隨著患兒患病時(shí)間延長(zhǎng),由血風(fēng)險(xiǎn)加 大;(2)血小板功能缺陷;(3)凝血因子缺陷;(4)未被控制的高血壓;(5)外科手術(shù)或外傷;(6)感染;
9、(7)必須服用阿司匹林、非雷體類(lèi)抗炎藥、華法林等 抗凝藥物。3 若患者有生血癥狀,無(wú)論此時(shí)血小板減少程度如 何,都應(yīng)該積極治療。在下列臨床過(guò)程中,血小板數(shù)的參 考值分 別為:口腔科檢查> 20X 10/L;拔牙或補(bǔ)牙>30X10/ L;小手術(shù) > 50X 10/ L;大手術(shù) > 80X 109/ L。(二)緊急治療重癥I TP患兒(血小板計(jì)數(shù)v 10X 10/L),伴胃腸道、 泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動(dòng)性由血或需要 急診手術(shù)時(shí),應(yīng)迅速提高患者血小板計(jì)數(shù)至50X 10/ L以上。對(duì)于病情十分危急,須立即提升血小板的患兒應(yīng)給予隨機(jī)供 者的血小板輸注(其他非危重
10、癥急救狀態(tài),由于 I TP患兒血 小板輸注無(wú)效且增加后續(xù)治療難度,故建議對(duì)不存在威脅生 命生血的患兒不要給予血小板輸注治療)。還可選用靜脈輸注免疫球蛋白(I V g) 1. 0 g/( kg d) X23 d和/或 甲基強(qiáng) 的松龍(10- 30皿(kg d),最大劑量為1. 0 g/dX3 d)和/或促血小板生成藥物。其他治療措施包括停用 抑制血小板功 能的藥物、控制高血壓、局部加壓止血、口服 避孕藥控制月 經(jīng)過(guò)多,以及應(yīng)用纖溶抑制劑(如止血環(huán)酸、 6-氨基已酸)等;如上述治療仍不能控制嚴(yán)重由血,可以考慮使用重組人 活化因子W ( rhFW a)。(三)I TP的一線(xiàn)治療1 .腎上腺糖皮質(zhì)激素
11、(1)潑尼松:1. 52 0 ( kg d)開(kāi)始(最大劑 量不超過(guò)60 回d),建議晨起頓服,血小板數(shù)目 >100X 10/L后穩(wěn)定12周,逐漸減量直至停藥,一般療 程46周。也可 用等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素制劑代替。 糖皮質(zhì)激素治療 4周,仍無(wú)反應(yīng),說(shuō)明治療無(wú)效,應(yīng)迅速減 量至停用。應(yīng)用時(shí)注意監(jiān)測(cè)血壓、血糖的變化及胃腸道反應(yīng),防治感染。(2)大劑量地塞米松(田DM沖擊治療:劑量。6 m/ (kg , d),最大劑量40 ngx 4 d,靜脈滴注或口服用藥。效 果不滿(mǎn)意時(shí)可以在上次應(yīng)用后 24天(即28天為1療程) 再 次應(yīng)用,反復(fù)25次,血小板數(shù)目穩(wěn)定后即可停用。 應(yīng)用 時(shí),注意監(jiān)測(cè)血
12、壓、眼壓、血糖的變化,預(yù)防感染,預(yù)防骨 質(zhì)疏松、保護(hù)胃粘膜。在糖皮質(zhì)激素治療時(shí)要充分考慮到藥物長(zhǎng)期應(yīng)用可能 由現(xiàn)的不良反應(yīng)。如長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療部分患兒,尤 其是年長(zhǎng)兒(>10歲),可由現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死,及 時(shí)進(jìn)行檢查并給予二瞬酸鹽預(yù)防治療。長(zhǎng)期應(yīng)用激素還可由 現(xiàn)高血壓、糖尿病、急性胃粘膜病變等不良反應(yīng),也應(yīng)及時(shí) 檢查處理。另外 W DA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激 素。2 . I V G 治療:常用劑量 400 ng/( kg d )X(3- 5) d;或0. 81. 0 g/( kgd),用1d或連用2 d,必要時(shí)可以 重復(fù)。I V g慎用于I gA缺乏患者、糖尿病患者和
13、腎功能 不全患者。(四)I TP的二線(xiàn)治療1 .促血小板生成類(lèi)藥物:包括重組人血小板生成素、 艾 曲波帕和羅米司亭。此類(lèi)藥物起效快(12周),但停藥后 療效一般不能維持,需要進(jìn)行個(gè)體化的維持治療。(1)重組人血小板生成素(r hTPO):劑 量 300I U( kg-d),皮下注射,血小板計(jì)數(shù)n 100X 10/L時(shí)可考慮 停藥。應(yīng)用14天血小板計(jì)數(shù)不升,可視為無(wú)效,可以考慮停藥。(2)艾曲波帕(日t ronbopag)為口服制劑,并建議空 腹口服(餐前1小時(shí)及餐后2小時(shí)服用);如食物中含有乳 制品及富含多價(jià)陽(yáng)離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的 礦物 質(zhì),則建議餐前間隔至少 2小時(shí)或餐后間隔至
14、少 4小時(shí) 服用; 同時(shí)也要避免與其他藥物同服。如同服其他藥物, 也需服藥 前間隔至少2小時(shí)或服藥后間隔至少 4小時(shí)服用。初始劑量:a年齡617歲且體重n 27 kg患兒,50 mb每天1. 次;(體重v 27cg的患兒,1. 5 kg,每天1次); b. 年齡15歲患兒(或體重v 27kg) 1. 5 ng/ kg,每監(jiān)赤:咫期間每周檢測(cè) 1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括血 小板計(jì)數(shù)),直至血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定、無(wú)由血癥狀,隨后可每 月檢測(cè)一次。劑量調(diào)整:根據(jù)血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行劑量調(diào)整,使血小板 計(jì)數(shù)維持在n 50X 10/L。最大口服和J量不超過(guò) 75 ng/ do不良反應(yīng)監(jiān)測(cè):用藥前、劑量調(diào)整階段每?jī)芍?、確
15、定 劑量后每月,監(jiān)測(cè)一次肝功能,包括ALT、能T和膽紅素。若由現(xiàn)肝功能異常,應(yīng)每周監(jiān)測(cè)一次,必要時(shí)減量或停藥。由 現(xiàn)其他不良反應(yīng)時(shí),也應(yīng)減量或停藥。2,抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗,R t uxi nab)。標(biāo)準(zhǔn)劑量方案 375叫/市 靜脈滴注,每周1次,共4次;小 劑量方案100 m/次,每周1次,共4次(或375叫/不 單次應(yīng) 用)。一般在首次注射 48周內(nèi)起效。使用時(shí)多數(shù)兒童耐受良 好, 但可由現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫 功能低下。3 脾切除:兒童患者應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,盡可能地推 遲 切脾時(shí)間。在脾切除前,必須對(duì) I TP的診斷重新評(píng)價(jià), 仍確 診為I TP者,方可考慮
16、脾切除術(shù)。脾切除的指征經(jīng) 以上正規(guī)治療,仍有危及生命的嚴(yán)重生血或急需外科手術(shù) 者;病程1年,年齡5歲,且有反復(fù)嚴(yán)重由血,藥 物治療無(wú)效或依賴(lài)大劑量糖皮質(zhì)激素維持(30甲/d);有使用糖 皮質(zhì)激素的禁忌證。建議在切脾前進(jìn)行嗜 血流感桿菌、腦膜 炎雙球菌、肺炎鏈球菌疫苗注射,切除 后監(jiān)測(cè)感染指標(biāo),對(duì) 可疑感染積極開(kāi)展抗感染治療。對(duì)于 切脾治療無(wú)效或最初有 效隨后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是 否存在副脾。(五)其他二線(xiàn)藥物治療免疫抑制劑及其他治療:常用的藥物包括硫嚏喋吟、長(zhǎng) 春新堿、環(huán)抱素 A及雷帕霉素等,可酌情選擇。免疫抑制劑 治療兒童I TP的療效不肯定,毒副作用較多,應(yīng)慎重選擇 且密切觀察。1 .
17、治療選擇時(shí)需要考慮(1)時(shí)機(jī):對(duì)于慢性/難治性I TP才考慮使用。(2)治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益:在可以觀察和等待時(shí)盡量不 考慮使用;使用前需要更多考慮藥物給患兒帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),需要權(quán)衡利弊,豉勵(lì)醫(yī)患共決策。(3)盡量尋找比較明確的用藥的實(shí)驗(yàn)室預(yù)判指標(biāo),進(jìn) 行靶向治療。2 治療種類(lèi)很多,但由于缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證 據(jù),僅選擇兒科臨床應(yīng)用比較多的藥物,并按英文字母 順序排列。(1 ) 硫口坐喋吟(Azat hi opr i ne ): 常用劑量為 35 ng/ ( kg d),分23次口服,根據(jù)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù) 調(diào)整劑 量。副作用為骨髓抑制、肝腎毒性。(2 )環(huán)抱素 A ( Cycl ospor i n A)
18、:常用 劑量為 5 ng/ ( kg - d),分2次口服,根據(jù)血藥濃度調(diào) 整劑量。副作用包括肝腎損害、牙齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等,用 藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝、腎功能。(3)雷帕霉素(Fapanayci n)作用機(jī)制和靶點(diǎn):能通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白的功能,選擇性擴(kuò)增 Treg細(xì)胞并維持其高效的免疫抑制活性 作 為一種新型免疫抑制劑,已被廣泛地應(yīng)用于治療自身 免疫病,也可用于治療免疫性血小板減少癥,尤其對(duì) Tr eg細(xì)胞水平低和雙陰性T細(xì)胞百分比增高的慢性難治性I TP患兒適用。用法用量:推薦起始給藥劑量為12皿吊 每天1次,根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。需要定期進(jìn)行肝功檢測(cè),注意同時(shí)服用的其他藥物對(duì)血藥濃度的影響。(4)長(zhǎng)春堿類(lèi) 長(zhǎng)春新堿(VCR為1. 4 m/m (最 大劑量為2叫),每周1次,緩慢靜滴,共 36次。 副作用 主要有周?chē)窠?jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。五、療效判斷(一)完全反應(yīng)(Cbrpl et e r esponse, CR定義為治療后血小板數(shù)n 100X 10/ L且沒(méi)有由血。(二)反應(yīng)(Response, B定義為治療后血小板數(shù)A 30- 100X 10/ L并且至少比基 礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加兩倍,且沒(méi)有由血。(三)持續(xù)反應(yīng)( DUr abl e response
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