血流感染診治的新進(jìn)展0730-ma-comments-0801完整版

1、 2 主要內(nèi)容 血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn) 血流感染的診斷和治療 替考拉寧在血流感染診療中的研究進(jìn)展 血流感染的定義及分類 王國權(quán), et al. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2014;24(12):2952-4 姜毅.中國新生兒科雜志. 2010;25(02):69-72. Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585. 李丹妮, et al.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2015;46(05):794-7. 鄔武斌, et al.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2014;24(2):399-400,403. 菌血癥菌血癥 敗血癥敗血癥 膿毒癥膿毒癥 導(dǎo)管相關(guān)血流感染導(dǎo)管相

2、關(guān)血流感染 細(xì)菌性心內(nèi)膜炎細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 細(xì)菌侵入血流，尚未大量繁殖且未引發(fā)臨床癥狀，往往是一過性 細(xì)菌在血流中大量繁殖，引發(fā)嚴(yán)重 的臨床感染癥狀。 化膿菌引發(fā)的敗血癥，可導(dǎo)致全 身性膿腫。 帶有血管內(nèi)導(dǎo)管、或者拔出血管內(nèi)導(dǎo)管48 h內(nèi)患者出現(xiàn)菌血癥或真菌血癥， 并伴有發(fā)熱、寒顫或低血壓等感染表現(xiàn)，除血管導(dǎo)管外無其他明確感染源 病原體遷徙至心內(nèi)膜及心臟瓣膜處引起，以瓣膜處贅生物形成為特征性病理 損害形式，因贅生物脫落而引起栓塞感染轉(zhuǎn)移或膿毒血癥的一種感染性疾病 血流感染是指各種病原微生物侵入血循環(huán)，在血液中繁殖，釋放毒素和代謝產(chǎn)物，并誘血流感染是指各種病原微生物侵入血循環(huán)，在血液中繁殖，釋放毒

3、素和代謝產(chǎn)物，并誘 導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，引起全身感染、中毒和全身炎癥反應(yīng)（導(dǎo)細(xì)胞因子釋放，引起全身感染、中毒和全身炎癥反應(yīng)（SIRS），進(jìn)一步導(dǎo)致血壓下），進(jìn)一步導(dǎo)致血壓下 降、凝血和纖溶系統(tǒng)的改變，引起全身多器官功能障礙綜合征（降、凝血和纖溶系統(tǒng)的改變，引起全身多器官功能障礙綜合征（MODS），是一種嚴(yán)重），是一種嚴(yán)重 的全身感染性疾病。的全身感染性疾病。 4 血流感染是全球重大公共衛(wèi)生問題 北美和歐洲血流感染的發(fā)病情況 盡管醫(yī)學(xué)科學(xué)取得了極大進(jìn)展，但血流感染（BSI）仍是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域越 來越嚴(yán)重的問題 Goto M, et al. Clin Microbiol Infect. 2013 J

4、un;19(6):501-9. 國家/地區(qū)BSI發(fā)病率（/10萬人年）院內(nèi)BSI在所有BSI中的比例 美國174-20419.1% 加拿大113.3-140.628% 丹麥16635% 芬蘭16820%-30% 英格蘭18920%-30% 歐洲歐洲166-18920%-30% 5 國內(nèi)BSI住院死亡率達(dá)28.7%，接近北美及歐洲數(shù)據(jù) 楊祖耀, et al. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2010;42(3):304-7. Goto M, et al. Clin Microbiol Infect. 2013 Jun;19(6):501-9. 北美、歐洲各國及中國北美、歐洲各國及中國BSI住院死亡率住

5、院死亡率 死亡率死亡率 6 感染性心內(nèi)膜炎雖然不常見，但死亡率高、預(yù)后差 Hao LU, et al. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)（英文版）（B輯：生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)）. 2016 17(1):54-59. Dayer MJ, et al. Lancet. 2015 Mar 28;385(9974):1219-28. 成人感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷和治療專家共識(shí). 中華心血管病雜志. 2014;42(10):806-16. 英格蘭感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率和死亡率變化趨勢英格蘭感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率和死亡率變化趨勢1 發(fā)生率或死亡率發(fā)生率或死亡率 （/1千萬人千萬人/月）月） 感染性心內(nèi)膜炎（感染性心內(nèi)膜炎（IE）死

6、亡率高、預(yù)后差）死亡率高、預(yù)后差3 IE患者約2040可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，急性腎功能衰竭發(fā)生率約30 IE院內(nèi)死亡率在9.626 IE的手術(shù)病死率在515，國內(nèi)報(bào)道為4.1 出院后感染再發(fā)的概率為2.7-22. 患病率（患病率（%） 我國我國2003-2012年感染性心內(nèi)膜炎患病率年感染性心內(nèi)膜炎患病率2 前5年與后5年比較P0.001 7 導(dǎo)管相關(guān)血流感染帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān) 周春蓮, et al. 中國臨床醫(yī)生雜志. 2016;44(4):8-11. 曾翠, et al. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2014;24(21):5304-5,5311. Ziegler MJ, et al. Infe

7、ction. 2015 Feb;43(1):29-36. 2013年美國3578個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，導(dǎo)管相關(guān)血流感染的 標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率為0.541 我國一項(xiàng)多中心研究對41所醫(yī)院55個(gè)重癥監(jiān)護(hù)病房留置中心靜脈導(dǎo)管的 患者進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果顯示日感染率為2.602 國內(nèi)外發(fā)生率數(shù)據(jù)國內(nèi)外發(fā)生率數(shù)據(jù) 導(dǎo)管相關(guān)血流感染具有較高的疾病負(fù)擔(dān)，不僅增加患者的住院時(shí)間，而且 增加醫(yī)療成本，相關(guān)研究結(jié)果顯示，每次導(dǎo)管相關(guān)血流感染增加成本 3700-39000美元不等1 導(dǎo)管相關(guān)血流感染的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2.753 疾病負(fù)擔(dān)疾病負(fù)擔(dān) 8 2011 年CHINET數(shù)據(jù)顯示G+菌是BSI的主要病原菌 李光輝,

8、et al, 中國感染與化療雜志;2013.13(4):241-7. 2011年年1月月-12月血液標(biāo)本中共獲分離細(xì)菌月血液標(biāo)本中共獲分離細(xì)菌6992株，其中株，其中G+菌占菌占 61.9%，G-菌占菌占38.1%。 最常見的最常見的3種分離菌：凝固酶陰性葡萄球菌（種分離菌：凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）（）（43.6%）、大腸）、大腸 埃希菌（埃希菌（15.2%）、腸球菌屬細(xì)菌（）、腸球菌屬細(xì)菌（7.7%）。）。 9 耐藥菌是血流感染的重要問題 李光輝, et al, 中國感染與化療雜志;2013.13(4):241-7. 致BSI的金葡菌中MRSA的比例 MRSA：甲氧西林耐藥金葡菌 MSS

9、A：甲氧西林敏感金葡菌 致BSI的CNS中MRCNS的比例 MRCNS：甲氧西林耐藥CNS MSCNS：甲氧西林敏感CNS MRSA和MRCNS對替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺均高度敏感 10 醫(yī)院獲得性BSI患者的主要感染科室分布情況 崔福義. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療. 2014;20(6):46-48. 患者比例患者比例 TOP 3 科室科室 11 主要內(nèi)容 血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn) 血流感染的診斷和治療 替考拉寧在血流感染診療中的研究進(jìn)展 12 血培養(yǎng)是血流感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 阿祥仁,趙生秀.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2014.37(1):76-77 血流感染的病原學(xué)診斷依據(jù)是在符合臨床診斷的基礎(chǔ)上，血培養(yǎng)分

10、離出病血流感染的病原學(xué)診斷依據(jù)是在符合臨床診斷的基礎(chǔ)上，血培養(yǎng)分離出病 原微生物或血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì)原微生物或血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì) 血培養(yǎng)血培養(yǎng) （診斷金標(biāo)準(zhǔn)）（診斷金標(biāo)準(zhǔn)） 分子生物學(xué)診斷技術(shù)分子生物學(xué)診斷技術(shù) PCR技術(shù) 熒光原位免疫雜交技術(shù) DNA微陣列 蛋白技術(shù) 常用的病原學(xué)診斷方法常用的病原學(xué)診斷方法 13 規(guī)范化血培養(yǎng)意義重大 阿祥仁,趙生秀.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2014.37(1):76-77 采血時(shí)間采血時(shí)間 應(yīng)該盡量在使用抗菌藥物前進(jìn)行 對間歇性寒戰(zhàn)或發(fā)熱應(yīng)在寒戰(zhàn)或體溫高峰到來之前0.51 h采 集，或于寒戰(zhàn)或發(fā)燒后1 h進(jìn)行 采血部位采血部位通常采血部位為肘

11、靜脈 其他采血事項(xiàng)其他采血事項(xiàng) 特殊的全身性和局部感染患者采集應(yīng)采取多次、不同部位多次、不同部位采集 血培養(yǎng) 診斷價(jià)值診斷價(jià)值 當(dāng)血培養(yǎng)獲陽性結(jié)果時(shí)，即可確診 隨后進(jìn)行的藥敏檢測結(jié)果可為臨床抗生素的靶向治療提供依據(jù) 14 美國CDC關(guān)于血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn) CDC. Bloodstream Infection Event. 2016. Available at: /nhsn/PDFs/pscManual/4PSC_CLABScurrent.pdf 標(biāo)準(zhǔn)一標(biāo)準(zhǔn)一 從一次或多次血樣本中培養(yǎng)或 通過非培養(yǎng)微生物學(xué)檢測方法 鑒定出一種一致的致病菌 且培養(yǎng)出的病原體與其它部

12、位 的感染無關(guān)。 標(biāo)準(zhǔn)二標(biāo)準(zhǔn)二 至少具有下列癥狀和體征之一： 發(fā)熱（38)，寒顫或低血壓， 且培養(yǎng)出的病原體與其它部位 的感染無關(guān) 且兩次或兩次以上不同情況下 的血樣培養(yǎng)或檢測出同一寄生 微生物 標(biāo)準(zhǔn)要素必須發(fā)生在感染窗口 期內(nèi)，包括陽性血樣取樣當(dāng)天 以及前后3天 標(biāo)準(zhǔn)三標(biāo)準(zhǔn)三 1歲的患者具備下列癥狀或體 征中的至少一項(xiàng)：發(fā)熱（38)； 低溫(72 h血流感染持續(xù)、或 為金葡菌、銅綠假單胞菌、真菌、分枝桿菌感染；短程導(dǎo)管CRBSI患者如為革蘭陰性桿菌、金葡菌、腸球菌屬、真菌或分枝 桿菌感染應(yīng)移除導(dǎo)管 CRBSI患者嘗試保留導(dǎo)管時(shí)，應(yīng)加做血培養(yǎng)。如血培養(yǎng)在恰當(dāng)抗生素治療72 h后仍為陽性，應(yīng)移除

13、導(dǎo)管。低毒但難以清除的 微生物所致的CRBSI，在多次血培養(yǎng)(至少1份血標(biāo)本留自外周靜脈)陽性并除外污染后，通常應(yīng)移除導(dǎo)管 對部分累及長程導(dǎo)管的非復(fù)雜性CRBSI，多數(shù)患者由于可以放置導(dǎo)管的部位有限，需要長期保留導(dǎo)管以維持生 命者，應(yīng)嘗試 不移除導(dǎo)管，使用抗生素全身治療和導(dǎo)管內(nèi)放置抗生素治療 如果留置導(dǎo)管患者單次血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌陽性，應(yīng)在開始抗生素治療或(和)移除導(dǎo)管前，自懷疑感染的導(dǎo)管和外周靜 脈再次取血培養(yǎng)，以證實(shí)患者存在血流感染且導(dǎo)管很可能為感染灶 22 小結(jié) 血流感染的主要病原體為革蘭氏陽性菌，其中又以耐血流感染的主要病原體為革蘭氏陽性菌，其中又以耐 藥性金葡菌和凝固酶陰性葡萄

14、球菌為主藥性金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌為主 推薦使用替考拉寧等糖肽類抗菌藥物治療包括推薦使用替考拉寧等糖肽類抗菌藥物治療包括MRSA 在內(nèi)的革蘭氏陽性菌引發(fā)的血流感染在內(nèi)的革蘭氏陽性菌引發(fā)的血流感染 23 主要內(nèi)容 血流感染及流行病學(xué)特點(diǎn) 血流感染的診斷和治療 替考拉寧在血流感染診療中的研究進(jìn)展 菌種菌株數(shù) 他格適 MIC90（mg/L） 萬古霉素 MIC90（mg/L） 甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌12500.52 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌10830.52 甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌88524 甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌42844 青霉素敏感肺炎鏈球菌2560.1250.5 青霉素耐

15、藥肺炎鏈球菌1100.1250.5 化膿性鏈球菌1960.121 糞腸球菌20000.54 屎腸球菌117216 Spencr RC, el,A critkal review of the in-vitro activity of teicoplanin. International Journal of Antimicrobial Agents 5(1995)169-177 Duglas J, el ,Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacterial isolates from. International Journal of

16、Antimicrobial Agents 30(2007)143-149 MIC90：抑制90%的細(xì)菌生長所需的最低藥物濃度 l對多數(shù)金葡菌(MSSA,MRSA)和鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)的作用優(yōu)于萬古霉素（2-4倍） l對凝固酶陰性葡萄球菌的作用與萬古霉素相仿 l對腸球菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素（4-8倍），對耐萬古霉素的VanB,VanC等腸球菌仍敏感 替考拉寧對G+菌的體外抗菌活性 25 MRSA對替考拉寧100%敏感 胡付品, 等. 中國感染與化療雜志. 2014;15(5):401-410. MRSA對不同抗生素的耐藥率 26 替考拉寧治療HA-MRSA感染菌血癥 療效與萬古霉素相當(dāng)

17、一項(xiàng)韓國、多中心、前瞻性、觀察性研究，納入190例HA-MRSA感染菌血癥成人患者，分別接受萬古霉素 或替考拉寧治療，觀察兩組間的臨床療效和抗生素治療情況。 分組：萬古霉素組(n=134): LD (1g/12h，24-36h）+ MD + 藥物濃度監(jiān)測，使得谷濃度在15-20mg/L 替考拉寧組（n=56）：LD（400mg/12h, 24-36h）+ MD （不進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測） Yoon YK,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):317-24. 27 替考拉寧治療HA-MRSA感染菌血癥 安全性與萬古霉素相當(dāng) Yoon YK,et

18、al.Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):317-24. 190例例MRSA菌血癥患者抗生素治療的相關(guān)不良事件菌血癥患者抗生素治療的相關(guān)不良事件 研究結(jié)果顯示，兩組間患者不良事件發(fā)生率無顯著差異 治療HA-MRSA菌血癥，替考拉寧是一種可替代萬古霉素的安全有效的治療方案。 P=0.289 P=0.262 P=0.208 P=0.726P=1.000 P=1.000 發(fā)生率（發(fā)生率（%） 28 替考拉寧治療MRSA感染性心內(nèi)膜炎的療效與萬古霉素相當(dāng) Huang JH, et al. Scand J Infect Dis. 2008;40(6-7):46

19、2-7. P=0.756 一項(xiàng)回顧性研究，51例MRSA感染性心內(nèi)膜炎患者，其中48名患者接受萬古霉素初始治療（1g q12h），3名患者因腎功能不全接受替考拉寧治療。其中萬古霉素治療患者中有12名患者因不良 反應(yīng)和療效轉(zhuǎn)用替考拉寧（6-12mg/kg/d）治療（其中10例因不耐受萬古霉素不良反應(yīng)轉(zhuǎn)用替考 拉寧，2例因萬古霉素治療中菌血癥持續(xù)而換用替考拉寧），治療至少4-8周。觀察兩組的院內(nèi) 死亡率和細(xì)菌清除失敗率。 P0.05 29 替考拉寧6mg/kg/12h維持劑量治療MRSA菌血癥患者的臨 床療效顯著優(yōu)于6mg/kg/d 臺(tái)灣一項(xiàng)回顧性研究，旨在觀察不同維持劑量替考拉寧治療MRSA菌血

20、癥成人患者的臨床療效。 治療：負(fù)荷劑量均為：6mg/kg/12h 3次；+ 維持劑量：Group 1 （n=122）：6 mg/kg/ d Group 2 （n=82）：6 mg/kg/ 12h Lee CH, et al. J Antimicrob Chemother. 2015 Jan;70(1):257-63. 患者比例患者比例(%) 不同維持劑量下患者的臨床結(jié)局不同維持劑量下患者的臨床結(jié)局 P0.001 P=0.018 P=0.040 P=0.283 30 替考拉寧6mg/kg/12h維持劑量，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率 Lee CH, et al. J Antimicrob Chemoth

21、er. 2015 Jan;70(1):257-63. 不同維持劑量下，患者不良反應(yīng)發(fā)生率不同維持劑量下，患者不良反應(yīng)發(fā)生率 31 在相似負(fù)荷劑量下，替考拉寧谷濃度 與膿毒癥患者的SIRS評分呈顯著負(fù)相關(guān) Int J Clin Pharm. 2016 Aug;38(4):908-14. SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征 ( n=50) ( n=23) ( n=35) ( n=25) 一項(xiàng)來自日本的回顧性研究，納入2012.4 2015.3 期間使用替考拉寧的133例患者，其中非SIRS患者 50例， SIRS患者83例，并根據(jù)SIRS評分進(jìn)行分層。定義負(fù)荷劑量后的目標(biāo)谷濃度值為15-30g/mL。

22、考察SIRS評分是否能成為決定膿毒癥患者替考拉寧負(fù)荷劑量的新指標(biāo)。 32 在各SIRS評分分層組，替考拉寧負(fù)荷劑量與谷濃度均呈顯著正相關(guān) Int J Clin Pharm. 2016 Aug;38(4):908-14. SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征 33 SIRS評分越高，達(dá)到目標(biāo)谷濃度所需的 替考拉寧負(fù)荷劑量越高，并呈劑量依賴性 Int J Clin Pharm. 2016 Aug;38(4):908-14. SIRS=全身炎癥反應(yīng)綜合征 為了達(dá)到目標(biāo)谷濃度（15-30g/mL），在前48h內(nèi)膿毒癥患者中替考拉寧的優(yōu)化劑量建議為： 非-SIRS患者：12-24mg/kg/d; SIRS患者：18-30mg/kg/d。 34 替考拉寧負(fù)荷劑量越高，目標(biāo)谷濃度達(dá)成率越高 一項(xiàng)來自日本的回顧性臨床研究，42名替考拉寧治療、并在第3天測定藥物谷濃度的42名患者納入本研究，旨在比較不 同負(fù)荷劑量替考拉寧的谷濃度、不良反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的變化情況。替