晚期結(jié)直腸癌化療中靶向藥物的作用

1、 結(jié)直腸癌是世界上第四大腫瘤 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存明顯提高 90年代 以5-FU為主的治療 MST12月 00年代 奧沙利鉑、伊立替康+5-fu MST18月 00后年代 奧沙利鉑、伊立替康+5-fu+靶向藥物 MST30月 總生存 反應(yīng)率 有可能治愈 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸治療目前最重大進展就是分子靶向藥物的應(yīng)用。 分子靶向治療對改善晚期患者的預(yù)后的積極作用已被多個大型隨機對照研 究證實。 單克隆抗體在目前晚期結(jié)直腸癌的分子靶向治療中占據(jù)主要地位。 小分子靶向藥物近期也進入人們的視野。 單藥序貫 CF/5-FU或Xeloda（腫瘤發(fā)展慢、年老體弱者） 三藥聯(lián)合 FOLFOXIRI（身體情況好，有二期切除

2、可能） 腫瘤緩解（)、生存期延長（）、毒副反應(yīng)（） 腫瘤盡快緩解選擇RR高的方案 1.轉(zhuǎn)化性治療，爭取獲得切除與治愈的機會 2.重要臟器轉(zhuǎn)移，威脅生命 3.腫瘤負荷大、發(fā)展快 4.存在腫瘤引起的癥狀，影響生活治療 OS與生活質(zhì)量選擇毒性小的方案 1.姑息性治療 2.非重要臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤負荷小、發(fā)展慢、無癥狀 3.身體與年齡因素 藥物直接作用于腫瘤細胞上影響其生長和增殖的特異性 靶點。 僅對某些特定患者有效。 與傳統(tǒng)細胞毒藥物不同。 EGFR抑制劑 抗血管生成藥物 多靶點藥物 通過空間阻礙胞外域防治受體二聚體化。 提高受體穩(wěn)定性和促進受體降解，導(dǎo)致受體下調(diào)和減少EGFR細胞便面的表達水 平。 將

3、EGFR運輸?shù)郊毎藘?nèi)，進而抑制所有對DNA轉(zhuǎn)錄和/或修復(fù)的直接影響。 具有通過介導(dǎo)ADCC和不提結(jié)合來殺傷靶細胞的潛能。 2004年，基于BOND1研究，F(xiàn)DA批準西妥昔單抗聯(lián)合CPT-11用于對CPT-11耐藥的疾病， 或作為單藥用于不能耐受CPT-11的患者。 在一線治療方面，CRYSTAL研究表明，西妥昔單抗與FOLFIRI方案的聯(lián)合一線治療顯著 降低疾病進展風險（HR=0.85，P=0.048），增加了總反應(yīng)率（HR=1.4，P=0.004）， 聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)移灶二次切除率也有明顯提高（P=0.003）。 隨后，對該研究回顧性分析顯示僅K-RAS基因野生型患者能從西妥昔單抗的聯(lián)合治療

4、 中受益。 OPUS研究對比了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案與單用FOLFOX方案一線療效。 后得出與CRYSTAL研究的類似結(jié)果，即西妥昔單抗聯(lián)合標準的一線化療提高晚期結(jié)直 腸癌的治療效果，改善了患者生存，且進隊KRAS野生型患者有有益。 VEGF家族的生長因子由六個成員組成：VEGFR-A到E以及胎盤生長因子1和2。 VEGF-A（簡稱VEGF）是血管形成最重要的中介物。 已經(jīng)確定VEGF表達的水平在決定轉(zhuǎn)移發(fā)展的速度和廣度上扮演重要的角色。 在結(jié)直腸癌中證明了VEGF過表達與腫瘤進展和較差的預(yù)后相關(guān)。 2004年第一個批準的這類藥物-貝伐珠單抗，是直接拮抗VEGF-A的單克隆抗體。 這個

5、藥物設(shè)想帶來的好處是抑制血管生成以阻止腫瘤生長，但單藥應(yīng)用只有很低的 反應(yīng)率。 當與細胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用后，貝伐珠單抗真正的好處才被認識到。 貝伐珠單抗可以“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，降低腫瘤內(nèi)靜水壓，因此增加輸送到腫 瘤的抗腫瘤藥物。 2004年NEJM發(fā)表了一線治療晚期大腸癌AVF2107（Avastin+IFL&IFL+P）臨床試驗結(jié)果， 貝伐珠單抗中位總生存延長近5個月（20.3m vs 15.6m，HR=0.66，P0.001）。 中國mCRC患者中貝伐珠單抗一線治療療效和安全性也得到證實（ARTIST研究），貝 伐珠單抗+mIFL組中位總生存延長40%（18.7m vs 13.4m，HR

6、=0.62，P=0.014） 大型臨床試驗BRiTE證實：在治療中連續(xù)使用貝伐珠單抗的患者，與不連續(xù)使用的患 者相比，獲得顯著的總生存提高。 其他臨床試驗ARIES和ML8147（提高了OS和FFS）也證實了上述結(jié)果。 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中更高反應(yīng)率的一個收益是：增加了肝轉(zhuǎn)移患者進行以治愈為目 的切除手術(shù)的機會。 Aflibercept（阿柏西普）是一個人源VEGF受體細胞外區(qū)IgG1Fc部分的重組融合分子， 是一個有效的VEGF抑制劑。 二期臨床試驗證明了彈藥活性，在51例難治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，疾病控制率在4月 時達到30%。 三期臨床試驗VELOUR，在奧沙利鉑一線治療失敗后，二線FOLF

7、IRI+阿柏西普與加用 安慰劑比較，明顯提高OS（13.5m vs 12.1,m）和PFS（6.9m vs 4.7m） Regorafenib（瑞格菲尼）是一種口服的多激酶抑制劑，靶點是多種促進血管生成和 腫瘤生長的通路。 III期臨床試驗CORRECT：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所有治療失敗后，用瑞格菲尼和安慰劑比較， OS（6.4m vs 5.0m）及PFS（1.9m vs 1.7m）都有顯著的獲益。 EGFR抑制劑-（Panitumumab）（被批準用于一、二線化療 失敗后的單藥治療） 抗血管生成藥物-（Cediranib） 抗血管聲場藥物-（Vatalanib）（高LDH水平患者可能是受 益人群）

8、 多靶點藥物-（Sunitinib） 多靶點藥物-（Sorafenib） 靶向藥物靶向藥物研究研究化療方案化療方案 研究主要結(jié)果研究主要結(jié)果 西妥昔單抗西妥昔單抗 CRYSTALFOLFIRI 各研究終點均提示西妥昔單抗聯(lián)合化療 獲益 OPUSFOLFOX RR、PFS提示西妥昔單抗聯(lián)合化療獲益 COINFOLFOX/XELOX FOLFOX組獲益 XELOX組不獲益 NORDIC VIIFLOX 貝伐珠單抗貝伐珠單抗 AVF2107gIFL 各研究終點提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療獲 益 NO16966FOLFOX/XELOX FOLFOX組不獲益 XELOX組獲益 GREEK III期mIFL I

9、TACA一線標準化療 ORR、PFS、OS均無獲益 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸治療目前最重大進展就是分子靶向藥物的應(yīng)用。 分子靶向治療對改善晚期患者的預(yù)后的積極作用已被多個大型隨機對照研 究證實。 單克隆抗體在目前晚期結(jié)直腸癌的分子靶向治療中占據(jù)主要地位。 小分子靶向藥物近期也進入人們的視野。 EGFR抑制劑 抗血管生成藥物 多靶點藥物 通過空間阻礙胞外域防治受體二聚體化。 提高受體穩(wěn)定性和促進受體降解，導(dǎo)致受體下調(diào)和減少EGFR細胞便面的表達水 平。 將EGFR運輸?shù)郊毎藘?nèi)，進而抑制所有對DNA轉(zhuǎn)錄和/或修復(fù)的直接影響。 具有通過介導(dǎo)ADCC和不提結(jié)合來殺傷靶細胞的潛能。 VEGF家族的生長因子由六個成員組成：VEGFR-A到E以及胎盤生長因子1和2。 VEGF-A（簡稱VEGF）是血管形成最重要的中介物。 已經(jīng)確定VEGF表達的水平在決定轉(zhuǎn)移發(fā)展的速度和廣度上扮演重要的角色。 在結(jié)直腸癌中證明了VEGF過表達與腫瘤進展和較差