黑熱病診療方案2023年版

附件9黑熱病診療方案（2023年版）黑熱?。↘ala-Azar）又名內(nèi)臟利什曼?。╒isceralLeishmaniasis），是僅次于瘧疾的第二大全球致死性寄生蟲病。目前我國黑熱病流行區(qū)主要集中在新疆、甘肅、四川、陜西、山西和內(nèi)蒙古等地。黑熱病是《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的丙類傳染病。為進一步規(guī)范黑熱病臨床診療工作，結(jié)合國內(nèi)外研究進展和診療經(jīng)驗，制定本診療方案。一、病原學利什曼原蟲（Leishmania）屬于錐體科，利什曼屬，包括30種利什曼原蟲，其中可致病的約20種。利什曼病包括皮膚型、黏膜型、內(nèi)臟型等多種類型，其中內(nèi)臟利什曼?。ê跓岵。┳顬閲乐?。引起黑熱病的利什曼原蟲主要是杜氏利什曼原蟲和嬰兒利什曼原蟲。對乙醇等常用消毒劑和熱敏感。二、流行病學（一）傳染源。感染的犬，狐、狼、豺等野生動物和人是主要傳染源。（二）傳播途徑。主要通過雌性白蛉叮咬傳播。中華白蛉是我國最主要的傳播媒介。（三）易感人群。人群普遍易感。三、發(fā)病機制當感染的白蛉叮咬人后，前鞭毛體隨白蛉唾液進入皮下組織，被巨噬細胞吞噬，脫去鞭毛變成圓形的無鞭毛體（又稱利杜體），大量無鞭毛體寄生的巨噬細胞破裂后，逸出的無鞭毛體又侵入其他巨噬細胞，重復上述增殖過程。受染巨噬細胞隨血液播散全身，特別是在肝、脾、淋巴結(jié)等單核巨噬細胞系統(tǒng)內(nèi)生長繁殖，從而引起一系列病變，包括肝、脾及淋巴結(jié)腫大、貧血、骨髓增生、血清球蛋白增高和繼發(fā)感染等。四、病理改變主要表現(xiàn)為脾臟白髓顯著萎縮，胸腺依賴區(qū)壞死和纖維化，淋巴細胞減少，含有原蟲的組織細胞聚集和漿細胞增生；紅髓有大量漿細胞和組織細胞，脾血竇內(nèi)皮細胞增生。肝內(nèi)庫弗氏細胞增生，內(nèi)含大量利杜體。淋巴結(jié)受感染則表現(xiàn)為副皮質(zhì)區(qū)小淋巴細胞消失，漿細胞和組織細胞增生。五、臨床表現(xiàn)潛伏期10天至數(shù)年不等，平均3~5個月，隱匿性或亞急性起病，在數(shù)周至數(shù)年內(nèi)緩慢進展，可出現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕和脾腫大表現(xiàn)。（一）常見表現(xiàn)。1.發(fā)熱：為本病主要特征，以長期不規(guī)則發(fā)熱多見，1/3~1/2患者體溫呈雙峰熱型，少數(shù)可有高熱?？砂槲泛?、盜汗、食欲下降、乏力、頭暈等癥狀。2.肝脾及淋巴結(jié)腫大：肝臟輕中度腫大，質(zhì)地軟，表面光滑，邊緣銳利。脾臟自起病2~3周即可觸及，隨病程延長，進行性腫大、變硬，甚至可達盆腔。若脾內(nèi)栓塞或出血，則可引起脾區(qū)劇烈疼痛。淋巴結(jié)輕中度腫大，無明顯觸痛。偶有黃疸和腹水。3.血液系統(tǒng)損害及營養(yǎng)不良：多見于病程晚期，表現(xiàn)為精神萎靡、心悸、氣短、面色蒼白、水腫等，面部、手、足及腹部皮膚色素沉著，故稱黑熱病。部分患者可因血小板減少出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血及皮膚出血點等。還可發(fā)生噬血細胞綜合征，多見于嬰幼兒。本病癥狀緩解與加重可交替出現(xiàn)，一般發(fā)病后1個月進入緩解期，體溫下降，癥狀減輕，脾縮小，數(shù)周后可反復發(fā)作。未經(jīng)治療者，病死率可達10%以上。（二）其它表現(xiàn)。少數(shù)病例以單純淋巴結(jié)腫大或皮膚損害為主要表現(xiàn)，分別稱淋巴結(jié)型黑熱病和黑熱病后皮膚利什曼病。1.淋巴結(jié)型黑熱病。臨床表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大，尤以腹股溝多見，淋巴結(jié)大小不一，無紅腫或觸痛，活動度良好。全身情況良好，肝脾多不腫大或輕度增大。2.黑熱病后皮膚利什曼病。主要有4種皮損類型，包括褐色斑、丘疹、斑塊或斑樣丘疹和結(jié)節(jié)，其中結(jié)節(jié)最為常見，與麻風和白癜風易混淆。還可累及口腔、生殖器黏膜及結(jié)膜，可能與利什曼原蟲引發(fā)的皮膚免疫損傷有關(guān)。六、實驗室檢查（一）一般檢查。1.血常規(guī)：白細胞、紅細胞和血小板減少，血紅蛋白下降。淋巴結(jié)型黑熱病外周血可見嗜酸性粒細胞增多。2.其他：血清白蛋白減低，球蛋白顯著增加，白蛋白/球蛋白比值（A/G）倒置，外周血多克隆性丙種球蛋白顯著增高，凝血酶原時間多延長，血沉多增快，肝酶可輕度升高。（二）病原學和血清學檢查。1.涂片：骨髓涂片鏡檢可見利杜體，陽性率80%~90%；肝脾穿刺組織涂片陽性率90%~99%；淋巴結(jié)穿刺涂片陽性率46%~87%；外周血厚涂片陽性率約60%。2.培養(yǎng)：穿刺物可用Novy-MacNeal-Nicolle（NNN）培養(yǎng)基作利什曼原蟲培養(yǎng)，22~25℃培養(yǎng)7~10天，培養(yǎng)到活動的前鞭毛體。3.核酸檢測：血液、骨髓或其它穿刺標本中檢測利什曼原蟲DNA陽性?？捎糜诏熜гu估和無癥狀感染者的診斷。4.抗原檢測：單克隆抗體斑點試驗、單克隆抗體斑點ELISA檢測循環(huán)抗原，特異性及敏感性高，可用于早期診斷及療效評估。5.抗體檢測：間接免疫熒光抗體試驗（IFA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、間接血凝（IHA）等方法檢測rK39抗體陽性。七、診斷根據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等綜合分析，作出診斷。流行病學史為有白蛉叮咬史或于白蛉活動季節(jié)（5~9月）在流行區(qū)居住或停留。（一）疑似病例。具備流行病學史及上述臨床表現(xiàn)者。（二）臨床診斷病例。疑似病例，rK39抗體陽性。（三）確診病例。疑似或臨床診斷病例，具有以下任一項者。1.涂片見利杜體；2.培養(yǎng)到利什曼原蟲；3.利什曼原蟲核酸陽性；4.利什曼原蟲抗原陽性。八、鑒別診斷黑熱病需與其他長期發(fā)熱、脾大及白細胞減低的疾病鑒別，如瘧疾、血吸蟲病、結(jié)核病、傷寒、布魯氏菌病等，相應病原學和血清學檢查有助鑒別。九、治療（一）對癥治療。臥床休息，給予高熱量、高蛋白、富含維生素的食物。如有貧血給予鐵劑，嚴重者可輸血。（二）病原治療。首選葡萄糖酸銻鈉，不能耐受銻劑的患者，可選擇兩性霉素B（或兩性霉素B脂質(zhì)體）。重癥病例可序貫或聯(lián)合用藥。治療期間密切觀察療效與藥物不良反應。1.葡萄糖酸銻鈉注射液（以五價銻計）：成人：0.6g，一日1次，肌內(nèi)或靜脈注射，連用6~10日；或總劑量90~130mg/kg（以50kg為限），分6~10次，每日1次。兒童：總劑量150~200mg/kg（以30kg為限，30kg以上按成人劑量），分6~10次，一日1次。對敏感性較差的蟲株感染，可重復1~2個療程，間隔10~14日。對全身情況較差者，可每周注射2次，療程3周或更長。注意事項：銻劑的副作用主要是心臟毒性和胰腺炎。用藥過程中，出血傾向加重、體溫突然升高或末梢血中性粒細胞突然下降時應暫停治療。2.注射用兩性霉素B（AMB）：AMB劑量每次1mg/kg每日或隔日使用，共15~20劑。兒童劑量同成人按體重計算，應限用最小有效劑量。注意事項：避光、緩慢靜脈滴注，每次滴注時間至少6小時。避免藥液外漏。AMB副作用主要是腎毒性，應密切監(jiān)測腎功能，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量及用藥間隔。3.兩性霉素B脂質(zhì)體（AMBL）：可使用1.0~1.5mg/kg/d的劑量持續(xù)給藥21天，或者以3.0mg/kg/d的劑量持續(xù)給藥10天。在免疫功能受損患者（如HIV陽性）中，可使用1.0~1.5mg/kg/d的劑量持續(xù)給藥21天，由于存在復發(fā)風險，可能需要維持治療或再誘導治療。（注：不同兩性霉素B脂質(zhì)體產(chǎn)品在藥效學、藥代動力學和給藥劑量方面不具有等效性，用法略有差異）注意事項：輸注時長為30~60分鐘。兩性霉素B脂質(zhì)體的毒性遠低于普通兩性霉素B，但仍有可能發(fā)生不良反應，包括腎臟不良反應。（三）中醫(yī)治療。黑熱病可參考“瘧”、“癥瘕”、“衄血”、“鼓脹”等相關(guān)經(jīng)驗論治，核心病機為濕熱之邪蘊結(jié)血分，化生癥瘕。臨床可按濕濁內(nèi)閉，樞機不利；瘀血阻滯，腸胃瘀積；瘀毒阻絡，絡脈不暢論治。1.濕濁內(nèi)閉，樞機不利。臨床表現(xiàn)：寒熱往來，納呆，乏力，頭暈，惡心嘔吐，泄瀉，脈弦滑或弦滑數(shù)。推薦方劑：柴平湯。常用藥物與參考劑量：柴胡10g、法半夏10g、黨參10g、黃芩10g、陳皮10g、蒼術(shù)15g、厚樸10g、甘草6g。服法：每日1劑，水煎服，每次100~200ml，每日2~4次，口服。以下處方服法相同（如有特殊，遵醫(yī)囑）。2.瘀血阻滯，腸胃瘀積。臨床表現(xiàn)：皮膚黧黑，肌膚甲錯，頸脈跳動，四肢細弱，腹部脹大，脾大過臍，發(fā)熱，手足尤甚，脈滑數(shù)。推薦方劑：大黃?蟲湯常用藥物與參考劑量：酒大黃9g、桃仁15g、當歸15g、肉桂5g、青皮10g、土鱉蟲10g、川楝子15g、煨干漆3g、鱉甲30g（先煎）、枳實10g、生山楂20g、延胡索10g。3.瘀毒阻絡，絡脈不暢。臨床表現(xiàn)：癥見皮膚棕黃色或黃紅色浸潤性斑片或斑塊，皮膚結(jié)節(jié)，色素減退，色素沉著斑，潰瘍等；或僅見淺表淋巴結(jié)腫大，以腹股溝區(qū)為多見；舌紅苔黃膩，脈數(shù)。推薦方劑：秦艽丸合消瘰丸。常用藥物與參考劑量：玄參12g、生牡蠣12g（先煎）、貝母12g、秦艽10g、苦參10g、大黃3g、黃芪10g、防風10g