對氟苯甲酰胺的合成

對氟苯甲酰胺的合成

氨基丙烯酸（p-fluor資格，1）是合成抗過敏藥物氨基丙烯酸酯和鎮(zhèn)痛劑flupiane的重要中心。文獻(xiàn)[1-3]報(bào)道的方法有三種:(1)將對氟芐腈用氫化鋁鋰還原得1合成路線如下:1研究模型抽濾機(jī):SHB-Ⅲ型,鄭州長城儀器廠;攪拌器:7312-Ⅰ型,上海標(biāo)本模型廠;加熱套:DK-2型,山東菏澤吳店標(biāo)準(zhǔn)儀器廠;恒溫水浴鍋:HH.S11-2型,北京長安科學(xué)儀器廠;雙目顯微熔點(diǎn)測定儀:XT-4型,北京泰克儀器有限公司;天平:7N型,上海第二天平儀器廠。2方法2.1氟化鈉的合成氟化鈉標(biāo)準(zhǔn)取對硝基苯甲酸(2)11g(0.066mol),二甲亞砜50ml于反應(yīng)瓶中,攪拌加熱升溫至130～140℃,敞口脫水1h。將新研細(xì)干燥的氟化鈉3.8g(0.088mol)加入,裝上無水氯化鈣干燥管,加熱升溫至160～170℃開始回流反應(yīng),10h反應(yīng)完畢。將反應(yīng)物倒入500ml水中,冷卻抽濾。濾液加入鹽酸8ml(0.08mol),有暗黃色固體析出。抽濾,濾餅干燥得對氟苯甲酸(6.96g,收率75.5%)mp190～193℃(文獻(xiàn)[6]:mp182～184℃)。2.2-氨基-5-甲基苯磺酸酯的合成加對氟苯甲酸(3)6.0g(0.04mol)與1,4-二氧六環(huán)40ml于反應(yīng)瓶中,攪拌加熱升溫至全部溶解并開始回流。通入由氯化銨10.8g(0.2mol)與氫氧化鈉8.0g(0.2mol)反應(yīng)產(chǎn)生的氨氣,反應(yīng)進(jìn)行4h。冷卻抽濾,濾餅干燥得灰白色固體對氟苯甲酰胺(4.8g,收率80.6%)mp161～164℃(文獻(xiàn)[6]:mp154～157℃)。濾液蒸餾,回收1,4-二氧六環(huán)(105～114℃餾分)循環(huán)使用。2.3ll-2-甲基苯磺酸酯的合成在反應(yīng)瓶中加入對氟苯甲酰胺4.0g(0.028mol),硼氫化鈉1.4g(0.038mol)和1,4-二氧六環(huán)40ml,攪拌加熱溶解后再加入乙酸20ml與1,4-二氧六環(huán)20ml的混液。加熱回流5h反應(yīng)完畢。放置常溫下抽濾,取濾液蒸餾。收集159～165℃的餾分(無色透明)1.8ml。收率50.0%(文獻(xiàn)[6]:bp183℃)。三步連乘總收率為30.43%。3結(jié)果與分析3.1對氟氟的反應(yīng)3.1.1氟化反應(yīng)最初參考文獻(xiàn)[4],采用對硝基苯甲酸與氟化鈉在二甲亞砜溶液中回流反應(yīng),但產(chǎn)率不理想。因此又參考文獻(xiàn)[5],對二甲亞砜進(jìn)行脫水,脫水后再回流,收率較好。因?yàn)橛兴嬖谝装l(fā)生羥基的親核取代反應(yīng)生成酚類副產(chǎn)物,使產(chǎn)品收率下降。經(jīng)一系列小試驗(yàn)表明:脫水溫度在130～140℃為佳。3.1.2氟化反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng),要求體系采用非質(zhì)子溶劑以提高氟離子的親核能力。二甲亞砜是極性非質(zhì)子溶劑,利用二甲亞砜的極性使氟化鈉電離出親核氟負(fù)離子,進(jìn)行氟化反應(yīng)。小試驗(yàn)結(jié)果表明:以1g氟化鈉和13.2ml二甲亞砜為宜(表1)。3.1.3氟化鈉要磨碎,干燥,越細(xì)越好。經(jīng)摸索:對硝基苯甲酸:氟化鈉為1:1.33(mol)時(shí)產(chǎn)率較好(表2)。氟化鈉用量過少反應(yīng)不充分;用量過多收率也不高。3.1.4因氟負(fù)離子親核性不強(qiáng),需要高溫反應(yīng)以提高氟負(fù)離子的活性,有利于氟化反應(yīng)的進(jìn)行,但由于二甲亞砜沸點(diǎn)189℃。所以在160～170℃時(shí)反應(yīng)回流量大,故在此溫度下反應(yīng)。3.2反應(yīng)物溶液的制備?；磻?yīng)仿文獻(xiàn)[7]第532頁,文獻(xiàn)中是將氨氣通入到一定溫度下的反應(yīng)液中進(jìn)行反應(yīng)。由于反應(yīng)物是固體,因此加入一種溶劑(1,4-二氧六環(huán))使其溶解,再通入氨氣,并對文獻(xiàn)改進(jìn),使反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行。此法收率較好。其中,采用氯化銨與氫氧化鈉反應(yīng)產(chǎn)生氨氣并保證整個(gè)過程中的氣體通入,以此加快反應(yīng)速度,提高收率。3.3反應(yīng)時(shí)間和時(shí)間的影響3.3.1本步反應(yīng)嚴(yán)格仿文獻(xiàn)[8]第616頁,將乙酸與1,4-二氧六環(huán)慢慢加至硼氫化鈉和對氟苯甲酰胺的1,4-二氧六環(huán)溶液中,后回流反應(yīng),收率較好。注意:乙酸與1,4-二氧六環(huán)混液要在低溫時(shí)加入(高溫加入產(chǎn)生大量氣體)。后升溫要緩慢,并加攪拌,使反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行。3.3.2在反應(yīng)時(shí)間方面進(jìn)行摸索(表3)。一般選擇5h為佳,時(shí)間短,反應(yīng)不充分;時(shí)間長,產(chǎn)率也不高。4?；磻?yīng)合成二甲基亞水反應(yīng)以廉價(jià)易得的對硝基苯甲酸為原料,經(jīng)氟化、酰化及還原反應(yīng)合成了對氟芐胺,3步連乘總收率30.43%。氟化反應(yīng)采用二甲亞砜脫水后高溫回流,提高了收率;?；磻?yīng)采用了通入氨氣高溫反應(yīng)的方法,縮短了反應(yīng)時(shí)間并提高了收率;還原反應(yīng),低溫加混液,高溫回流,收率較好。本