中藥組學(xué)研究的現(xiàn)狀與展望

中藥組學(xué)研究的現(xiàn)狀與展望

近年來(lái)，在中藥領(lǐng)域取得了著名的研究成果和成果。主要技術(shù)背景是化學(xué)成分的研究。現(xiàn)代中醫(yī)研究主要集中在中藥有效成分和病理活性上。藥物成分的合成途徑、積累機(jī)制、遺傳生物學(xué)背景以及藥物在攝入后如何影響人體環(huán)境內(nèi)基因等,這些中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的關(guān)鍵問題尚未得到深入研究。2008年,本課題組提出“本草基因組學(xué)”概念。本草基因組學(xué)(Herbgenomics)是利用組學(xué)技術(shù)研究中藥基原物種的遺傳信息及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò),闡明中藥防治人類疾病分子機(jī)制的學(xué)科,從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用的前沿科學(xué)。主要涉及中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀基因組、宏基因組、基因組輔助分子育種、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫(kù)等理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)。本草基因組學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容是生物遺傳背景、遺傳信息,將基因組學(xué)和多種組學(xué)技術(shù)相結(jié)合,研究中藥的模式物種體系、合成生物學(xué)、藥用植物選種和育種、培育優(yōu)良品種、基因鑒定、代謝途徑等1模式生物體系在近代的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,醫(yī)學(xué)家常用斑馬魚、線蟲等模式動(dòng)物進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),植物學(xué)領(lǐng)域有擬南芥等模式物種,農(nóng)業(yè)有水稻、煙草等模式物種進(jìn)行科學(xué)研究。這些學(xué)科的研究成果都有基因組背景清楚的模式生物體系來(lái)支撐,各項(xiàng)研究成果在實(shí)驗(yàn)室中可以被重復(fù)、驗(yàn)證和證實(shí),容易得到國(guó)際主流科學(xué)家的認(rèn)可,比如僅線蟲的相關(guān)研究就產(chǎn)生過3個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)得主。一直以來(lái),中藥缺少一個(gè)模式物種體系,相關(guān)研究成果在其他國(guó)家、研究機(jī)構(gòu)不能被有效的驗(yàn)證,因而較難在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表,研究成果的認(rèn)可度也會(huì)受到影響。為此,本課題組進(jìn)入基因組學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行研究,為中藥模式物種體系的建立奠定基礎(chǔ)。1.1真菌原生代謝產(chǎn)物研究2012年,本課題組提出靈芝成為首個(gè)藥用模式真菌,通過基因組解析技術(shù)研究真菌次生代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn),靈芝是一種非常好的模式生物。這項(xiàng)工作對(duì)后續(xù)功能基因發(fā)掘、有效成分合成途徑、品種選育以及指導(dǎo)生產(chǎn)都起到了很好的推動(dòng)作用。目前,本課題組朱英杰博士等完成的基因組學(xué)揭示靈芝的生物活性機(jī)制1.2中藥資源戰(zhàn)略合作本課題組前期從事藥用植物研究,相關(guān)研究成果難以在植物學(xué)頂級(jí)期刊上發(fā)表。2016年,我們?cè)诘⒒蚪M基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了丹參基因組學(xué)研究,與廣藥集團(tuán)開展中藥資源研究戰(zhàn)略合作,共同解析丹參基因組。隨著高雜合度、高復(fù)雜度丹參基因組的測(cè)序和組裝完成,為其他藥用植物基因組解析提供了可行的研究策略,該項(xiàng)成果通過選育丹參雄性不育系,突破中藥材雜種優(yōu)勢(shì)育種技術(shù)難題,“中丹1號(hào)”、“中丹2號(hào)”通過新品種鑒定。由此可見,得到一個(gè)大的基因組學(xué)研究背景的支撐對(duì)中藥研究水平會(huì)有很大提升,且對(duì)品種選育研究也有很好的促進(jìn)作用。2轉(zhuǎn)錄組研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)信息是基因組研究的基礎(chǔ)信息和核心數(shù)據(jù),中藥比較轉(zhuǎn)錄組研究為中藥功能基因組研究提供有效候選基因,基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)掘的SSR是分子育種研究中的有效分子標(biāo)記。2.1品種選育和育種為解決三七原植物的連作障礙問題,本課題組通過前期大量轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究。從三七根莖轉(zhuǎn)錄組獲得30.852條單一序列,其中70.2%為注釋序列挖掘11條參與三萜皂苷生物合成途徑的基因特別是宏基因組學(xué)的研究,通過和三七研究院和云南苗鄉(xiāng)三七公司合作,在自然病圃中獲得母本,經(jīng)人工病圃純化后,建立抗病群體并采用Restriction-siteAssociatedDNASequencing(RAD-Seq)測(cè)序技術(shù)篩選抗病株的特異SNP位點(diǎn)輔助系統(tǒng)選育。通過傳統(tǒng)的單株選育及集團(tuán)選育并結(jié)合現(xiàn)在分子生物學(xué)技術(shù),有效縮短了三七的選育年限,加快育種進(jìn)程。通過選育使三七根腐病的發(fā)病率下降了62.9%,有顯著的抗病性?？共∪后w包含12個(gè)特異的SNP位點(diǎn),具有特異的基因型。通過以上工作,最終篩選出三七抗性新品種“抗七1號(hào)”。通過上萬(wàn)株三七的標(biāo)記、篩選,該項(xiàng)目實(shí)際工作量非常大,基因組學(xué)研究技術(shù)大大地加快了篩選工作、品種選育過程。2016年9月,通過植物新品種登記專家田間鑒定、評(píng)審,命名為“苗鄉(xiāng)抗七1號(hào)”。這些基礎(chǔ)研究工作與行業(yè)實(shí)際需求及大田生產(chǎn)結(jié)合,產(chǎn)生了很好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。2.2生態(tài)適宜性分析信息系統(tǒng)對(duì)同屬植物人參和三七可以采用相似的研究方法和技術(shù),不過人參的生長(zhǎng)周期更長(zhǎng),所以一般需要做3-4代才能確定一個(gè)優(yōu)選品種。目前,農(nóng)田栽參已經(jīng)有了大的突破,這項(xiàng)工作已進(jìn)行多年,現(xiàn)在已經(jīng)開始大田推廣。為避免人參“與糧爭(zhēng)地”,本課題組進(jìn)行了人參全球產(chǎn)地生態(tài)區(qū)劃研究(圖2),并建立了中藥材產(chǎn)地生態(tài)適宜性分析地理信息系統(tǒng)(TraditionalChineseMedicineGeographicInformatinSystems,TCMGIS),在全世界范圍內(nèi)尋找適合種植人參的國(guó)家和地區(qū),該系統(tǒng)每1平方公里可以采到3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn),數(shù)據(jù)精準(zhǔn)、可靠、覆蓋面全,已獲得廣泛認(rèn)可。利用該系統(tǒng)可以發(fā)現(xiàn)原產(chǎn)地以外的適宜生長(zhǎng)區(qū),在生態(tài)適宜區(qū)人工種植稀缺、貴重藥材,滿足日益增長(zhǎng)的藥材需求量。例如,中國(guó)不是西洋參的分布區(qū),但中國(guó)是西洋參的生態(tài)適宜區(qū),通過多年的研究和時(shí)間探索,2012年中國(guó)西洋參的產(chǎn)量已經(jīng)高于西洋參原產(chǎn)國(guó)美國(guó),總產(chǎn)量?jī)H次于加拿大,位列世界第二,產(chǎn)生了很高的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。2.3中藥體內(nèi)代謝基因組研究中藥體內(nèi)代謝基因組研究是促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)非常重要環(huán)節(jié)(圖3)。中藥體內(nèi)代謝及藥效發(fā)揮的基本環(huán)節(jié)是藥物分子與機(jī)體生物分子之間直接或間接的相互作用,引起從遺傳信息到整體功能實(shí)現(xiàn)過程中多個(gè)層面的結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)的改變,而決定這些層面的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)是基因。因此,以基因表達(dá)、調(diào)控及修飾為研究方向,進(jìn)行中藥多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的體內(nèi)研究,可能有助于闡明中藥體內(nèi)代謝過程和分子作用機(jī)制。同時(shí),人個(gè)體也是一個(gè)生物環(huán)境,除了人自身的遺傳物質(zhì),還有來(lái)自于分布人體各部位的微生物基因,其中腸道是微生物種類數(shù)目最高的器官。近年來(lái),基于基因組學(xué)的技術(shù)在中藥體內(nèi)代謝領(lǐng)域進(jìn)行了有益的探索。因此,有必要探討中藥體內(nèi)代謝基因組相關(guān)研究,包括中藥對(duì)人自身基因的影響和對(duì)人體微生物基因組的影響。有些中藥是以其單體成分為目標(biāo)進(jìn)行新藥研制研究,如人參皂苷等。另外,還有一些藥物是以藥物化學(xué)全合成、結(jié)構(gòu)修飾的方式研發(fā)出來(lái)。根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域的研究總結(jié),本課題組在本草基因組研究基礎(chǔ)上提出“中藥合成生物學(xué)”3補(bǔ)充劑、中草藥、銀杏葉偽造事件眾所周知,目前市場(chǎng)上的中藥材比較混亂,藥材粉末更是“神仙難辨”,針對(duì)藥材某些藥用部位進(jìn)行造假的技術(shù)手段更是層出不窮。2015年,沃爾瑪?shù)让绹?guó)4大零售商涉嫌草藥補(bǔ)充劑造假,被紐約州當(dāng)局要求下架,這個(gè)中藥國(guó)際化發(fā)展進(jìn)程中的大事件,直接導(dǎo)致2015-2016年我國(guó)提取物和中草藥的出口量顯著下降。該事件的原因是,美國(guó)藥監(jiān)部門檢測(cè)到有草藥補(bǔ)充劑造假現(xiàn)象,被檢藥材中沒有原物種的DNA,部分草藥補(bǔ)充劑商品系人工造假產(chǎn)物。另外,國(guó)際上還出現(xiàn)過“銀杏葉造假事件”,當(dāng)時(shí)我國(guó)境內(nèi)也查出有不良商家用槐米造假來(lái)充當(dāng)銀杏葉的現(xiàn)象。這些現(xiàn)象導(dǎo)致中醫(yī)對(duì)中藥的不認(rèn)可,并有人提出“方靈藥不靈”的說法。更嚴(yán)重的是,香港“洋金花與凌霄花混用中毒事件”、菊三七誤當(dāng)三七導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性,以及全球最大草藥醫(yī)療事件——馬兜鈴腎病,將關(guān)木通與木通誤用,廣防己與防己誤用等,這些誤用嚴(yán)重威脅國(guó)民健康和人身安全。3.1植物鑒定的準(zhǔn)確性如果僅僅通過檢測(cè)藥材的一個(gè)部位,根據(jù)其性狀鑒定、基原鑒定、顯微鑒定和理化鑒定,要鑒定到物種水平是非常困難的。比如根類藥材就不具備分類的核心特征,植物分類主要是以花和果實(shí)進(jìn)行鑒定。加之現(xiàn)在世界貿(mào)易帶來(lái)的藥材廣泛流通,對(duì)藥材鑒定造成更大的困難,因此需要尋找更有普適性的鑒定方法(表1)。世界上有20多種甘草,一個(gè)藥材經(jīng)藥檢所鑒定,結(jié)果不會(huì)顯示具體的物種名稱,只能確定是否與藥典描述的藥材相符。如果藥材來(lái)源都不清楚,后期再做含量測(cè)定等精確計(jì)算就很難保證準(zhǔn)確性。為此,我們要尋求一種基因鑒定的方法。3.2u3000eths2鑒定對(duì)中藥鑒定作用的初步研究DNA條形碼鑒定法是在所有正品藥材中找到相同的一段DNA片段進(jìn)行測(cè)序,保存在數(shù)據(jù)庫(kù)中作為對(duì)照品用來(lái)鑒定未知樣品或易混淆樣品。國(guó)際條形碼協(xié)會(huì)植物工作組提出的兩個(gè)葉綠體片段——rbcL和matK,兩者加在一起使用鑒定效率為72%。本課題組有基因組的研究?jī)?yōu)勢(shì),通過大樣品量的實(shí)驗(yàn)確定了條形碼序列的篩選范圍,從而找到約220bp的核基因組片段ITS2作為通用條形碼,突破了當(dāng)時(shí)對(duì)DNA條形碼序列長(zhǎng)度范圍500-800bp的定義,通過大樣本量驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)ITS2序列有很好的擴(kuò)增效率和鑒定能力,數(shù)千份的樣品中達(dá)到92.7%的樣品都能鑒定準(zhǔn)確。該研究發(fā)表的第一篇文章被引用820多次,在隨后的研究中,本課題組在國(guó)際上首次明確ITS2多拷貝有利于物種鑒定。在以上研究工作中,本課題組一共檢測(cè)4.8萬(wàn)份中藥樣品,涉及217科1251屬的1.1萬(wàn)個(gè)物種。所有樣本均采用原植物,從全國(guó)4大藥用植物園里找到所有正品藥材的原物種;對(duì)于部分植物園采不到的物種,到野外采集樣品后,與英國(guó)皇家植物園核對(duì),經(jīng)國(guó)內(nèi)權(quán)威專家鑒定無(wú)誤后才會(huì)使用。本課題組在中檢院購(gòu)買了所有的對(duì)照藥材,這些鑒定工作是由各大藥檢所來(lái)復(fù)核樣本。在核對(duì)機(jī)制方面,應(yīng)用BLAST分析、BarcodingGap分析和系統(tǒng)發(fā)育樹分析等分析技術(shù)。為了證實(shí)ITS2能高效鑒定近緣科屬種藥材(中草藥及其混偽品),本課題組專門就中草藥近緣物種(易混品)進(jìn)行了評(píng)估驗(yàn)證研究。另外,還對(duì)《中國(guó)藥典》收載的根莖類藥材及其混偽品5860份、花類藥材602份、全草類藥材及其混偽品2431個(gè)物種、皮類藥材312份、果實(shí)類藥材1352份進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)ITS2能準(zhǔn)確穩(wěn)定鑒定生藥及其混偽品。另外,對(duì)于部分藥材還能做種下的道地藥材鑒定,比如川麥冬和浙麥冬的鑒別、不同地區(qū)肉蓯蓉的區(qū)分及野外考察及生態(tài)型分布,ITS2是很好的一種鑒定方法。3.3葉綠體全基因組的鑒定作為傳統(tǒng)鑒定方法的有效補(bǔ)充,DNA條形碼分子鑒定方法近年來(lái)發(fā)展迅猛,但對(duì)于某些近緣物種,尤其是種下等級(jí)的準(zhǔn)確鑒定,DNA條形碼序列也存在一定的局限性。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展以及測(cè)序成本的下降,第二代和第三代高通量測(cè)序技術(shù)越來(lái)越多的應(yīng)用于藥用植物的研究中,應(yīng)用高通量測(cè)序技術(shù)獲取藥用植物葉綠體全基因組的方法已經(jīng)很成熟。將葉綠體全基因組作為超級(jí)條形碼來(lái)進(jìn)行物種鑒定,或應(yīng)用葉綠體全基因組篩選種屬特異的DNA條形碼序列是某些近緣物種或種下等級(jí)準(zhǔn)確鑒定的一個(gè)方向。本課題組基于SMRTPacBio技術(shù)獲取了三種貝母屬物種的葉綠體全基因組序列,并對(duì)葉綠體全基因組進(jìn)行全局分析,查找基因區(qū)域和基因間區(qū)的高變異區(qū)域,篩選出7個(gè)基因間區(qū)作為潛在的貝母屬物種鑒定的特異性DNA條形碼序列,為難鑒定科屬篩選DNA條形碼序列提供了參考。綜上所述,本課題組由此創(chuàng)建了全新中草藥DNA條形碼物種鑒定體系:鑒定方法的標(biāo)準(zhǔn)操作流程有:(1)供試品處理;(2)DNA提取;(3)PCR擴(kuò)增;(4)條形碼序列的獲取;(5)結(jié)果判斷;中草藥鑒定平臺(tái)包括標(biāo)準(zhǔn)化中草藥DNA條形碼數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)絡(luò)鑒定操作平臺(tái);鑒定軟件系統(tǒng)有DNA拼接軟件和中藥DNA條形碼鑒定軟件。該體系的組織構(gòu)成以ITS2為主體序列,以psbA-trnH為輔助序列,適用于中藥材(包括藥材、藥材粉末及部分藥材飲片)及基原物種的鑒定。國(guó)際期刊BiotechnologyAdvances以“草藥鑒定從形態(tài)到基因的文藝復(fù)興”刊發(fā)了該研究成果。3.4藥事鑒定中快速鑒定的應(yīng)用技術(shù)目前,2010版和2015版《中國(guó)藥典》已經(jīng)納入DNA條形碼分子鑒定法指導(dǎo)原則,課題組編著了《中國(guó)藥典中藥材DNA條形碼標(biāo)準(zhǔn)序列》;2015年5月,英國(guó)藥典委員會(huì)專門派兩名專家到國(guó)家藥典委員會(huì)申請(qǐng)學(xué)習(xí)DNA條形碼技術(shù),《英國(guó)藥典》在2016年引進(jìn)了草藥DNA鑒定技術(shù);美國(guó)藥典委員會(huì)多次與本課題組聯(lián)系,希望將ITS2應(yīng)用到西洋參等草藥的鑒定研究中,邀請(qǐng)本課題組協(xié)助建立草藥鑒定標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在,我們又將DNA條形碼鑒定技術(shù)應(yīng)用在中成藥鑒定領(lǐng)域。比如當(dāng)歸成藥鑒定方面,通過當(dāng)歸及近緣種265份ITS2序列分析,找到當(dāng)歸獨(dú)有的SNP,開發(fā)了一段37bp的分子身份證,GenBank中當(dāng)歸屬72個(gè)種429條ITS2序列,僅當(dāng)歸具有此分子身份證。應(yīng)用該分子身份證對(duì)28份中成藥進(jìn)行鑒定,7份樣品檢測(cè)結(jié)果為獨(dú)活、羌活、藁本、紫花前胡等非標(biāo)簽成份。這一研究拓寬了DNA條形碼技術(shù)在降解嚴(yán)重樣品中的應(yīng)用。為了讓企業(yè)進(jìn)行快速鑒定,我們專門研究應(yīng)用比色法來(lái)判斷物種的快速鑒別技術(shù)。如對(duì)西紅花及其混偽品應(yīng)用環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(LAMP)進(jìn)行快速鑒定,通過對(duì)西紅花及其混偽品設(shè)計(jì)LAMP特異性擴(kuò)增引物,西紅花樣本經(jīng)LAMP擴(kuò)增后,呈綠色熒光,而混偽品樣本為橙色,目測(cè)即可進(jìn)行快速鑒別,為企業(yè)節(jié)省了寶貴的時(shí)間。本課題組對(duì)以上技術(shù)進(jìn)行了產(chǎn)權(quán)保護(hù),國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)中草藥DNA條形碼物種鑒定體系獨(dú)家專利。在論文成果方面,本課題組在BiotechnolAdv、NatureCommun、PNAS、BiolRev、中國(guó)科學(xué)等發(fā)表論文165篇,被PNAS、Science、MBE等國(guó)際著名期刊引用;國(guó)內(nèi)發(fā)表的論文中3篇DNA條形碼研究論文入選中國(guó)百篇最具影響優(yōu)秀國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)論文。在應(yīng)用方面,國(guó)際上大量的研究機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和企業(yè)都在用我們的技術(shù),種子、種苗的鑒定也可以用這種技術(shù),我們培訓(xùn)了很多技術(shù)人員,國(guó)內(nèi)最大的中醫(yī)院廣東省中醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院都在用這個(gè)技術(shù),其中廣東省中醫(yī)院每天要用12噸的中藥材飲片,他們非常重視藥材的基原物種問題;許多知名藥企也是非常重視藥材原物種的鑒定,以確保所用品種是法定來(lái)源,保證產(chǎn)品的安全性和療效;日本最大漢方企業(yè)津村安排專人提供的藥材防風(fēng)樣品來(lái)我們課題組進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示樣品為華山前胡,為企業(yè)成功避免遭受損失;貴重藥材、草藥飲料、偵破案件等領(lǐng)域也在使用這個(gè)技術(shù)。在國(guó)際合作方面,日本國(guó)津村株式會(huì)社、美國(guó)Unigen、安利等都就DNA條形碼鑒定技術(shù)與我們開展了廣泛的合作。另外,中草藥DNA條形碼物種鑒定體系研究獲得了國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)自然科學(xué)一等獎(jiǎng),入選“2014年度世界中醫(yī)藥十大新聞”。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人在國(guó)際生命條形碼大會(huì)應(yīng)邀做主題報(bào)告,擔(dān)任藥用植物分會(huì)主席。中草藥DNA條形碼物種鑒定體系已經(jīng)成為國(guó)際國(guó)內(nèi)的亮點(diǎn)。在這個(gè)過程中我們有一個(gè)體會(huì),中醫(yī)藥作為一個(gè)應(yīng)用學(xué)科,還是要先把其中的原理、背景研究清楚,才能有更長(zhǎng)久、更好的發(fā)展。3.5維dna條碼信息課題組基于開源代碼PHPQRCode編碼方式將DNA條形碼序列轉(zhuǎn)換為二維碼,應(yīng)用移動(dòng)終端的二維碼掃描軟件識(shí)別可獲得物種拉丁名及序列信息,通過移動(dòng)終端的瀏覽器可在中藥材DNA條形碼鑒定系統(tǒng)中進(jìn)行物種鑒定。二維DNA條形碼可應(yīng)用于中藥材流通監(jiān)管領(lǐng)域,DNA條形碼序列獲得及DNA條形碼信息跨平臺(tái)轉(zhuǎn)換,能夠有效實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥材流通的數(shù)字化監(jiān)管,推動(dòng)中藥材流通監(jiān)管現(xiàn)代化、國(guó)際化進(jìn)程。另外,我們和澳門大學(xué)課題組合作進(jìn)行了道地藥材品質(zhì)溯源研究(圖4)。4“中間提取物”標(biāo)準(zhǔn)湯劑概念的確立中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)、臨床應(yīng)用為基礎(chǔ),參考現(xiàn)代提取方法,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化工藝制備而成的單味中藥飲片水煎劑。在定位方面,中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑可以用于標(biāo)化臨床用藥,保障用藥的準(zhǔn)確性和劑量的一致性,它的作用包括:(1)有利于臨床用藥的準(zhǔn)確和劑量的統(tǒng)一;(2)有利于保障療效的一致性;(3)有利于促進(jìn)用藥質(zhì)量提高,改變目前監(jiān)管困局;(4)為中藥研究標(biāo)準(zhǔn)化提供了基礎(chǔ);(5)有利于促進(jìn)制造工藝和管理的改善和提升。中藥絕大部分是復(fù)方,目前新藥審批方法、管理辦法有一些不太科學(xué)的規(guī)定,比如現(xiàn)有成藥生產(chǎn)管理要求固定的(如100kg)藥材原料要生產(chǎn)固定的(如10000粒)膠囊數(shù),但是原料藥材有效成分的含量不是固定的,這種原料的有效成分含量、出膏率等指標(biāo)都不一樣,生產(chǎn)的產(chǎn)品差別就很大,很難做到均一穩(wěn)定。在和日本津村合作過程中發(fā)現(xiàn)他們幾十年生產(chǎn)的成藥樣品含量都非常的穩(wěn)定,他們核心的方法就是中間設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)湯劑,簡(jiǎn)單來(lái)講就是“中間提取物”,相當(dāng)于西醫(yī)的“原料藥”,目前我們中成藥新藥生產(chǎn)工藝?yán)锸菦]有這個(gè)概念的,這個(gè)想法在藥典委和各位專家討論過,討論中反對(duì)這一做法的原因就是中間提取物造假更容易,以后監(jiān)管起來(lái)更難。但是,如果我們現(xiàn)在最基本的均一穩(wěn)定都做不到,穩(wěn)定可控的“精準(zhǔn)”之路更是難上加難。前不久,藥監(jiān)局針對(duì)中藥配方顆粒引入了標(biāo)準(zhǔn)湯劑概念(《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》,2015年第283號(hào)),每種藥材標(biāo)準(zhǔn)煎劑作為最原始的標(biāo)準(zhǔn),通過這種“中間提取物”的方式來(lái)監(jiān)管、控制。比如金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑,把有代表性GAP產(chǎn)地的金銀花飲片按照傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)煎煮規(guī)范(容器大小、水量、溫度、時(shí)間)確定出膏率、有效成分得率,在這些步驟的基礎(chǔ)上確立標(biāo)準(zhǔn),基于此后面生產(chǎn)顆粒劑時(shí)就有了一個(gè)基本可控的范圍,有了標(biāo)準(zhǔn)湯劑這個(gè)中間參照物,顆粒劑就有相對(duì)均一、穩(wěn)定的產(chǎn)品。值得思考的是,中藥新藥是不是也可以引入標(biāo)準(zhǔn)湯劑的概念,對(duì)后面的成藥穩(wěn)定性是很重要的因素。5中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)1986年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物審評(píng)中心將第一個(gè)新藥證書(86衛(wèi)藥證字X-01號(hào))(92衛(wèi)藥證字X-66、67號(hào))頒發(fā)給中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所屠呦呦教授開發(fā)的青蒿素。當(dāng)時(shí),該項(xiàng)新藥研究項(xiàng)目