替加環(huán)素在多重耐藥時代的應(yīng)用

替加環(huán)素在多重耐藥時代的應(yīng)用第1頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月抗感染治療的種類經(jīng)驗性治療：根據(jù)病史、癥狀、體征及實驗室檢查，得出初步診斷，評估可能病原體和耐藥性后，病情評估后使用抗菌藥物目標治療：感染部位、病原菌及藥敏已明確，針對性地使用抗菌藥物。

盡一切可能將經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)為目標治療第2頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重癥感染初始不適當抗菌治療將導致病死率顯著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸機相關(guān)性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不適當初始抗生素治療適當初始抗生素治療不適當初始抗生素治療適當初始抗生素治療3第3頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月重癥感染需要及時有效治療Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy第4頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月恰當?shù)某跏伎垢腥局委熀线m的抗菌藥物選擇Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏感）正確的時機、劑量和給藥途徑--確保感染部位達到有效濃度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治療恰當）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合適的劑量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合適給藥途徑）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.5第5頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥物耐藥性造成不恰當治療耐藥性越高不恰當起始治療比例越高AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.不恰當治療比例%010203040Acinetobacter

spp.PseudomonasaeruginosaS.aureusOtherKlebsiella

pneumoniae第6頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月MDR致病菌感染危害嚴重一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預后的影響患者百分比(%)MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22第7頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素的上市多重耐藥菌感染的治療帶來的變化

1、為部分無藥可用的細菌感染提供了有效治療藥物2、為多重耐藥菌混合感染提供了更有效的藥物3、為臟器功能患者提供了高安全性藥物第8頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素廣譜覆蓋

G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體6.GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.9.楊青等.中華檢驗醫(yī)學雜志.2003;26(6):342-345.10.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.G+菌G-菌非典型病原體厭氧菌MRSAVRE?其他G+菌產(chǎn)ESBL細菌CR-ABCRE銅綠假單胞菌*其他G-菌替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類x√√√√√√√√√√√√√√√√√xxxxxxxxxxxxMRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感11.StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:288–294.12.MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-566.13.Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-4196.第9頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）第10頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率

菌種鮑曼不動桿菌（784株）其它不動桿菌（25株）藥物MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亞安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美羅培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米諾環(huán)素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加環(huán)素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)2009-2010年監(jiān)測報告第11頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄天解?肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量第13頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素的目標治療碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療

1、碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細菌2、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌多重耐藥菌混合感染

治療

1、MRSA+耐藥陰性菌2、多種耐藥陰性菌

14第14頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月15TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

第15頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)KPC酶菌株的耐藥性AGroupBGroupCGroup碳青霉烯類抗生素低度耐藥

-單產(chǎn)KPC酶碳青霉烯類抗生素高度耐藥

-產(chǎn)KPC酶

-合并膜孔蛋白缺失對所有常規(guī)抗菌藥物耐藥

-產(chǎn)KPC酶

-可與其它質(zhì)粒介導的耐藥基因同時存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等第17頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月CRE菌株除對所有β內(nèi)酰胺藥物耐藥之外，大多同時對氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥胡付品，2010，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的耐藥機制及其所致醫(yī)院感染控制研究18第18頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月CRE的抗生素治療選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加環(huán)素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）聯(lián)合用藥：利福平、酶抑制劑開發(fā)中新藥：MK-7655、NXL104等19第19頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類抗生素PK/PD參數(shù)20第20頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月21第21頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=16832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）第22頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259第23頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月Hirsch等回顧分析15項有關(guān)產(chǎn)KPC菌株感染治療研究報告（共含55位病人）結(jié)果：治療方案成功率氨基糖苷類聯(lián)合治療75%多粘菌素聯(lián)合治療73%替加環(huán)素71%碳青霉烯單一治療40%多粘菌素單一治療14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.24第24頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素-PK/PD靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–48025第25頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月治療前替加環(huán)素MIC可預測臨床療效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–7026第26頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.27第27頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素藥代動力學特性—分布替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.組織/組織液穿透率組織vs.血清AUC24比值部位/組織AUC0-12比值組織/血清膽囊a38倍23/14—結(jié)腸a2.3倍2.6/1.8—皮膚水皰液b比血漿低26%—1.6/2.18肺泡細胞b78倍—134/1.73上皮細胞襯液b比血漿高32%—2.28/1.73肺組織a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注28第28頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)KPC大腸埃希菌藥敏闌尾炎術(shù)后腸漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天29第29頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=160.3832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）第30頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素治療CRE感染聯(lián)合用藥磷霉素氨基糖苷類氟喹諾酮類SMZco碳青霉烯類（少數(shù)情況）第31頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素治療廣泛耐藥肺克病例結(jié)果（25例）28天預后14天病原菌總計成活死亡總計清除未清除替加環(huán)素523532替加+磷霉素12931284替加+可樂必妥+丁卡431440替加+頭孢吡肟211211替加+舒普深101101替加+美平110110總計2516925178第32頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥性逐年增加-CRAB是21世紀的耐藥哨兵事件，是21世紀的MRSA%year耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）第33頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月藥敏發(fā)現(xiàn)其大多為：

MDR、XDR和PDR第34頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥鮑曼不動桿菌命名：相互交流的基礎(chǔ)MDRMultiDrugResistant（多重耐藥）XDRExtensivelyDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)

MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2種敏感（粘菌素和替加環(huán)素）能得到的、有潛在抗菌活性的藥物均耐藥

≥3類耐藥頭孢菌素

碳青霉烯（抗假單胞菌活性）酶抑制劑復合劑

氟喹諾酮

氨基糖苷第35頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月不動桿菌感染的藥物選擇舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類抗生素的復合制劑碳青霉烯類抗生素多粘菌素替加環(huán)素四環(huán)素類抗菌藥物氨基糖苷類抗生素其他（磷霉素等）第36頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月MDR/XDR不動桿菌--聯(lián)合方案病原菌治療方案主體聯(lián)合用藥XDR-AB以舒巴坦為主米諾環(huán)素或多西環(huán)素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以替加環(huán)素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮類，其中之一MDR-AB根據(jù)藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯(lián)合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志2012,92(2):76-85第37頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率

菌種鮑曼不動桿菌（784株）其它不動桿菌（25株）藥物MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范圍MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亞安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美羅培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米諾環(huán)素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加環(huán)素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)2009-2010年監(jiān)測報告第38頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素聯(lián)合用藥CRAB感染治療：舒巴坦或舒巴坦制劑氨基糖苷類氟喹諾酮類SMZco第39頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加環(huán)素治療廣泛耐藥不動病例結(jié)果（19例）14天病原菌28天預后總計清除未清除存活死亡替加環(huán)素41322替加環(huán)素+阿米卡星64242替加環(huán)素+磷霉素32121替加環(huán)素+舒普深60624總計19712109第40頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月嗜麥芽寡氧單胞菌感染治療藥物磺胺甲噁唑-甲氧芐啶β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸）氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素-天解）黏菌素第41頁，課件共50頁，創(chuàng)作于2023年2月替加