內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用

內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對一些常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類β-內(nèi)酰胺類藥物，可與β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強其抗菌活性，減少其用量。第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五4219771990發(fā)展歷史及進程19691克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了全合成3哌拉西林他唑巴坦上市1980'β-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五Ⅰ型主要底物是頭孢菌素類由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對它無效腸桿菌屬、不動桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五Ⅱ型由染色體突變介導(dǎo)主要水解底物是青霉素類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對其有效，產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五Ⅲ型由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五Ⅳ型Ⅳ型由腸桿菌屬產(chǎn)生為染色體介導(dǎo)對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五Ⅴ型由腸桿菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶。第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五按作用分為三類（1）可逆的競爭性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；（2）不可逆的競爭性抑制劑，既與β-內(nèi)酰胺競爭酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等；（3）非競爭性抑制劑，不與β-內(nèi)酰胺競爭酶的催化活性部位，而在遠離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五克拉維酸第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五克拉維酸克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素?？咕V廣，但活性很弱，其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多β內(nèi)酰胺酶，是第一個應(yīng)用于臨床的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。當(dāng)每一個酶分子被不可逆的鈍化，約有115個克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。[3]

其特點是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多β-內(nèi)酰胺酶。本身僅有微弱的抗菌活性，能增強青霉素類及頭孢菌素類對許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。對摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五主要品種替卡西林克拉維酸（3:1）用于產(chǎn)酶腸桿科細菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染；阿莫西林克拉維酸鉀（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1）在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對耐氨芐西林和阿莫西林的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五舒巴坦第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五舒巴坦屬于青霉烷砜類的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個人工合成的此類抑制劑。能與多種β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。不可逆的、競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過競爭β-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五由于舒巴坦抑酶作用隨時間延長而增強，所以也被稱為進行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，?？蓡为氂糜诹芮蚓湍X膜炎球菌的周圍感染。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強抑制劑。第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五主要品種氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1）兩者協(xié)同作用使β-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。阿莫西林+舒巴坦（2:1）抑制細菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細菌細胞壁合成過程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細胞壁的完整性，同時促發(fā)細菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五主要品種哌拉西林+舒巴坦（4:1）血、尿及組織濃度高，適用于同時患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。美洛西林+舒巴坦（4:1）對嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢。第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五主要品種頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1)能有效分解致病菌β-內(nèi)酰胺酶，從而增強頭孢哌酮對葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。對呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五他唑巴坦第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效β內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最佳的β內(nèi)酰胺酶抑制劑。弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點。能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，對染色體介導(dǎo)的Ⅰ型酶也有效。能增強對一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對綠膿桿菌的活性。第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五主要品種哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動學(xué)同步性，對產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的4~8倍，比第三代頭孢菌素活性更強。

[5]下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五主要品種阿莫西林+他唑巴坦（2:1）改善抗生素產(chǎn)酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關(guān)節(jié)感染。第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五最新進展——阿維巴坦與酶可逆性共價結(jié)合新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床試驗。對C類酶作用顯著，且不會誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生素活性增強的關(guān)鍵因素。藥代動力學(xué)穩(wěn)定、無嚴(yán)重毒副作用、耐受性強。最常見不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)熱等。Theβ-lactamaseinhibitorNXL104doesnotinduceampCβ-lactamaseexpressioninenterobactercloacae第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五小結(jié)

三種酶抑制劑的抑酶作用比較抑酶譜抑酶強度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細菌產(chǎn)生的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強。他唑巴坦，對染色體介導(dǎo)的Ⅰ型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。注：他唑巴坦的抑酶強度、抑酶譜、對酶的穩(wěn)定性都強于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（IC50）β-內(nèi)酰胺酶細菌克拉維酸舒巴坦他唑巴坦染色體Ⅰ型酶陰溝腸桿菌>505.00.093染色體Ⅰ型酶大腸桿菌>507.62.9染色體Ⅰ型酶銅綠假單胞菌>502.90.97染色體Ⅰ型酶脆弱擬桿菌0.0060.040.03質(zhì)粒酶TEM－1大腸桿菌0.0551.70.028質(zhì)粒酶SHV－1大腸桿菌0.03513.00.14染色體酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色體酶產(chǎn)酸克雷白菌0.0474.50.038染色體酶金葡球菌0.0631.40.27第二十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五小結(jié)舒巴坦腎功能正常者每6小時給藥一次，0.5g；腎小球濾過率為每分鐘15～30ml、5～14ml和<5ml時，給藥次數(shù)分別為每日2次、每日1次及隔日1次。舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動桿菌所產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動桿菌的PBPs2a結(jié)合，從而體現(xiàn)其對鮑曼不動桿菌的獨特殺菌作用。克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微細菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l～4小時后腦脊液中舒巴坦為0.5～12μg/ml。第二十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期五參考文獻[1]戴亦暉，王小虹，趙丹.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），200-201[2]白國義，馬桂秋，侯曼玲等，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進展。[3]AsadaK,InabaY,Acta