普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座

普朗尼克嵌段共聚物：從惰性納米載體到生物反應調(diào)整劑給藥觀念進展王紅月普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第1頁摘要近年來研究發(fā)覺，聚合物納米材料經(jīng)過成為生物反應調(diào)整劑能夠?qū)崿F(xiàn)各種惰性載體功效。這類材料代表之一是普朗尼克嵌段共聚物。普朗尼克生物活性關(guān)鍵——它能將本身納入細胞膜，并進入細胞中影響各種細胞功效，如線粒體呼吸、ATP合成、藥品轉(zhuǎn)運蛋白活性、細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導和基因表示。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第2頁另外，它能提升藥品經(jīng)過血腦和腸道屏障能力，而且引發(fā)其在體內(nèi)、外基因表示和轉(zhuǎn)錄激活?？倎碚f，普朗尼克含有廣譜生物反應修改活性，并所以使其在新興納米領域有著顯著影響。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第3頁關(guān)鍵詞普朗尼克納米載體多藥耐藥生物反應調(diào)整劑藥品傳遞系統(tǒng)普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第4頁1、普朗尼克作為膠束納米載體給藥1.1普朗尼克單聚體微粒普朗尼克嵌段共聚物——是由親水聚氧乙烯和疏水聚氧丙烯排列成A-B-A形式三嵌段共聚物，即PEO-PPO-PEO（聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯）形式。如圖一A。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第5頁圖一A普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第6頁因為帶有不一樣數(shù)量親水聚氧乙烯和疏水聚氧丙烯，所以含有不一樣親水親油平衡值（HLB）。

也正因為其雙親性質(zhì)，它們顯示出表面活性劑性能。當水溶液中濃度高于臨界膠束濃度（CMC）時，這些共聚物就會自動組裝成膠束。如圖一B。

普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第7頁圖一B普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第8頁膠束中心是疏水聚氧丙烯，而外層是親水聚氧乙烯鏈，它能形成一個外殼使液體遠離膠束中心，所以它本身關(guān)鍵就像是一個“貨艙”，能夠納入各種治療或診療試劑。在一些情況下，疏水聚氧丙烯關(guān)鍵——能夠混入相當數(shù)量非水溶性藥品。親水聚氧乙烯外殼——能夠確保膠束保持分散狀態(tài)并降低藥品與細胞和蛋白質(zhì)不良相互作用。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第9頁1.2普朗尼克膠束藥品傳遞a將低分子量藥品摻入到普朗尼克膠團中——可以增加藥品溶解度和穩(wěn)定性，并改進藥品藥代動力學和生物分布。b普朗尼克膠束用于運輸中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品時可跨越血腦屏障（BBB）。c在應用抗癌化療中時，能夠降低膠束中藥品外滲到正常組織，并經(jīng)過增加滲透性和保留效應（ERP）而靶向到腫瘤中。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第10頁Sp1049c——第一抗癌膠束制劑

它將阿霉素（DOX）載入到普朗尼克L61和F127混合膠束中，經(jīng)過分析阿霉素結(jié)合到膠束中藥代動力學和生物分布來看，用膠束裝載藥品要比空白藥品在腫瘤中堆積程度大，而且能夠延長阿霉素在腫瘤細胞中停留時間。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第11頁

2.普朗尼克嵌段共聚物作為生物反應調(diào)整劑2.1.普朗尼克分子生物活性普朗尼克嵌段共聚物被證實是有效生物反應調(diào)整劑并能使藥品跨越細胞障礙從而提升藥品運輸。如圖二。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第12頁圖二普朗尼克嵌段共聚物在多重耐藥細胞中影響

普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第13頁1）普朗尼克分子納入細胞膜并降低膜微粘度2）急劇降低癌細胞和腫瘤細胞中ATP含量3）抑制藥品外排轉(zhuǎn)運，如P-糖蛋白（Pgp），多藥耐藥蛋白（MRP），乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）4）誘導細胞色素C釋放以及增加細胞質(zhì)中活性氧（ROS）水平;5）增加促凋亡信號并降低多藥耐藥細胞抗凋亡防御6）抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶解毒系統(tǒng)7）取消胞質(zhì)囊泡內(nèi)藥品吸收普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第14頁2.2．影響膜微粘度和藥品外排運輸中ATP酶活性普朗尼克納入質(zhì)膜中能夠降低其膜微粘度

而抑制藥品外排轉(zhuǎn)運是因為流出蛋白構(gòu)象改變和/或與蛋白質(zhì)—藥品有著適當結(jié)合位點空間位阻，尤其是普朗尼克P85顯示出其影響混合酶抑制劑特征，所以，普朗尼克與膜結(jié)合確實能夠恢復ATP酶活性，從而使ATP耗竭。

普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第15頁2.3．影響細胞呼吸據(jù)報導：普朗尼克單聚體能進入到線粒體中并能有效地抑制細胞呼吸。JC-1，是一個廣泛用于檢測線粒體膜電位（△Ψm）理想熒光探針?！鳓穖下降是細胞凋亡早期一個標志。經(jīng)過JC-1從紅色熒光到綠色熒光轉(zhuǎn)變能夠很輕易地檢測到細胞膜電位下降。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第16頁2.4.抑制藥品外排轉(zhuǎn)運99Tc-sestamib——是廣泛用于檢測患者腫瘤示蹤劑，它也是一個糖蛋白藥品外排轉(zhuǎn)運底物。有數(shù)據(jù)表明：使用越高劑量普朗尼克P85→越多示蹤劑積累在腫瘤中。換句話說，越多普朗尼克P85在腫瘤組織中積累→越多多藥耐藥（MDR）腫瘤細胞就會抑制藥品外排轉(zhuǎn)運。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第17頁2.5.影響細胞凋亡信號傳導事實證實，用阿霉素單獨治療腫瘤細胞——同時激活了凋亡信號和抗凋亡細胞防御。所以，阿霉素誘導細胞凋亡含有不足。與此相反，用阿霉素/普朗尼克P85混合治療腫瘤細胞——能夠顯著增強多藥耐藥細胞促凋亡活性并預防激活抗凋亡細胞防御。

普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第18頁2.6.影響谷胱甘肽/谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶解毒系統(tǒng)谷胱甘肽（GSH）能與進入機體有毒化合物、重金屬離子或致癌物質(zhì)等相結(jié)合，并促其排出體外，起到中和和解毒作用。普朗尼克P85經(jīng)過耗盡GSH水平和鈍化多藥耐藥MDR癌細胞中谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）來抑制GSH/GST解毒系統(tǒng)。

普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第19頁2.7．抑制脂質(zhì)小泡吸收藥品據(jù)報道：一些多藥耐藥細胞質(zhì)脂質(zhì)小泡表現(xiàn)出吸收抗癌藥品能力。普朗尼克P85經(jīng)過改變細胞小室內(nèi)PH梯度來降低泡狀物質(zhì)，從而降低其對藥品吸收。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第20頁2.8．預防產(chǎn)生耐藥研究表明，普朗尼克能妨礙暴露于藥品下多藥耐藥腫瘤細胞增加。如圖三。當將空白阿霉素（DOX）→置于乳腺癌（MCF7）細胞培養(yǎng)基中時，細胞就表現(xiàn)出多藥耐藥性，甚至在1000倍高濃度阿霉素中穩(wěn)定增加

。相反，當將P85+阿霉素（DOX）組合

→置于乳腺癌（MCF7）細胞培養(yǎng)基中時，細胞就無法在高濃度阿霉素中穩(wěn)定生長。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第21頁圖三普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第22頁2.9.基因表示轉(zhuǎn)錄激活

人們發(fā)覺，一些嵌段共聚物如P85大大增加了小鼠體內(nèi)質(zhì)?；蛟诠趋兰?，脾和淋巴結(jié)中表示。如圖四。普朗尼克嵌段共聚物——首先激活細胞中沒有被活化NF-κB信號。伴隨沒有被活化NF-κB信號釋放和外界信號如壓力、轉(zhuǎn)染和細胞因子類原因刺激，IkB在IkB激酶催化下使其兩個保守絲氨酸殘基磷酸化產(chǎn)生活化NF–κB信號，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)與其相關(guān)DNA基序結(jié)合以誘導靶基因轉(zhuǎn)錄。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第23頁圖四stress壓力infection轉(zhuǎn)染Cytokines細胞因子類（信號）

細胞質(zhì)

Cytoplasm普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第24頁2.10.普朗尼克對結(jié)構(gòu)要求事實證實，普朗尼克分子中親水性成份（PEO）和親脂性成份（PPO）之間良好平衡→能夠有效抑制耐藥細胞中藥品外排系統(tǒng)?？倎碚f，最有效嵌段共聚物是那些中等長度和相對疏水性結(jié)構(gòu)嵌段（其親水親油平衡值HLB﹤20），比如，普朗尼克P85或L61。普朗尼克嵌段共聚物從惰性納米載體到生物反應調(diào)節(jié)劑的給藥觀念的進展專家講座第25頁因為親水性嵌段共聚物有一個擴展聚環(huán)氧乙烯（PEO）嵌段，不能與脂質(zhì)雙分子層融合，幾乎不能運入細胞。疏水性很強嵌段共聚物即使是糖蛋