皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用

皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用第1頁/共47頁前言糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)大的抗炎藥和免疫抑制劑；臨床上應(yīng)用最多的藥物之一；正是由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，在改變病理過程的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明顯延長，只有少數(shù)患者死于原發(fā)病，而多數(shù)死于長期、大劑量藥物使用后的并發(fā)癥其中包括糖皮質(zhì)激素。第2頁/共47頁糖皮質(zhì)激素生理作用●提高行為興奮及欣快感●血糖升高，肝糖原合成增加●引起胰島素抵抗●抑制甲狀腺功能●抑制生殖功能及其激素的合成●促進(jìn)肌肉分解作用提高各種解毒酶的活力●延緩創(chuàng)口愈合●抑制急性炎●抑制I型免疫應(yīng)答(即細(xì)胞介導(dǎo)／遲發(fā)性過敏型)生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命,影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能升高血糖的機(jī)制：抑制外周組織對(duì)葡萄糖的利用，增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物，促進(jìn)肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量，減慢葡萄糖氧化分解過程第3頁/共47頁糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用第4頁/共47頁糖皮質(zhì)激素的抗炎作用通過阻止毛細(xì)血管通透性的提高而阻斷炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致水腫消退以及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少減少巨嗜細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，因而抑制了誘導(dǎo)細(xì)胞分裂的趨化因子的產(chǎn)生干擾抗原被巨嗜細(xì)胞的吞噬及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化通過脂皮質(zhì)蛋白并通過抑制磷脂酶A2的作用而阻斷花生四烯酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致前列腺素和白三烯減少阻斷受傷和炎癥組織所釋放的一種肽----緩激肽（強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑）的活化對(duì)組織纖溶酶原激活物、膠原酶以及彈性蛋白酶有抑制作用，它們在結(jié)痂過程中起重要作用第5頁/共47頁抗炎作用

磷脂花生四烯酸磷脂酶A2琥珀酸氫化考的松脂氧化酶 環(huán)氧化酶白三烯 前列腺素NSAID’sCOXICOXII保護(hù)性PG致炎癥PG各種原因的細(xì)胞損傷，包括過敏反應(yīng)的媒介，與膜磷脂的破壞有關(guān)。這種破壞是由于磷脂酶A2被激活，造成了花生四烯酸的斷裂?；ㄉ南┧崾窃S多代謝產(chǎn)物的前體，在炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。這些代謝產(chǎn)物來自脂氧化酶通路或者環(huán)氧化酶通路。脂氧化酶通路產(chǎn)生氫過氧化物和白細(xì)胞因子。這些復(fù)合物在控制白細(xì)胞功能如遷移、趨化、內(nèi)皮黏附和細(xì)胞脫顆粒上起著重要的作用。它們是哮喘的重要媒介物。另外，脂氧化酶產(chǎn)物同前列腺素一起促進(jìn)受傷部位毛細(xì)血管的擴(kuò)張、液體的溢出以及細(xì)胞的聚集。.皮質(zhì)激素通過阻斷磷脂酶A2而減少花生四烯酸從膜磷脂的釋放。這個(gè)機(jī)制是由于類固醇敏感組織包括嗜中性細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，marcotine以及脂調(diào)節(jié)素。這種藥理特性就是皮質(zhì)激素在哮喘治療中的作用。非類固醇抗炎癥藥物作用在瀑布的低一級(jí)：僅僅阻斷了環(huán)氧化酶通路。這樣只有前列腺素的合成受到了影響。第6頁/共47頁糖皮質(zhì)激素——免疫抑制抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的變化干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面抑制炎癥因子的生成抑制抗體反應(yīng)……第7頁/共47頁糖皮質(zhì)激素的抗休克作用擴(kuò)張痙攣收縮的血管和興奮心臟抑制抗炎因子的產(chǎn)生，改善休克狀態(tài)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，對(duì)外毒素?zé)o防御作用第8頁/共47頁糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證自身免疫性疾病自身免疫相關(guān)性疾病過敏性疾病器官移植排異反應(yīng)嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥抗休克血液系統(tǒng)疾病眼病皮膚疾病腎臟疾病

第9頁/共47頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用

慎用庫欣綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應(yīng)慎用感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應(yīng)慎用第10頁/共47頁腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用

禁忌對(duì)腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏者既往或現(xiàn)在患有嚴(yán)重精神病、癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重糖尿病者應(yīng)禁用。如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時(shí)，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴(yán)密監(jiān)測上述病情變化的同時(shí)慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物。第11頁/共47頁糖皮質(zhì)激素的分泌特點(diǎn)正常人體每日皮質(zhì)醇的分泌量約20mg/天糖皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律，每日上午8－10時(shí)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時(shí)為低潮糖皮質(zhì)激素的分泌受ACTH調(diào)節(jié)第12頁/共47頁8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇波動(dòng)曲線AvecMP隔天Avec地塞米松正常Demi-viebiol.12-36hDemi-viebiol.36-54h第13頁/共47頁藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質(zhì)激素(t1/2=12-36h)潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54長效糖皮質(zhì)激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用第14頁/共47頁腎上腺皮質(zhì)激素過量第15頁/共47頁抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用(1)—骨骼改變第16頁/共47頁GCs主要副作用(2)—心血管系統(tǒng)鈉潴留，血容量增加血管壁對(duì)血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺反應(yīng)增加高血壓第17頁/共47頁GCs主要副作用(3)—糖尿病促進(jìn)肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解血糖、血脂升高第18頁/共47頁GCs主要副作用(4)—免疫抑制

淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR,GCs與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，

DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成嗜酸細(xì)胞凋亡第19頁/共47頁糖皮質(zhì)激素治療呼吸疾病藥理作用抗炎抗過敏抗纖維化免疫抑制抗毒素及抗休克第20頁/共47頁呼吸疾病激素的用藥方法吸入法：局部濃度高，起效快，全身副作用少。多用于哮喘、重度及極重度慢性阻塞性肺疾?。–OPD）?？诜ǎ簯?yīng)選用短效、對(duì)水鹽代謝影響小的藥物，便于調(diào)節(jié)炎癥與免疫過程。靜脈滴注法：能獲得快速、確切的療效，多用于重癥病人的短期治療。第21頁/共47頁吸入激素（ICS）的劑型氣霧劑(pMDI):①丙酸倍氯米松氣霧劑；②布地奈德氣霧劑；③丙酸氟替卡松氣霧劑。干粉吸入劑（DPI）:①布地奈德都保；②布地奈德福莫特羅粉吸入劑；③沙美特羅替卡松粉吸入劑；④環(huán)索奈德（Ciclesonide）吸入劑(New)溶液:布地奈德霧化混懸液。第22頁/共47頁不良反應(yīng)：①可導(dǎo)致咳嗽、聲嘶及咽部刺激感；②可能口腔咽喉部霉菌感染；③有報(bào)道長期高劑量吸入有可能抑制4-10歲患兒生長發(fā)育。注意事項(xiàng)：①要求每次用藥后凈水漱洗口腔及咽部；②選用干粉劑口咽部殘留藥物比氣霧劑要少；③使用氣霧劑時(shí)配合使用儲(chǔ)霧罐也能減少口咽部殘留的藥量；④教育患者如何正確使用吸入裝置。呼吸疾病吸入激素注意事項(xiàng)第23頁/共47頁呼吸疾病激素治療的臨床應(yīng)用支氣管哮喘特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）肉芽腫性疾病（結(jié)節(jié)病等）理化因素所致肺疾?。ㄍ庠葱赃^敏性肺泡炎及放射性肺炎）慢性阻塞性肺疾?。–OPD）肺嗜酸細(xì)胞增多癥（ABPA等）肺血管炎（Wegener肉芽腫等）粟粒型肺結(jié)核及多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎肺孢子菌肺炎（PCP）急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）第24頁/共47頁哮喘的激素治療-吸入給藥適應(yīng)癥：吸入激素（ICS）是所有程度的持續(xù)哮喘的首選推薦用藥。常用劑型：①布地奈德都保；②布地奈德福莫特羅粉吸入劑；③沙美特羅替卡松粉吸入劑。常用劑量：根據(jù)哮喘病情控制分級(jí)調(diào)整劑量。一般布地奈德400μg/d，丙酸氟替卡松250-500μg/d能較好的控制哮喘.妊娠期哮喘：首選吸入布地奈德（FDA:Ｂ級(jí)）第25頁/共47頁哮喘的激素治療-靜脈給藥適應(yīng)癥：①嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作；②危重哮喘。治療原則：盡早使用全身激素，并給予氧療、吸入速效β2受體激動(dòng)劑、氨茶堿、必要時(shí)機(jī)械通氣等。常用激素劑量及方法：①氫化可的松琥珀酸鈉：100-200mg/次，靜滴，開始24小時(shí)內(nèi)每8小時(shí)1次（400～600mg/d），有效后減量。總療程7-14天。逐漸改口服潑尼松或吸入激素劑型。②甲潑尼龍琥珀酸鈉：40mg/次，靜滴，開始48小時(shí)內(nèi)每8小時(shí)1次，（80～160mg/d）×2天。有效后激素減量50%×3天，改口服甲潑尼龍8mgbid×5天?？偗煶碳s7-14天?；蜻^渡到吸入激素劑型。③地塞米松磷酸鈉注射液：抑制HAP軸，盡量避免使用或短期使用。停用全身激素：①無激素依賴傾向者,控制哮喘癥狀后可在短期(3～5天)內(nèi)停藥改吸入激素；②有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時(shí)間,控制哮喘癥狀后改為口服給藥,并逐步減少激素用量，過渡至吸入激素。第26頁/共47頁特發(fā)性間質(zhì)性肺炎激素治療適應(yīng)癥：①NSIP、DIP及COP；

②IPF急性加重期；

③UIP／IPF激素療效較差。NSIP、DIP、COP、UIP/IPF急性期琥珀酸氫化考的松200-300mg/日，后改為潑尼松0.5mg/kg/d（或等效劑量潑尼松龍/甲潑尼龍）,口服4周；潑尼松0.25mg/kg/d,8周；減量至潑尼松0.125mg/kg/d。療程6-12月。維持劑量：潑尼松10-15mg/d。

UIP/IPF療效不佳時(shí)激素減量及聯(lián)合免疫抑制劑。IPF急性加重期：可試用甲潑尼龍500～1000mg/d沖擊治療，3天后逐漸減量，4～8周減至維持量。亦可加用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。治療時(shí)機(jī)：在炎性滲出早期療效佳，已達(dá)纖維化晚期則激素治療效果差。第27頁/共47頁肉芽腫疾病-結(jié)節(jié)病激素治療適應(yīng)癥：①危及視力的眼部病變、心臟受累或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、進(jìn)行性器官功能障礙（肺功能等）、惡性高鈣血癥；②癥狀明顯或進(jìn)展的2期結(jié)節(jié)病以及3期結(jié)節(jié)病。方法：初始琥珀酸氫化考的松150—200mg/d或潑尼松30-40mg／d（或等效劑量潑尼松龍/甲潑尼龍），重者：琥珀酸氫化考的松200—300mg/d或潑尼松40-60mg/d或lmg/kg/d,治療1～3個(gè)月后評(píng)估，如有效則緩慢減量至潑尼松5-10mg／d。療程：一般應(yīng)維持至少1年。第28頁/共47頁放射性肺炎激素治療治療首選激素：①急性期：琥珀酸氫化可的松200-300mg/d或潑尼松40-60mg/d口服或1mg/kg/d，癥狀改善后逐漸減量潑尼松l0～15mg／d，總療程3～6周；②重癥：琥珀酸氫化考的松200-400mg/d或甲潑尼龍40-80mg/d靜滴癥狀緩解后逐漸減量改為口服甲潑尼龍或潑尼松。激素對(duì)放射性肺纖維化（慢性放射性肺損傷）效果差。第29頁/共47頁外源性過敏性肺泡炎激素治療適應(yīng)癥：

對(duì)有持續(xù)癥狀和肺功能減退的過敏性肺炎患者。治療首先脫離或避免抗原接觸。急性型：琥珀酸氫化考的松150-300mg/d或潑尼松30～60mg／d或甲潑尼龍24-48mg/d，1-2周后或病情改善后逐漸減量，總療程4-6周。亞急性型：琥珀酸氫化考的松150-300mg/d或潑尼松30～60mg／d。2周后逐步減量，3個(gè)月后潑尼松減為15～30mg／d，緩慢減量至最低劑量，隔日1次。療程6個(gè)月。慢性型：治療同亞急性型，但療效較差。對(duì)慢性病例、肺已明顯纖維化、蜂窩肺患者無效。第30頁/共47頁慢性阻塞性肺疾?。–OPD）激素治療適應(yīng)癥：1、FEV1<50％并有臨床癥狀及反復(fù)加重的重度、極重度COPD；2、COPD急性加重期（AECOPD）病情嚴(yán)重需住院者。激素治療方法：

1、FEV1<50％的重度、極重度COPD：TORCH試驗(yàn)提示：沙美特羅替卡松粉吸入劑可改善肺功能及延緩肺功能下降速率、減少急性發(fā)作，但應(yīng)注意有增加肺炎可能性。尚需進(jìn)一步研究。

2、AECOPD病情嚴(yán)重需住院患者：①潑尼松0.5mg/kg/d，口服，逐漸減量停藥，療程7～10天；②琥珀酸氫化考的松200mg/d或甲潑尼龍40mg/d，靜滴，1次/日，3～5天后改口服，療程7～10天；③布地奈德霧化混懸液+短效β2-激動(dòng)劑霧化吸入治療。第31頁/共47頁變應(yīng)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病激素治療治療目的為終止變態(tài)反應(yīng)，清除氣道變應(yīng)原。目前首選糖皮質(zhì)激素。急性期：琥珀酸氫化考的松150-200mg/d靜脈滴注5-7天或潑尼松0.5mg/kg（或等效劑量甲潑尼龍），1次/日，連服2周或監(jiān)測肺部陰影改善后減量，潑尼松0.5mg/kg，1次/隔日，逐漸減量。療程因人而異，一般療程約6周～8周。慢性期:同急性期，但使用激素最小維持量時(shí)間長。治療周期<3個(gè)月。同時(shí)抗曲霉菌藥物:伊曲康唑。第32頁/共47頁肺血管炎Wegener肉芽腫激素治療首選環(huán)磷酰胺：

2mg/kg/d，緩解后逐漸減量。病情重者3-5mg/kg/d×3d后減至2mg/kg/d。激素輔助治療：

1、誘導(dǎo)期：①潑尼松lmg/kg/d，4-6周,病情緩解后減量并以小劑量維持治療，需要6-12月；②病情重者甲潑尼龍1g×3d,改潑尼松lmg/kg/d，根據(jù)病情逐漸減量至維持劑量。

2、維持期：潑尼松5-10mg/d,療程1-2年。第33頁/共47頁粟粒型肺結(jié)核及多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎原則：

(1)需在抗結(jié)核治療前提下使用激素；

(2)在漿膜炎的早期未發(fā)生粘連肥厚之前使用；

(3)胸腔炎或心包炎應(yīng)積極抽胸水或心包積液；

(4)大量胸腔積液可胸腔內(nèi)抗結(jié)核藥及小劑量地塞米松；適應(yīng)癥：

(1)多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎（胸膜炎合并心包炎等）患者伴有較重結(jié)核中毒者或大量漿膜腔積液；

(2)危重癥結(jié)核?。褐匕Y結(jié)核性腦膜炎。粟粒性肺結(jié)核(中毒癥狀、呼吸困難、重癥急性及亞急性)；劑量：根據(jù)臨床情況決定，存在個(gè)體差異。一般多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎患者激素應(yīng)小劑量及短療程?？偗煶碳s6-8周。第34頁/共47頁肺孢子菌肺炎（PCP）激素治療適應(yīng)癥：

HIV感染合并PCP應(yīng)使用激素輔助治療。中重度PCP患者血氧分壓＜7OmmHg或BALF中性粒細(xì)胞＞10%。激素應(yīng)用的原因?yàn)椋簻p少皮疹的發(fā)生，改善低氧血癥，減少肺纖維化，減少機(jī)械通氣的需要，降低死亡率。但是應(yīng)注意分支桿菌及皰疹病毒感染。首選治療：甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）劑量：TMP160mg-SMZ800mg(2片)，1次/8h。療程：2-3周。輔助治療：①潑尼松：40mg，1次／12h×3-5天；潑尼松40mg，1次／d×5-7天；潑尼松2Omg，1次／d用至21天；或琥珀酸氫化考的松或甲潑尼龍靜滴，劑量為口服量的75％；②棘白菌素類抗真菌藥物卡泊芬凈也有效。

第35頁/共47頁急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）激素治療適應(yīng)癥：

①感染性休克合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的ARDS；②過敏原因?qū)е碌腁RDS；指南不推薦常規(guī)應(yīng)用激素預(yù)防和治療ARDS（B級(jí)）。ARDSnet的研究觀察激素對(duì)晚期ARDS(患病7～24d)的治療可明顯改善低氧血癥和肺順應(yīng)性，縮短患者的休克持續(xù)時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，但ARDS發(fā)病>14天應(yīng)用激素會(huì)增加病死率。早期使用激素?zé)o明顯療效。大劑量激素可能增加ARDS感染機(jī)率。第36頁/共47頁總結(jié)-呼吸疾病激素的治療激素作為首選治療：①支氣管哮喘；②特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（NSIP、DIP及COP）；③結(jié)節(jié)?。ɡ奂把鄄康扰K器及癥狀明顯2期及3期）；④外源性過敏性肺泡炎及放射性肺炎。激素作為輔助治療：①重度以上慢性阻塞性肺疾?。–OPD）及AECOPD；②變應(yīng)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病（ABPA）；③ANCA相關(guān)性肺血管炎（Wegener肉芽腫）；④粟粒型肺結(jié)核及多發(fā)性結(jié)核性漿膜炎；⑤肺孢子菌肺炎（PCP）；⑥急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）合并感染性休克。第37頁/共47頁呼吸疾病激素使用原則緊急治療：3Ls原則：①不要太晚（Late）；②不要太低(Low)；③不要太長(Long)。多靜脈用藥。短期治療：①選擇起效快，抗炎性強(qiáng)，排泄較快的激素（如氫化可的松琥珀酸鈉/甲潑尼龍）；②治療時(shí)間一般<10天；③無激素依賴者可很快停藥。長期治療：①選用抗炎性強(qiáng)及HAP軸抑制較弱的激素（潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍等）；②采用1次/早或隔天療法；③最佳、最小維持劑量。藥物選擇：①選擇肺泡上皮襯液中的分布容積大、濃度高及滯留時(shí)間長（如甲潑尼龍），肺沉積率高的激素（如布地奈德吸入劑）；②選擇抗炎性強(qiáng)、水鈉潴留小的激素；③注意藥物配伍禁忌。如并發(fā)感染：同時(shí)抗生素/抗結(jié)核治療。第38頁/共47頁注射用氫化考的松琥珀酸鈉第39頁/共47頁天津生物化學(xué)制藥