第八章擬膽堿藥和抗膽堿藥

當前1頁，總共99頁。1

副交感神經系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個方面：①增進胃腸的活動，消化腺的分泌，促進大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進肝糖原的生成，以儲蓄能源。③心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動，如使生殖血管擴張，性器官分泌液增加。

當前2頁，總共99頁。2膽堿在神經末梢釋放遞質為乙酰膽堿。乙酰膽堿在體內引起兩類效應：1.毒覃堿樣作用（M受體）2.煙堿樣作用（N受體）當前3頁，總共99頁。3受體分布生理功能激動劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質、海馬、紋狀體、周圍神經節(jié)和分泌腺體與傳遞神經元的興奮沖動有關、調節(jié)大腦的各種功能，并調節(jié)汗腺和消化腺體的分泌治療早老性癡呆治療消化道潰瘍M2中樞神經系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應器組織引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導減慢有可能用于治療冠心病和心動過速治療心動徐緩性心率失常M3腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增加治療痙攣性血管病、手術后腹氣脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌抑制鈣離子通道缺乏特異性配基M5大腦孤兒受體缺乏特異性配基NN1神經節(jié)釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療高血壓N2神經肌肉接頭松弛骨骼肌當前4頁，總共99頁。4N1位于神經節(jié)突觸后膜，可引起自主神經節(jié)的節(jié)后神經元興奮，腎上腺素釋放增加。

M受體，心臟活動抑制（M2），平滑肌收縮（M3），腺體分泌增加（M1、M3）

，瞳孔縮小（M3）等。老年癡呆（M1）

N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導致骨骼肌收縮。

當前5頁，總共99頁。5當前6頁，總共99頁。6當前7頁，總共99頁。7當前8頁，總共99頁。8當前9頁，總共99頁。9當前10頁，總共99頁。10當前11頁，總共99頁。11第一節(jié)擬膽堿藥直接作用于膽堿受體的膽堿藥(膽堿受體激動劑）膽堿酯抑制劑當前12頁，總共99頁。12擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體(M受體/N受體)

間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到抑制，增加內源性Ach在突觸間隙中的量

當前13頁，總共99頁。13分類

M受體激動劑

膽堿酯酶抑制劑

人工合成的天然生物堿可逆的不可逆的當前14頁，總共99頁。14當前15頁，總共99頁。15M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。M受體激動劑

muscarinicreceptoragonists

當前16頁，總共99頁。16直接作用于膽堿受體的膽堿藥1.完全擬膽堿藥2.毒覃堿樣作用擬膽堿藥3.選擇性M1受體激動劑研究前景當前17頁，總共99頁。171.完全擬膽堿藥作用與乙酰膽堿相似，既作用于M受體，也作用N受體。如檳榔堿（8－4）和氯化氨甲酰膽堿（8－5）。毒副反應較大，現已少用。結構式：當前18頁，總共99頁。182.毒覃堿樣作用擬膽堿藥此類藥物只對M樣作用而無N樣作用。除毒覃堿外，還有氯貝膽堿（8－6）、氯醋甲膽堿（8－7）、氧特莫林（8－8）和匹魯卡品等。當前19頁，總共99頁。19硝酸匹魯卡品

結構式：學名：(3S,4R)-3-乙基－4[(1-甲基米唑基－5）甲基]－3H－二氫呋喃酮－2硝酸鹽。狀態(tài)：無色結晶或白色結晶性粉末；無臭，味略苦，遇光易變質，易溶于水，略溶乙醇，不溶于氯仿或乙醚。適應癥狀：主要表現為毒覃堿樣作用，對汗腺、唾液腺的作用特別強，有縮小瞳孔、降低眼內壓作用。臨床用于緩解和消除青光眼的各種癥狀。當前20頁，總共99頁。203.選擇性M1受體激動劑研究景人口老齡化的發(fā)病率的提高，使老年癡呆病防治顯得越來越重要。常見的阿耳茨海默病的治療藥物就是M1受體激動劑，乙酰膽堿釋放增強劑以及膽堿酯酶抑制劑等開發(fā)的。上述各種擬膽堿類藥物為先導化合物進行結構改造研究，發(fā)現一批M1受體選擇性激動劑。進行阿耳茨海默病治療的臨床研究。當前21頁，總共99頁。21當前22頁，總共99頁。22當前23頁，總共99頁。23當前24頁，總共99頁。24ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。ACh為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。乙酰膽堿（ACh）當前25頁，總共99頁。25當前26頁，總共99頁。26當前27頁，總共99頁。27當前28頁，總共99頁。28當前29頁，總共99頁。29當前30頁，總共99頁。30當前31頁，總共99頁。31當前32頁，總共99頁。32當前33頁，總共99頁。33乙酰膽堿的結構修飾季胺鹽乙酰氧基亞乙基橋季胺鹽：與內在活性和與受體的親和力有關三乙基：則呈現抗膽堿作用亞乙基橋：“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個原子的距離（H－C－C－O－C－C－N），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低BethanecholChloride當前34頁，總共99頁。34二.乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酶能迅速地催化水解神經末梢釋放的乙酰膽堿使之失去活性。臨床使用的膽堿酯酶抑制劑可與乙酰膽堿酯酶的酯解部分或負離子結合，從而阻礙乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而增強并延長了乙酰膽堿的生理作用。當前35頁，總共99頁。35當前36頁，總共99頁。36當前37頁，總共99頁。37當前38頁，總共99頁。38當前39頁，總共99頁。39當前40頁，總共99頁。40當前41頁，總共99頁。41當前42頁，總共99頁。42當前43頁，總共99頁。43當前44頁，總共99頁。44當前45頁，總共99頁。45當前46頁，總共99頁。46當前47頁，總共99頁。47毒扁豆堿又名依色林，產于西非洲。擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍。其水楊酸鹽臨床用于治療青光眼和縮瞳。不易合成，毒性大，易成癮，水溶液不穩(wěn)定易水解為毒扁豆酚失去抑制膽堿酯酶作用等缺點。故多進行合成代用品研究。當前48頁，總共99頁。48溴新斯的明學名：溴化（3－羥苯基）－三甲銨的二甲氨基甲酸酯。狀態(tài)：白色結晶性粉末、無臭、味苦、有引濕性，易溶于水，不溶乙醚。適應癥狀：臨床用于腹氣脹和重癥肌無力等，并可作為非去極化肌松藥的拮抗劑。當前49頁，總共99頁。49

結構式：合成路線：當前50頁，總共99頁。50三.有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復能藥有機磷酸酯、磷酰胺、磷酰氟等是一類強烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑?？膳c乙酰膽堿酯酶的酯解部位反應形成膦?；?，膽堿酯酶被膦酰化者，致使體內乙酰膽堿濃度異常升高，引起氣管收縮，使之驚厥，最終導致死亡。開辟膽堿酯酶復能藥的研究領域，是為了使被膦?；哪憠A酯酶恢復活性，解救有機磷農藥的中毒，現已研究的典型藥物有碘解磷定、氯解磷定、雙復磷。當前51頁，總共99頁。51碘解磷定學名：碘化N－甲基吡啶－2－甲醛胯狀態(tài)：黃色顆粒狀結晶或結晶性粉末;無臭，味苦，不溶于水，微溶于乙醇，pH在3.2－4.9之間最穩(wěn)定，堿性條件下分解，并生成CN－，使毒性增加。結構式：合成：當前52頁，總共99頁。52第二節(jié)抗膽堿藥抗膽堿藥是用于治療因膽堿能神經過度興奮引起的病理狀態(tài)的一類藥物。此類藥物可與膽堿受體結合，阻礙乙酰膽堿同其受體相互作用，干擾由膽堿能神經傳遞引起的生理功能。按作用部位和阻斷受體亞型不同可分為三類：1.N1受體阻斷劑臨床用于治療高血壓。2.N2受體阻斷劑臨床用作全麻輔助藥。3.M受體阻斷劑臨床用于解痙止痛，散瞳。當前53頁，總共99頁。53當前54頁，總共99頁。54當前55頁，總共99頁。55當前56頁，總共99頁。56當前57頁，總共99頁。57一.顛茄生物堿顛茄生物堿是從茄科植物中提取的一類生物堿，具有M受體阻斷作用。是二環(huán)氨基醇結構的莨菪醇的不同有機酸所成的酯。莨菪醇結構中存在對稱面，不具光學活性，但有椅式和船式兩種異構體，船型的能量比椅型稍大。當前58頁，總共99頁。58阿托品學名：(1αH,5αH）－莨烷－3α－醇（±）莨酸酯狀態(tài)：無色結晶或白色結晶性粉末，無臭，味苦，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。適應癥：具有興奮中樞神經、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等藥理作用，副作用大。臨床用于各種內臟絞痛和散瞳，可迅速解救有機磷酸酯的中毒。結構式當前59頁，總共99頁。59當前60頁，總共99頁。60當前61頁，總共99頁。61當前62頁，總共99頁。62當前63頁，總共99頁。63當前64頁，總共99頁。64當前65頁，總共99頁。65當前66頁，總共99頁。66當前67頁，總共99頁。67當前68頁，總共99頁。68當前69頁，總共99頁。69當前70頁，總共99頁。70當前71頁，總共99頁。71當前72頁，總共99頁。72東莨堿學名：6β，7β－環(huán)氧－1αH，5αH－莨－3α－醇（S）（－）莨酸酯性質：結晶性粉末，無臭，味苦，辛，微有風化性。易溶于水，不溶于乙醚。適應癥：本品微M1受體阻斷劑，具中樞抑制作用。用于麻醉前給藥、眩暈藥、震顫麻痹、精神病和躁狂癥等癥。結構式：當前73頁，總共99頁。73氫溴酸山莨堿學名：6β－羥基莨醇（S)－莨醇氫溴酸鹽性質：白色結晶性粉末，無臭。極易溶于水，易溶于乙醇。適應癥：具明顯的外周抗膽堿作用，對乙酰膽堿引起的平滑肌痙攣有松弛作用。也可解除血管痙攣，改善微循環(huán)，并有鎮(zhèn)痛作用。結構式：當前74頁，總共99頁。74合成：當前75頁，總共99頁。75二.合成抗膽堿藥顛茄生物堿藥理活性雖然廣泛，但應用時常導致某些不希望出現的副作用。如今隨著M受體亞型分類及其功能研究的進展，選擇性高，副作用小的M受體亞型阻斷劑成為一活躍的領域。現在臨床應用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類。當前76頁，總共99頁。76當前77頁，總共99頁。77當前78頁，總共99頁。78當前79頁，總共99頁。79當前80頁，總共99頁。80當前81頁，總共99頁。81現在臨床應用的合成抗膽堿藥主要分為叔胺類和季銨兩類

（一）叔胺類叔胺類M受體阻斷劑口服易吸收，解痙作用明顯，也具胃酸分泌的抑制作用。結構上主要有兩種：1.二環(huán)丙醇胺類2.取代苯乙酸酯類當前82頁，總共99頁。821.二環(huán)丙醇胺類

二環(huán)丙醇胺類因疏水更大，更易進入中樞，被列為中樞性抗膽堿藥。用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強直和運動功能障礙。

『鹽酸苯海索』學名；1－環(huán)己基－1－苯基－3－(1-哌啶）丙醇鹽酸鹽性質：白色輕質結晶性粉末，無臭，味微苦。微溶于水，不溶乙醚，溶于乙醇或氯仿。結構式：當前83頁，總共99頁。83合成：當前84頁，總共99頁。842.取代苯乙酸酯類

『貝那替秦』學名：二苯羥乙酸二乙氨基乙酯鹽酸鹽性質：白色結晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚等有機溶劑。適應癥：本品具阿托品的解痙作用，強度為阿托品的0.25－0.2倍。也有抑制胃酸分泌作用和中樞安定作用。副作用大。當前85頁，總共99頁。85（二）季銨類季銨類因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，對胃腸道平滑肌的解痙作用較強，并有不同程度的精神節(jié)阻斷作用?？诜蛰^差。中毒量時導致神經肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。典型藥物有格隆溴銨和溴丙胺太林等當前86頁，總共99頁。86『格隆溴銨』學名：α－環(huán)戊基－α－羥基苯乙酸N－甲基－3－吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃長寧。性質：白色結晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水，乙醇及甲醇。不溶于乙醚和氯仿。適應癥：本品為節(jié)后抗膽堿藥，抑制胃酸分泌的作用顯著，對胃腸解痙作用不明顯。適用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。當前87頁，總共99頁。87合成：當前88頁，總共99頁。88當前89頁，總共99頁。89『溴丙胺太林』學名：溴化N－甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-(9H-占噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙胺，又名普魯本辛。性質：白色或類白色結晶性粉末，無臭，味極苦，微有引濕性。易溶于水、乙醇、或氯仿，不溶于乙醚。適應癥：本品對胃腸道有選擇性，抑制胃腸道平滑肌的作用較強、且持久，很少發(fā)生中樞作用。適用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、幽門痙攣、胰腺炎、結腸痙攣、妊娠嘔吐及多汗等。結構式：當前90頁，總共99頁。90合成：當前91頁，總共99頁。91當前92頁，總共99頁。92臨床上應用的的季銨鹽類還有溴甲胺太林（溴本辛）和奧芬溴銨（安胃靈）等。當前93頁，總共99頁。93當前94頁，總共99頁。94習題及答案1.膽堿受體可分為哪兩類？受體激動劑和拮抗劑的臨床用途分別是什么？2.為什么內源性的乙酰膽堿不能成為臨床上的治療藥物？3.阿托品有哪些理化性質？4.理解M受體拮抗劑的構效關系。5.理解乙酰膽堿的構效關系。6.抗膽堿藥按作用機理可分為幾類？各舉一例當前95頁，總共99頁。95膽堿受體可分為哪兩類？受體激動劑和拮抗劑的臨床用途分別是什么？膽堿受體主要分為：毒蕈堿受體和煙堿受體；受體激動劑可用于治療膽堿能神經系統(tǒng)興奮性底下引起的疾??；受體拮抗劑用于治療因膽堿能神經系統(tǒng)