免疫抑制患者感染的治療

免疫抑制患者感染的治療第1頁/共55頁免疫缺陷與感染類型的關(guān)系細菌白細胞補體體液免疫細胞免疫腸桿菌科+++++革蘭陽性球菌++++++++流感嗜血桿菌+++++銅綠假單孢菌+++++軍團菌+產(chǎn)單核李斯特菌+分支桿菌++星形諾卡菌+第2頁/共55頁

真菌/病毒白細胞補體體液免疫細胞免疫曲霉菌++++念珠菌屬

全身感染++

粘膜感染+接合菌屬(毛霉菌、根霉、梨頭霉屬)+++新型隱球菌++組織胞漿菌+馬爾尼菲青霉菌++肺孢子菌++++巨細胞病毒++單純皰疹病毒++第3頁/共55頁獲得性免疫缺陷的常見原因白細胞缺陷補體缺陷體液免疫功能缺陷細胞免疫功能缺陷白細胞減少

白血病

感染SLE等B因子缺陷脾切除鐮刀紅細胞貧血低補體血癥SLE

營養(yǎng)不良多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥重鏈病非霍其金淋巴瘤慢淋AIDS霍其金病器官抑制骨髓/干細胞抑制AIDS藥物CTX

秋水仙堿

皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤皮質(zhì)激素環(huán)孢霉素他克莫司麥考酚酯第4頁/共55頁免疫缺陷與致病菌免疫缺陷的類型原因可能的致病菌中性粒細胞減少白血病、化療、AIDS、SLE、Felty綜合征、藥物大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、不動桿菌、金葡、表葡萄、腸球菌、酵母菌、曲霉菌和其它真菌趣化異常糖尿病、酗酒、腎功能衰竭、SLE、霍其金病、創(chuàng)傷、PNH葡萄球菌、鏈球菌和酵母菌粒細胞吞噬功能障礙慢性肉芽腫病、先天愚型、髓過氧化物酶缺乏不產(chǎn)過氧化氫酶的細菌（如金葡、大腸桿菌、白念）B細胞缺乏先天性或獲得性低免疫球蛋白血癥、燒傷、腸病、骨髓瘤、淋巴細胞性白血病有莢膜的病原體（肺炎球菌、流感桿菌、奈瑟菌、沙門氏菌和彎曲菌）T細胞缺乏先天性免疫功能缺陷、HIV/AIDS、EBV感染、SLE、CMV病胞內(nèi)寄生菌、分支桿菌、病毒、真菌和寄生蟲補體缺乏先天性各種細菌感染第5頁/共55頁

BMT&HSCT實體器官腫瘤化療糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療強的松：超過20mg/日，30天強的松：總量超過700mgHIV/AIDS第6頁/共55頁第7頁/共55頁HumanCytomegalovirus

線狀雙鏈DNA病毒，屬于β皰疹病毒。

第8頁/共55頁HCMV特點（一）傳播途徑——人與人之間密切接觸、器官移植、輸血、母嬰垂直傳播。人群中感染率高。嬰兒0.2～2.2%6月新生兒8～60%成人60～100%第9頁/共55頁HCMV特點（二）一旦感染，將無法從體內(nèi)清除。免疫功能正?！L期潛伏在體內(nèi)骨髓祖細胞、內(nèi)皮細胞及單核細胞。免疫功能缺陷——活躍復制，導致疾病。第10頁/共55頁HCMV活動性感染的發(fā)病機制

機體免疫功能缺陷防御機制喪失病毒活躍復制發(fā)病

第11頁/共55頁繼發(fā)免疫功能缺陷的原因感染性因素（如HIV/AIDS）醫(yī)源性因素（如大劑量激素、化療、免疫抑制劑等）器官移植其它：腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等第12頁/共55頁移植后活動性HCMV感染發(fā)生情況（無預防給藥時）移植種類HCMV病發(fā)生率骨髓40%~50%心肺39%心臟25%肝臟、胰腺29%腎臟9%第13頁/共55頁CMVinfection第14頁/共55頁CMV感染的臨床表現(xiàn)先天感染——宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力、聽力、共濟障礙等后天感染——無癥狀、很輕微

IM

病毒血癥（發(fā)熱等）靶器官受累第15頁/共55頁正常眼底HCMV視網(wǎng)膜炎眼底改變第16頁/共55頁CMV感染對宿主的影響病毒血癥：炎性反應。器官受累表現(xiàn)：肝臟、肺臟、胃腸道、腎臟、視網(wǎng)膜等。移植器官功能不全：（急性排異反應）。加重免疫抑制：增加患真菌、PCP等機會感染性疾病。致動脈粥樣硬化、致癌、致畸、致DM等。第17頁/共55頁HCMV感染的實驗室診斷方法病毒培養(yǎng)分離活檢組織的病理學檢查血清學檢查(敏感性50-90%，特異性70-90%)白細胞PP65抗原血癥檢測(敏感性80-100%，特異性77-95%)分子生物學方法檢測病毒核酸成分等第18頁/共55頁HCMV病的治療綜合治療措施——

原發(fā)病的治療抗病毒藥物治療免疫調(diào)節(jié)治療并發(fā)癥治療第19頁/共55頁抗病毒藥物治療Inductionphase（誘導治療）——

大劑量，迅速抑制病毒復制。Maintenancephase（維持治療）——小劑量維持防止疾病進展及CMV再次活動。第20頁/共55頁疾病方案建議骨髓移植CMV肺炎IVGCV（5mg/kgBID）21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天），同時IVIG（500mg/kg，QOD，兩周后改為每周一次）或CMV-IG（150mg/kg，用法同IVIG）在強烈的免疫抑制治療時，如抗GVHD治療時，需延長維持用藥時間。胃腸道疾病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）若有深潰瘍存在，維持治療時間需延長。骨髓造血障礙IVfoscarnet（90mg/kgBID）14天，之后90mg/kg/d，2周，同時給予G-CSF。GCV和IVIG也可應用。視網(wǎng)膜炎IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，之后5mg/kg/d，至少3-4周（或用至移植后100天）需要眼底檢查是否愈合，否則需延長維持用藥時間。實質(zhì)臟器器官移植

各種CMV病IVGCV（5mg/kgBID）14-21天，一般無需維持CMV肺炎加用IVIG移植后HCMV病的治療方案第21頁/共55頁PCP

—病原學1900年，由AntonioCarini發(fā)現(xiàn);卡氏肺孢子蟲的分類有爭議：既往把它列為原生動物門、單孢子蟲綱、弓形蟲目。近年認為它是一種不典型的真菌，屬子囊菌綱;廣泛存在于自然界第22頁/共55頁PCP

—發(fā)病機制和病理改變在機體免疫功能缺陷或低下時，處于潛伏狀態(tài)的肺孢子菌大量繁殖，導致肺泡毛細血管通透性增加，肺泡上皮I型細胞脫落，使肺泡的表面活性物質(zhì)減少，肺的順應性降低，彌漫功能受損。有證據(jù)表明PCP的肺臟損害是由機體的炎癥反應所致，而與病原體本身無關(guān)。第23頁/共55頁PCP

—臨床表現(xiàn)慢性或亞急性起病較急;主要癥狀:發(fā)熱(高熱少見)、干咳、氣促、紫紺，可有呼吸衰竭;體格檢查:肺部陽性體征少，或可聞及少量散在的干濕羅音，體征與疾病癥狀的嚴重程度往往不成比例，此為該病的典型臨床特點;血氣分析有明顯的低氧血癥;X線檢查:雙側(cè)間質(zhì)彌漫性網(wǎng)格狀、條索狀或斑點顆粒狀陰影，自肺門向外擴散.第24頁/共55頁PCP第25頁/共55頁LXM治療前(PCP)第26頁/共55頁2-2肺CT：雙肺間質(zhì)增多紊亂，肺野內(nèi)間大量斑片狀及條索狀高密度影

2-3肺CT：TMPCO治療1月后復查，雙肺間質(zhì)病變明顯改善。

第27頁/共55頁PCP

-診斷方法:病原體檢查⑴標本：①痰液：痰液檢查方便安全而且無損傷，易于被病人接受，但除了繼發(fā)艾滋病外，病人很少產(chǎn)生痰液，而且檢出率低僅30%，②支氣管肺泡灌洗液（BALF）和經(jīng)支氣管肺活檢：此方法敏感率較高，可達79～98%。③經(jīng)皮膚肺穿刺活檢或開胸肺組織活檢⑵染色方法：①六胺銀染色法：為檢查包囊的最好方法，該方法的缺點是操作復雜且費時。②姬姆薩染色：該方法簡單，敏感性也較低，檢測痰液標本的敏感性為和67%，特異性100%。③免疫熒光法敏感性高，缺點是存在假陽性。第28頁/共55頁PCP

—治療

病原治療復方新諾明（SMZ—TMP）：首選藥物。劑量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，療程2～3周。噴他脒：劑量每天3～4mg/kg，一般在1～2小時內(nèi)緩慢靜點，每日一次，療程10～21天?？肆置顾亍编簞┝壳罢邽?00～900mg口服或靜注，6～8小時一次；后者為15～30mg，每日一次口服，3周為一療程?？ú捶覂簦?0mg第一天，50mg/日。第29頁/共55頁PCP

—治療腎上腺皮質(zhì)激素：

指征:中重度PCP病人PaO2＜70～80mmHg或肺泡—動脈血氧分壓差＞35mmHg;使用時機:抗PCP治療開始同時或72小時內(nèi);劑量:強的松40mgbid口服5天,改20mgbid口服5天,改20mgqd口服至抗PCP結(jié)束

.第30頁/共55頁黃曲霉菌：分生孢子頭呈典型的放射狀，隨后分散開，鋸齒狀，頭部囊胞呈球狀或近球狀，柄透明而粗糙第31頁/共55頁在顯微鏡下顯示燒瓶囊以及呈分生孢子瓶梗的煙曲霉第32頁/共55頁在顯微鏡下顯示球形囊的黃曲霉第33頁/共55頁在37℃時莢膜型組織胞漿菌的酵母相第34頁/共55頁侵襲性曲霉菌感染常見感染部位(n=595)第35頁/共55頁骨髓移植患者念珠菌和曲霉菌感染發(fā)病率

骨髓移植患者的念珠菌感染發(fā)病率為10-25%*

不同基礎疾患下侵襲性曲霉病的發(fā)病率**：

基礎疾患

發(fā)病率范圍(%)異基因造血干細胞移植 4-9自體造血干細胞移植 0.5-6肺±心臟移植 19-26肝移植 1.5-10腎移植 0.5-10*Rossetti,F.,etal.Fungalliverinfectioninmarrowtransplantrecipients:Prevalenceatautopsy,predisposingfactors,andclinicalfeatures.Clin.Infect.Dis.20:801,1995.**DenningClinInfectDis200126pp781-805第36頁/共55頁骨髓移植受體

侵襲性曲霉菌感染----病程一項6年研究結(jié)果顯示,從移植到侵襲性曲霉菌病感染的平均時間是從16天到96天肺是最常見的感染部位,尤其是首發(fā)部位

第37頁/共55頁臨床常見的曲霉菌感染

肺曲霉菌病最常見,占所有病例的80%-90%平均粗計死亡率50%(心臟移植)至93%(肝移植)急性侵襲性肺曲霉菌病最嚴重免疫功能受損者疾病進展非常迅速,從癥狀出現(xiàn)到死亡僅7-14天25%-33%的急性侵襲性肺曲霉菌病患者無初期癥狀,當疾病開始進展時才出現(xiàn)特異性臨床表現(xiàn)慢性侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病率低于急性侵襲性肺曲霉菌病,常與一些能夠降低免疫功能的基礎疾病有關(guān)第38頁/共55頁第39頁/共55頁侵襲性肺部真菌感染的宿主因素外周血中性粒細胞減少,中性粒細胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)>10d體溫>38℃或<36℃,并伴有以下情況之一之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少(>10d)之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療有侵襲性真菌感染病史AIDS存在GVHD的癥狀和體征持續(xù)應用類固醇激素3周以上有慢性基礎疾病,或外傷、手術(shù)后長期住ICU,長期使用機械通氣,體內(nèi)留置導管,全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療第40頁/共55頁侵襲性肺部真菌感染的臨床特征主要特征侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影,數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征,約10~15d后肺實變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥次要特征肺部感染的癥狀和體征影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影持續(xù)發(fā)熱96h,經(jīng)積極的抗菌治療無效第41頁/共55頁侵襲性肺部真菌感染的微生物學依據(jù)合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌)支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲,真菌培養(yǎng)陽性合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性

支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體

GM試驗陽性(2次)G試驗陽性(2次)血液、胸液標本隱球菌抗原陽性

第42頁/共55頁GM試驗診斷：侵襲性曲霉感染檢測底物：半乳甘露聚糖曲霉細胞壁成分曲絲在組織中生長時釋放熱穩(wěn)定可溶性：serum,BAL,CSF標本：血清檢測頻率：2次/周成人，粒缺，血液病，n=362陽性：兩次≥1.0敏感性89.7%,特異性98.1%,PPV89.8%,NPV98.4%成人，粒缺,cut-offof1.5敏感性87.5%,特異性89.6%,PPV70%,NPV96.3%MaertensJ,etal.Blood.2001,91:311-18.PazosD,etla.JClinMicrobiol.2005,43:299-305.第43頁/共55頁GM試驗腫瘤，發(fā)熱，粒缺，3294份血清沒有臨床或影像學表現(xiàn)的肺部感染患者 陽性預測值：7.1%可疑肺部感染患者 陽性預測值：95.2%肝移植:敏感性55.6%,特異性93.9%肺移植：敏感性30%對接受SOT患者，不推薦進行GM監(jiān)測HerbrechtR,etal.JClinOncol.2002,20:1898-906.FortunJ,etal.Transplatation.2001,71:145-9.HusainS,etal.JClinMicrobiol.2004.42”534-8.第44頁/共55頁GM試驗假陰性抗真菌藥物Cut-off值CCPA/ABPA樣本量…假陽性抗生素食物中的GMIVIG嬰幼兒第45頁/共55頁G試驗(1→3)-β-D-葡聚糖真菌細胞壁成分與鱟凝固反應中的G因子反應曲霉菌、念珠菌、鐮刀菌、毛孢子菌、支頂孢屬、卡氏肺孢子蟲不能檢測隱球菌–含量少診斷侵襲性真菌感染IFI酵母菌定植不會引起假陽性30名AML、MDS患者念珠菌血癥30名健康志愿者2次/周≥60pg/ml陽性，sensitivity97%，specificity93%連續(xù)＞2次G陽性，可提高特異性、NPV確診或擬診IFI，平均比出現(xiàn)臨床癥狀和體征早10dOdabasiZ,etal.ClinInfectDis,2004,39:199-205.第46頁/共55頁GM/G試驗、PCR診斷真菌感染GMGPCR曲霉菌屬＋＋＋鐮刀菌屬－＋＋接合菌綱－－＋念珠菌屬－＋＋隱球菌屬＋－＋擬青霉＋＋＋第47頁/共55頁侵襲性肺部真菌感染的診斷確診1項宿主因素＋主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)＋微生物學(1項)或組織病理學依據(jù)臨床診斷1項宿主因素＋主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)＋微生物學(1項)擬診1項宿主因素＋主要臨床特征(1項)或次要臨床特征(2項)第