晚期前列腺癌的治療原則-課內(nèi)刪減版

晚期前列腺癌的治療原則

內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置

高分級PIN轉(zhuǎn)移性激素抵抗根治性前列腺切除術(shù)放射治療觀察等待（內(nèi)分泌治療）放射治療內(nèi)分泌治療觀察等待

內(nèi)分泌治療M1HRT1-2N0M0T3-4NxM0局部晚期局限性可選治療方法時間化療（內(nèi)分泌治療）TNM分期TNM分期前列腺癌低中高危評價標(biāo)準(zhǔn)隨訪T3a隨訪>T3a3D-CRT

三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療IMRT成為放療主流局部晚期T3-4N0M0治療原則以輔助性放療和內(nèi)分泌治療為主,轉(zhuǎn)移性癌行姑息性放療,減輕癥狀,改善生活質(zhì)量前列腺癌根治術(shù)后隨訪異常的處理根治術(shù)后的挽救性放療根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者如除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可給予挽救性放療;條件:預(yù)期壽命>10年身體一般情況好僅生化復(fù)發(fā),無臨床復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移或前列腺窩局部復(fù)發(fā)局部復(fù)發(fā)的患者應(yīng)在PSA<=1.5NG/ML時針對前列腺床的挽救性放療,總劑量64-66GY.

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移,PSA升高晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療是目前前列腺癌的主要治療方法，大多數(shù)患者起初都對內(nèi)分泌治療有效，但經(jīng)過中位時間14～30個月后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為激素非依賴前列腺癌。在激素非依賴發(fā)生的早期有些患者對二線內(nèi)分泌治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）而對二線內(nèi)分泌治療無效或二線內(nèi)分泌治療過程中病變繼續(xù)發(fā)展的則稱為激素難治性前列腺癌（HRPC）

二線內(nèi)分泌治療加用抗雄激素藥物:對于單一去勢患者,加用后約60-80%PSA下降>50%,有效4-6月;停用抗雄藥物:對于聯(lián)合MAB患者,推薦停用,4-6周后,約1/3患者出現(xiàn)”抗雄藥物撤退綜合征”,PSA下降>50%,有效4月;抗雄藥物互換:少數(shù)病人有效腎上腺雄激素抑制劑:酮康唑,皮質(zhì)激素;低劑量雌激素藥物:雌二醇等MANAGEMENTOFCASTRATIONRESISTANTPROSTATECANCERRoleofsecondaryhormonalmanipulationsBisphosphonatesChemotherapyHRPC定義

應(yīng)同時具備以下1～4血清睪酮達(dá)去勢水平（＜50ng/dl）間隔兩周連續(xù)3次PSA升高抗雄激素撤退治療4周以上二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展骨或軟組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版—前列腺癌診斷治療指南經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于HRPC患者的藥物雌二醇氮芥米托蒽醌多烯紫杉醇近兩年來，美國FDA根據(jù)多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床研究結(jié)果先后批準(zhǔn)了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地諾單抗（denosumab）、醋酸阿比特龍、卡巴他賽4種新藥上市其治療的基本程序是分離患者的CD45+白細(xì)胞,于體外暴露于融合蛋白PA2024后,再將其經(jīng)靜脈回輸給患者。臨床接受sipuleucel-T治療者可獲得一定程度的免疫應(yīng)答,但不少病例仍未能達(dá)到預(yù)期效果。未來的研究重點(diǎn)可能為sipuleucel-T與免疫調(diào)節(jié)因子相結(jié)合,以提高機(jī)體免疫應(yīng)答。前列腺癌免疫治療新進(jìn)展——sipuleucel-TSipuleucel-T治療mCRPCSipuleucel-T(商品名Provenge)是丹德里昂公司（DendreonCorporation）開發(fā)的前列腺癌患者自體的腫瘤細(xì)胞疫苗，將前列腺酸性磷酸酶與粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激生物因子(GM-CSF)的融合重組蛋白致敏樹突狀細(xì)胞（DC）而成。

2006年6月，Small等《美國腫瘤臨床雜志》報道了Sipuleucel-T初步結(jié)果顯示兩組患者的總生存（OS）存在差異。

2011年7月《新英格蘭雜志》:512例無癥狀的CRPC患者，按2：1的比例隨機(jī)分到Sipuleucel-T治療（341例）或安慰劑對照組（171例）?；颊呓o予Sipuleucel-T或安慰劑，每2周靜脈注射一次×3。與安慰劑組相比，Sipuleucel-T組患者的死亡風(fēng)險下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。Sipuleucel-T治療組與安慰劑組中位生存期分別為25.8個月與21.7個月（P=0.017），Sipuleucel-T組的OS較安慰劑組顯著延長了4.1個月（HR=0.775，中位隨訪時間34.1個月）。36個月的生存率分別為32.1%和23.0%。Sipuleucel-T組的毒副反應(yīng)更常見，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭疼、流感樣癥狀、肌肉疼痛、高血壓、多汗和腹股溝區(qū)疼痛。絕大多數(shù)的反應(yīng)為1~2級，通常在用藥后1天內(nèi)發(fā)生，1~2天內(nèi)緩解。該研究顯示，Sipuleucel-T可顯著改善無癥狀或輕微癥狀mCRPC患者的OS。

2010年4月美國FDA批準(zhǔn)Sipuleucel-T治療去勢治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者。與以往預(yù)防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T是第一種被美國FDA批準(zhǔn)的治療性疫苗，具有重要的臨床意義。D9901、D9902A和IMPACT三項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果也再次證明了Sipuleucel-T治療無癥狀或輕微癥狀轉(zhuǎn)移性mCRPC，至TDRP有一定改善。基于上述的研究進(jìn)展，美國NCCN《前列腺癌臨床實(shí)踐指南》v4.2011版中對CRPC的一線治療方案中增加了Sipuleucel-T治療方案。對于mCRPC患者的一線治療方案是首先選用含多西他賽的化療還是選用Sipuleucel-T免疫治療方案，主要取決于患者癥狀的輕重，更精確地說是應(yīng)該取決于疾病進(jìn)展的風(fēng)險和速度。地諾單抗可顯著延遲去勢抵抗前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移

核因子-κB受體活化因子/配體/骨保護(hù)素（RANK/RANKL/OPG）系統(tǒng)在破骨細(xì)胞的成熟和活化過程中起關(guān)鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生。破壞RANK/RANKL/OPG信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，就可能阻止破骨細(xì)胞導(dǎo)的骨組織破壞;地諾單抗（denosumab）就是針對這一設(shè)想研發(fā)的新藥，是采用DNA重組技術(shù)制備的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2單克隆抗體，作用靶點(diǎn)就是核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）。2010年11月美國FDA批準(zhǔn)了地諾單抗（denosumab）上市。與唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE風(fēng)險，顯示出優(yōu)效性的結(jié)果；2011年7月，歐洲藥品管理（EMA）也批準(zhǔn)了地諾單抗用于治療實(shí)體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的成人患者。今年的ASCO年會將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）。地諾單抗是針對全新作用靶點(diǎn)的首種藥物，相關(guān)的臨床研究結(jié)果已顯示出優(yōu)于BMA的效果，此外，該藥還有可以皮下給藥及無須進(jìn)行腎臟功能監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)。地諾單抗的價格昂貴，其成本效益比未見得超過雙膦酸鹽類藥物。

CRPC

各國《前列腺癌診治指南》都推薦內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的首選治療方法，但內(nèi)分泌治療平均2年左右，激素敏感型前列腺癌將轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔ˋIPC）和激素難治性前列腺癌（HRPC），近些年，國外文獻(xiàn)經(jīng)常將HRPC稱為去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。去勢治療的失敗既往多認(rèn)為是由于癌細(xì)胞發(fā)生突變，其生長不再依賴雄激素。但基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)并不完全如此，前列腺癌細(xì)胞仍然部分依賴雄激素。外源性雄激素阻斷后，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過表達(dá)，使得腫瘤內(nèi)雄激素合成增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中雄激素的實(shí)際濃度超過了血液中監(jiān)測到的濃度。阿比特龍醋酸阿比特龍(AA)就是針對這一發(fā)現(xiàn)而開發(fā)的新藥，在體內(nèi)AA可轉(zhuǎn)化為阿比特龍，阿比特龍對細(xì)胞色素P450C17(CYP17)活性具有選擇性抑制，CYP17是雄激素生物合成關(guān)鍵性酶，通過抑制CYP17活性，而降低血中及腫瘤組織中雄激素水平，從而達(dá)到抑制前列腺細(xì)胞生長的作用。

2010年英國學(xué)者deBono就報告了COUAA-301研究的中期評價結(jié)果，結(jié)果顯示，AA治療顯著改善OS（14.8個月vs.10.9個月，HR=0.65）、至前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展時間（10.2個月vs.6.6個月，HR=0.58）、影像學(xué)PFS（5.6個月vs.3.6個月，HR=0.67）和PSA緩解率（38.0%vs.10.1%，P均<0.0001）。2011年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）。本屆EMCC年會上報告的COU-AA-301研究的終期結(jié)果顯示，AA可顯著延長多西他賽治療后mCRPC患者的OS，顯著改善患者的功能狀態(tài)，疲勞評分也顯著改善。

而對轉(zhuǎn)移性CRPC患者多西他賽化療失敗后，NCCN《前列腺癌臨床實(shí)踐指南》v4.2011版中增加了醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療方案，同卡巴他賽一樣作為二線治療的備選方案。當(dāng)然，在二線治療方案中，NCCN中還提及其他可以選擇的方法，包括米托蒽醌、再次使用多西他賽、二線ADT以及參加臨床研究等?？ò退怞evtana(cabazitaxel)因其療效卓越而在2010年獲FDA優(yōu)先審核批準(zhǔn)上市，用于對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。Jevtana（cabazitaxel）注射液用于與潑尼松聯(lián)合治療既往接受過含多西他賽方案治療的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌（mHRPC）患者。

AntiandrogensSecond-linehormonalmanipulationsTotalDrugPatients(n)%>50%PSAresponseDuration(months)ScheretalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)51144JoyceetalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)3123NAKucuketalHigh-dosebicalutamide(150mg/day)5220NAKassoufetalNilutamide(200or300mg/d)28297DesaietalNilutamide(150or300mg/d)145011DebruyneetalCyproteroneactetate(100mgbid)16143.6尼魯米特

醋酸環(huán)丙孕酮

磷酸雌二醇氮芥（estramustine）27年歷史經(jīng)氨基甲酸酯連接的雌二醇+氮芥選擇性與estramustin-bindingprotein（EMBP）結(jié)合通過抑制微管聚合而影響細(xì)胞的有絲分裂與核基質(zhì)結(jié)合，干擾DNA復(fù)制體外實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡代謝產(chǎn)物起部分內(nèi)分泌功能無烷化劑活性磷酸雌二醇氮芥的抗腫瘤機(jī)理磷酸雌二醇氮芥雌二醇氮芥(E2M)1雌二醇(E2)2雌酮氮芥(E1M)1雌酮(E1)2脫磷酸化作用氧化作用水解作用

水解作用1、抗有絲分裂特性2、雌激素特性10-15%單純應(yīng)用雌二醇氮芥對HRPC的反應(yīng)率一般不超過20％雌二醇氮芥與泰素、足葉乙甙、長春花堿及環(huán)磷酰胺等聯(lián)合應(yīng)用對HRPC患者的PSA反應(yīng)率為40－50％。作用機(jī)制相同，副作用不同磷酸雌二醇氮芥的副作用長期單藥應(yīng)用11.5-15.9mg/kg/日情況下胃腸道反應(yīng)(12-15%)液體潴留(19%)心血管(13%)男子女性化乳房(66-70%)可逆性肝臟酶異常(36%)單獨(dú)應(yīng)用時沒有骨髓抑制的報道低劑量、間斷給藥可顯著提高耐受性預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物的作用尚無定論米托蒽醌

（mitoxantrone）蒽環(huán)類衍生物動物試驗(yàn)表明其心臟毒性較表阿霉素更小常規(guī)劑量的主要毒性為骨髓抑制米托蒽醌JClinOncol1996;14:1756-64.

JClinOncol1999;17:2506-13.米托蒽醌研究結(jié)果未能證實(shí)延長患者的生存期米托蒽醌+強(qiáng)的松：11.3月，強(qiáng)的松：10.8月，無顯著性差異。可顯著改善HRPC患者的癥狀（改善率為29％，維持時間為43周;單獨(dú)應(yīng)用強(qiáng)的松的結(jié)果分別為12％，18周）。1996年被美國FDA批準(zhǔn)用于HRPC的姑息治療。多烯紫杉醇

（Docetaxel）半合成泰素類藥物，1986年問世作用機(jī)制：與微管結(jié)合，使之無法解聚從而使有絲分裂過程停滯，細(xì)胞被阻滯在G2/M期,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡抑制BCL-2的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

誘導(dǎo)P53對抗多耐藥性抗血管生成作用機(jī)制Copyright?2005AmericanCancerSocietyFromPienta,K.J.etal.CACancerJClin2005;55:300-318.多烯紫杉醇2004年10月發(fā)表的2篇多中心III臨床研究結(jié)果首次報告化療可以延長激素難治性前列腺癌患者的生存期FDA和歐盟先后批準(zhǔn)其用于激素難治性前列腺癌的治療目前的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向前列腺癌根治術(shù)后的輔助性治療效果HRPC的治療對于激素難治性前列腺癌（HRPC）目前有以下化療方案可供選擇：以docetaxel（多烯紫杉醇）為基礎(chǔ)的化療方案

以mitoxantrone（米托蒽醌）為基礎(chǔ)的化療方案

其他可選擇的化療方案有：estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長春花堿）estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16）DiseaseBurdenMedianSurvivalChemotherapyIndicatedRisingPSAonly~4years?NoAsymptomaticmetastases(limited)~18to24monthsIndividualizeAsymptomaticmetastases(extensive)~18monthsYesSymptomaticmetastases~9to16monthsYesBeerT,modifiedWhenShouldChemotherapybeStarted?激素非依賴前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移治療

雙膦酸鹽

放射治療

鎮(zhèn)痛藥物治療

雙磷酸鹽的類型雙磷酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的焦磷酸鹽相似,可取代骨基質(zhì)的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結(jié)合,阻止骨生長和分解,從而影響癌癥患者的骨代謝。根據(jù)側(cè)鏈的不同,雙磷酸鹽可分為三代。

第一代為不含氮的雙磷酸鹽,如依替磷酸、氯屈磷酸。

第二代為含氨基的雙磷酸鹽,如帕米磷酸、阿倫磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用明顯優(yōu)于第一代產(chǎn)品。

第三代為異環(huán)型含氮雙磷酸鹽,如唑來磷酸、伊班磷酸,其抗骨質(zhì)吸收作用更強(qiáng),臨床應(yīng)用也更方便。雙膦酸鹽藥物（BPs）相對作用強(qiáng)度年、代代表產(chǎn)品伊替膦酸鈉1第一代氯屈膦酸鈉10第一代帕米膦酸鈉100第二代博寧、固令利塞磷酸鈉1000第二代阿侖膦酸鈉10000第二代伊班膦酸鈉50000第三代艾本、佳諾順、邦羅力佐來磷酸鈉100000（有的人稱為第四代）唑萊磷酸、卓萊、擇泰

藥物類型雙磷酸鹽的作用機(jī)制雙磷酸鹽有很強(qiáng)的骨親和性,能迅速大量吸附在骨質(zhì)破壞部位的骨小梁表面,通過與骨骼的結(jié)合阻滯礦物質(zhì)骨和軟骨的再吸收,阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞溶解;被有活性的破骨細(xì)胞攝取后,可抑制破骨細(xì)胞活性,并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。此外,雙磷酸鹽還能抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì),抑制新生血管形成。近年來,體外研究發(fā)現(xiàn)唑來磷酸還有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。在前列腺癌治療中的作用前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移等具有顯著療效:每三周予唑來磷酸4mg組骨相關(guān)事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組(38%vs.49%)與安慰劑組相比,唑來磷酸4mg組患者疼痛減輕,但中位生存期和生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松長期剝奪雄激素治療,患者的骨密度明顯降低,增加了骨折風(fēng)險;雙磷酸鹽不僅能預(yù)防骨丟失,還能增加骨密度與化療及放療的聯(lián)合作用體外研究顯示,雙磷酸鹽聯(lián)合應(yīng)用化療藥物具有一定的協(xié)同抗腫瘤作用Efstathiou等觀察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑來磷酸的協(xié)同作用。共入組49例轉(zhuǎn)移性激素非依賴性前列腺癌患者,22例患者PSA有反應(yīng),平均進(jìn)展時間414個月,總生存期為1313個月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善達(dá)1度或以上不良反應(yīng)-腎功能損傷雙磷酸鹽類藥物都存在一定的腎毒性,可導(dǎo)致血肌酐水平升高。靜脈給藥時較易引起腎毒性,尤其是快速靜脈給藥時。10%～15%的患者在應(yīng)用唑來磷酸(4mg,15min)的過程中出現(xiàn)腎功能損傷多數(shù)都是暫時性,且程度較輕,停藥后多可恢復(fù)至正常,僅少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎衰竭;臨床靜脈使用雙磷酸鹽時,應(yīng)緩慢滴注(4mg溶于100ml生理鹽水中,長于15min)以減少腎毒性。還可采取其他措施以減少腎功能損傷的發(fā)生,如用藥前水化(飲水2杯)、避免同時使用腎毒性藥物

骨壞死骨壞死則是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個與雙磷酸鹽應(yīng)用相關(guān)的長期并發(fā)癥;最常見于頜面骨,發(fā)生率約為7%;目前尚無有效的方法治療雙磷酸鹽相關(guān)性骨壞死臨床醫(yī)師和患者應(yīng)提高對本病的認(rèn)識,對應(yīng)用雙磷酸鹽治療的患者進(jìn)行有創(chuàng)口腔檢查(尤其是拔牙)時應(yīng)慎重?；颊咂綍r應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理,盡量避免發(fā)生口腔疾病。低鈣血癥治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥是雙磷酸鹽的一個重要臨床適應(yīng)證,但其同時可能會導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。一項(xiàng)唑來磷酸的Ⅲ期臨床研究中,唑來磷酸組中39%的患者發(fā)生低鈣血癥,而對照組中發(fā)生率僅為7%。接受雙磷酸鹽治療的前列腺癌患者都應(yīng)當(dāng)監(jiān)測血鈣水平,必要時給予補(bǔ)充鈣及維生素D。外放射治療對內(nèi)分泌治療失效且骨轉(zhuǎn)移灶僅局限于一處或幾處的前列腺癌患者,局部外放射治療(EBRT)是緩解骨骼轉(zhuǎn)移灶所引起疼痛的首選治療手段。有54%患者疼痛完全緩解,如結(jié)合部分緩解率,可高達(dá)90%。半身放射(half2bodyirradiation,HBI)主要用于止痛劑及其他治療方法(化療、內(nèi)分泌治療、局部治療)無效的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者疼痛劇烈時。HBI姑息作用的有效率為52%～78%局限性雖然外放射治療對局部骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛癥狀具顯著療效,但對骨髓有抑制作用及對鄰近正常組織存在副作用對多處骨骼轉(zhuǎn)移或已接受外放射治療的