疾病動物模型淺論

疾病動物模型淺論概念

人類疾病動物模型是指生物醫(yī)學研究過程中所建立起來的具有人類疾病模擬表現的動物實驗對象及相關實驗材料。2021/4/272人類疾病動物模型

意義動物模型的分類動物模型的設計原則和注意事項動物模型的制作2021/4/273一、意義避免了人體實驗造成的風險和倫理問題；利于研究發(fā)病率低，病程長的疾?。豢蓢栏窨刂茖嶒灄l件，排除復雜因素，深入研究疾病某專一問題，如年齡、性別、社會、文化經濟等影響；樣品收集方便，結果分析容易；比較人畜共患病病原體對人與動物病變的異同，更加全面了解疾病性質。2021/4/274二、動物模型的分類

按產生原因分類按系統范圍分類按模型種類分類

2021/4/275（一）按產生原因分類

1、自發(fā)性動物模型（SpontaneousAnimalModels）2、誘發(fā)性或實驗性動物模型（ExperimentalAnimalModels）2021/4/276自發(fā)性動物模型

（SpontaneousAnimalModels）是指實驗動物未經任何有意識的人工處置，在自然情況下所發(fā)生的疾病。包括突變系的遺傳疾病和近交系的腫瘤疾病模型。突變系的遺傳疾病很多，可分為代謝性疾病、分子疾病和特種蛋白質合成異常性疾病。近交系的腫瘤模型隨實驗動物種屬、品系的不同，其腫瘤的發(fā)生類型和發(fā)病率有很大差異。2021/4/277利用這類動物疾病模型來研究人類疾病的最大優(yōu)點，就是疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應的疾病很相似，均是在自然條件下發(fā)生的疾病，其應用價值就很高，但是這類模型來源較困難，不可能大量應用。一般自發(fā)性動物模型的獲得是通過對各種動物的疾病進行大規(guī)模的普查，以發(fā)現自發(fā)性疾病的病例，然后通過遺傳育種，將這種自發(fā)性疾病模型保持下來，并培育成具有特定遺傳性狀的突變系，以供研究。近年來許多動物遺傳病的模型就是通過這樣的方法建立的。在這方面小鼠和大鼠的各種自發(fā)性疾病模型開發(fā)和應用得最多。這類模型在遺傳病、代謝病、免疫缺陷病、內分泌疾病和腫瘤等方面的應用正日益增多。2021/4/278誘發(fā)性或實驗性動物模型

（ExperimentalAnimalModels）實驗性動物模型是指研究者通過使用物理的、化學的和生物的致病因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現某些類似人類疾病時的功能、代謝或毒使動物患相應的傳染病，又如用化學致癌劑、放射線、致癌病毒誘發(fā)動物的腫瘤等。誘發(fā)性疾病動物模型具有能在短時間內復制出大量疾病模型，并能嚴格控制各種條件使復制出的疾病模型適合研究目的需要等特點，因而為近代醫(yī)學研究所常用，特別是藥物篩選研究工作所首選。但誘發(fā)模型和自然產生的疾病模型在某些方面畢竟存在一定差異。因此在設計誘發(fā)性動物模型要盡量克服其不足，發(fā)揮其特點。2021/4/279必須指出，以上兩種動物模型各有其優(yōu)缺點。事實上很多疾病可用不同方式獲得。例如已知有不少自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)產生腫瘤模型。值得注意的是它們在發(fā)病機理和疾病內在特征方面存在著各自的特點。如自發(fā)性腫瘤和誘發(fā)性腫瘤對藥物的敏感性有明顯區(qū)別。此外，大部分自發(fā)性動物模型是通過人為定向培育而成的，畢竟不同于人類自然發(fā)病情況，因此，自發(fā)和誘發(fā)模型所具有的優(yōu)缺點只是相對的。對使用者來說，最重要的是所選擇的模型究竟能否達到研究目的。2021/4/2710

（二）按系統范圍分類1、疾病的基本病理過程動物模型2、各系統疾病動物模型2021/4/2711疾病的基本病理過程動物模型

這類動物疾病模型是指各種疾病共同性的一些病理變化過程的模型。致病因素在一定條件下作用于動物，使動物組織、器官或全身造成一定病理損傷，出現各種功能、代謝和形成結構的變化，其中有些變化是各種疾病都可能發(fā)生的，不是各種疾病所特有的一些變化，如發(fā)熱、缺氧、水腫、炎癥、休克、彌漫性血管內凝血、電解質紊亂、酸堿平衡障礙等，我們稱之為疾病的基本病理過程。2021/4/2712各系統疾病動物模型

是指與人類各系統疾病相應的動物模型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、內分泌、神經、運動等系統疾病模型，還包括各種傳染病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、物理損傷性疾病、職業(yè)病和化學中毒性疾病的動物模型。2021/4/2713（三）按模型種類分類

疾病模型的種類包括整體動物、離體器官和組織、細胞株等。疾病的動物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人類疾病的常用手段。生物醫(yī)學科研專業(yè)設計中常要考慮如何建立動物模型的問題，因為很多闡明疾病及療效機制的實驗不可能或不應該在病人身上進行。常要依賴于復制動物模型，但一定要進行周密設計，設計時要遵循下列一些原則。2021/4/2714三、動物模型的設計原則可比性可重復性可靠性適用性和可控性易行性和經濟性2021/4/2715可比性能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病當然最好。例如日本人找到的大白鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型，老母豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類風濕性關節(jié)炎與人類幼年型類風濕性關節(jié)炎十分相似，也是一種理想模型，等等。與人類完全相同的動物自發(fā)性疾病模型畢竟不可多得，往往需要人工加以復制。為了盡量做到與人類疾病相似，首先要注意動物的選擇。其次，為了盡可能做到模型與人類相似，還要在實踐中對方法不斷加以改進。如果動物模型與臨床情況不相似，在動物身上有效治療方案就不一定能用于臨床，反之亦然。2021/4/2716

可重復性

理想的動物模型應該是可重復的，甚至是可以標準化的。為了增強動物模型復制時的重復性，必須在動物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理；實驗及環(huán)境條件，季節(jié)、晝夜節(jié)律、應激、室溫、濕度、氣壓、消毒滅菌；實驗方法步驟；藥品生產廠家、批號、純度規(guī)格、給藥劑型、劑量、途徑、方法；麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況；儀器型號、靈敏度、精確度；實驗者操作技術熟練程度等等方面保持一致，因為一致性是重現性的可靠保證。2021/4/2717可靠性

復制的動物模型應該力求可靠地反映人類疾病，即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種機能、代謝、結構變化，應具備該種疾病的主要癥狀和體征，經化驗或X光照片、心電圖、病理切片等證實。若易自發(fā)地出現某些相應病變的動物，就不應加以選用，易產生與復制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。2021/4/2718適用性和可控性

供醫(yī)學實驗研究用的動物模型，在復制時，應盡量考慮到今后臨床應用和便于控制其疾病的發(fā)展，以利于研究的開展。2021/4/2719易行性和經濟性在復制動物模型時，所采用的方法應盡量做到容易執(zhí)行和合乎經濟原則。小動物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復制出十分近似的人類疾病模型。它們容易做到遺傳背景明確，體內微生物可加控制，模型性顯著且穩(wěn)定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價廉易得、便于飼養(yǎng)管理，因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾?。ㄈ缌〖病⒓顾杌野踪|炎等）研究需要外，盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經濟性原則外，而且在模型復制的方法上、指標的觀察上也都要注意這一原則。設計動物模型時除了要了解掌握上述一些原則外，還要注意下列一些問題。2021/4/2720（一）注意環(huán)境因素對模型動物的影響

復制模型的成敗往往與環(huán)境的改變有密切關系。擁擠、飲食改變、過度光照、噪音、屏障系統的破壞等，任何一項被忽視都可能給模型動物帶來嚴重影響。除此以外，復制過程中固定、出血、麻醉、手術、藥物和并發(fā)癥等處理不當，同樣會產生難以估量的惡果。因此，要求盡可能使模型動物處于最小的變動和最少的干擾之中。2021/4/2721（二）不能盲目使用近交系動物，不然會導致

不能控制因素進入實驗

例如自發(fā)性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖尿病臨床特征外，還發(fā)現多種病理變化（外周神經系統嚴重病變、睪丸萎縮、甲狀腺炎、胃潰瘍、惡性淋巴瘤等）。因此要有目的地選擇。半個世紀以來，近交系的開發(fā)不斷提供著新的動物模型材料，大、小鼠疾病作為模型在醫(yī)學使用量已高達70～90%。2021/4/2722（三）動物進化的高級程度并不意味著所有器官

和功能接近于人的程度

復制動物模型時，在條件允許的情況下，應盡量考慮選用與人相似、進化程度高的動物作模型。但不能因此就認為進化程度越高等的動物其所有器官和功能越接近于人。例如，非人靈長類誘發(fā)動脈粥樣硬化時，病變部位經常在小動脈、即使出現在大動脈也與人類分布不同。據報導用鴿（WhiteGameauPigeon）作這類模型時，胸主動脈出現的黃斑面積可達10%，鏡下變化與人也比較相似，因此也廣泛被研究者使用。2021/4/2723（四）正確地評估動物疾病模型

應該懂得沒有一種動物模型能完全復制人類疾病真實情況，動物畢竟不是人體的縮影。模型實驗只是一種間接性研究，只可能在一個局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實驗結論的正確性只是相對的，最終必須在人體身上得到驗證。復制過程中一旦出現與人類疾病不同的情況，必須分析其分岐范圍和程度，找到相平行的共同點，正確評估哪些是有價值的。2021/4/2724四、動物模型的制作1、查找文獻并咨詢動物實驗所需動物和條件是否可行，了解前人所積累的經驗，避免低水平的重復或缺乏科學依據的盲動所造成人力物力的浪費；2、從動物品種品系年齡性別體重生物學特點動物微生物污染級別等方面選取最可比擬的動物，不可認為選越高級動物可比性越高。

2021/4/2725第二節(jié)自發(fā)性動物模型一、免疫缺陷動物模型免疫缺陷動物：是指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統組成成分缺陷的動物。

1、B淋巴細胞功能缺陷動物：

CBA/N小鼠

2、T淋巴細胞功能缺陷動物:裸鼠

3、NK細胞功能缺陷動物：Beige小鼠4、聯合免疫缺陷動物：SCID小鼠2021/4/2726裸鼠裸小鼠(nu)

指先天性無胸腺的裸小鼠。主要特征：全身無毛，呈裸體外表，無胸腺，缺乏成熟T細胞的功能，B細胞功能基本正常。2021/4/2727二、遺傳性高血壓大鼠模型

自發(fā)性高血壓(SHR)是1963年在日本由岡本和Aoki從Wistar大鼠中篩選培育而成,血壓呈持續(xù)升高，雄性SHR還拌有廣泛結節(jié)性動脈周圍炎,被用作結節(jié)性動脈周圍炎動物模型。三、糖尿病動物模型1、自發(fā)性糖尿病BBWistar大鼠模型2、自發(fā)性糖尿病NSY小鼠模型3、自發(fā)性非肥胖糖尿病GK大鼠模型