心血管系統(tǒng)藥物

心血管系統(tǒng)藥物心血管系統(tǒng)藥理學(xué)鈣通道阻滯藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥利尿藥和脫水藥抗高血壓藥治療充血性心力衰竭藥抗心絞痛藥22021/3/102鈣通道阻滯藥

(calciumchannelblockers)Ca2+細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)鈣通道鈣通道阻滯藥分類作用機(jī)制共性常用藥物2021/3/104體內(nèi)重要的陽(yáng)離子之一，參與多項(xiàng)生理、生化反應(yīng)，在信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中其重要作用。包括肌肉收縮、腺體分泌、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及遞質(zhì)釋放等，對(duì)血小板激活和紅細(xì)胞功能也有重要影響。一、Ca2+的生理病理意義2021/3/105在某些病理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)鈣超載是觸發(fā)細(xì)胞損傷的重要因素。一、

Ca2+的病理生理意義細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)鈣貯庫(kù)釋放鈣超載

（calciumoverload）細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流鈣超載

（calciumoverload）2021/3/106

如：心腦缺血、缺血再灌注損傷

心律失常、高血壓動(dòng)脈硬化、心肌肥大

一、Ca2+的病理生理意義2021/3/107細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度低于0.1mol/L細(xì)胞外游離Ca2+濃度為1－1.5mmol/L二、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)2021/3/1089Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+<0.1μmol/L1~1.5mmol/L1.0μmol/L2021/3/109胞內(nèi)鈣離子濃度的升高外鈣內(nèi)流內(nèi)鈣釋放——肌漿網(wǎng)釋放鈣細(xì)胞膜鈣通道鈉鈣交換細(xì)胞膜漏通道2021/3/1010鈉鈣交換體3Na+

鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞內(nèi)Ca2+濃度的升高11漏通道2021/3/1011胞內(nèi)鈣離子濃度的降低內(nèi)鈣外排肌漿網(wǎng)鈣泵攝取儲(chǔ)存細(xì)胞膜鈣泵鈉鈣交換2021/3/1012鈉鈣交換體3Na+

鈣泵肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+13胞內(nèi)Ca2+濃度的降低2021/3/1013三、鈣通道跨膜糖蛋白，形成一漏斗形親水小孔，可選擇性透過一些二價(jià)陽(yáng)離子，如Ca2+、Ba2+。142021/3/1014三、鈣通道分類受體調(diào)控性鈣通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC）電壓依賴性鈣通道（voltagedependentcalciumchannel,VDC）152021/3/1015與胞膜上受體相耦聯(lián)，其開放與膜電壓的變化無(wú)關(guān)；也存在于肌漿網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等胞漿內(nèi)細(xì)胞器膜上，是儲(chǔ)鈣釋放入胞漿的途徑；參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。16受體調(diào)控性鈣通道2021/3/1016是生物體內(nèi)一大類鈣通道,隨著膜電位的改變而出現(xiàn)通道的開放、關(guān)閉、失活,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度,最終產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

電壓依賴性鈣通道2021/3/1017電壓依賴性鈣通道電壓依賴性鈣通道有6種亞型：

L、T、N、P、Q、R

型在心血管系統(tǒng)以L型（long-lasting）及T型（transient）為主2021/3/1018存在部位：各種組織細(xì)胞中，尤心肌和血管平滑肌細(xì)胞。特點(diǎn)：激活電位為－10mV，需要較強(qiáng)的去極化；開放持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，失活慢。功能：興奮-收縮耦聯(lián)；興奮-分泌耦聯(lián)19L型鈣通道2021/3/1019T型鈣通道存在部位：心肌、神經(jīng)元及血管平滑肌細(xì)胞中。特點(diǎn)：激活電位為－70mV，激活不需要較強(qiáng)的去極化；開放持續(xù)時(shí)間短，失活快。202021/3/1020T型鈣通道功能：心肌竇房結(jié)起搏與神經(jīng)元的活動(dòng)；靜息膜電位時(shí)鈣的跨膜運(yùn)動(dòng)；細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖、激素的分泌。212021/3/1021N型鈣通道存在部位：僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中。特點(diǎn)：強(qiáng)去極化時(shí)可激活；失活速度中等。功能：主要觸發(fā)遞質(zhì)的釋放。222021/3/1022四、鈣通道阻滯藥選擇性作用于L型電壓依賴性鈣通道，抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。鈣拮抗藥(calciumantagonists)2021/3/1023L型鈣通道由1、2、、、五個(gè)亞單位組成1亞單位為功能亞單位，有4個(gè)重復(fù)的跨膜區(qū)域，能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用：形成孔道電壓感受器鈣通道阻滯藥結(jié)合位點(diǎn)2021/3/10242021/3/1025鈣通道阻滯藥作用機(jī)制可降低通道開放的頻率延長(zhǎng)通道處于失活態(tài)的時(shí)間2021/3/1026鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn)頻率依賴性

鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物對(duì)通道的阻滯作用就越強(qiáng)電壓依賴性膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)2021/3/1027鈣通道阻滯藥的分類1987年WHO分類選擇性鈣通道阻滯藥：Ⅰ類苯烷胺類維拉帕米Ⅱ類二氫吡啶類硝苯地平，尼莫地平Ⅲ類地爾硫卓類地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥：Ⅳ類氟桂利嗪類氟桂利嗪，桂利嗪Ⅴ類普尼拉明類普尼拉明Ⅵ類其他哌克昔林2021/3/1028鈣通道阻滯藥的分類1992年國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)分類

Ⅰ類選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類二氫吡啶類Ⅰb類地爾硫卓類Ⅰc類苯烷胺類Ⅰd類粉防己類2021/3/1029鈣通道阻滯藥的分類國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)分類（1992年）

Ⅱ類選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物作用于T型鈣通道米貝地爾、苯妥英作用于N型鈣通道ziconotide作用于P型鈣通道某些蜘蛛毒素

Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥普尼拉明、氟桂利嗪2021/3/1030鈣通道阻滯藥的分類按應(yīng)用的時(shí)間先后分類2021/3/1031鈣通道阻滯藥結(jié)合位點(diǎn)二氫吡啶類（DHPs）膜外側(cè)苯烷胺類（PAAs）膜內(nèi)側(cè)地爾硫卓類（BTZs）膜中近外側(cè)部分2021/3/1032硝苯地平維拉帕米123456123456ⅢⅣOUTSIDE地爾硫卓C2021/3/1033鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn)2021/3/1034五、鈣通道阻滯藥共性（一）藥理作用（二）臨床應(yīng)用（三）不良反應(yīng)（四）禁忌證（五）體內(nèi)過程2021/3/1035（一）藥理作用對(duì)心肌的作用對(duì)平滑肌的作用抗動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響其他2021/3/10361.對(duì)心肌的作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用保護(hù)缺血心肌抗心肌肥厚2021/3/1037[Ca2+]i1023404[Ca2+]i[Ca2+]i鈣通道阻滯藥心肌收縮力自律性心臟傳導(dǎo)2021/3/1038①負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)減弱心肌收縮力阻滯Ca2+內(nèi)流降低胞漿內(nèi)Ca2+濃度2021/3/1039

②負(fù)性頻率(negativechronotropicaction)

負(fù)性傳導(dǎo)(negativedromotropicaction)

心臟慢反應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜自動(dòng)去極化主要是4相緩慢除極和0相除極，都由胞外Ca2+內(nèi)流所致，故自律性和傳導(dǎo)速度由Ca2+決定。

2021/3/1040

保護(hù)細(xì)胞膜功能和保護(hù)缺血心肌能量代謝發(fā)生障礙鈉、鈣泵功能降低③保護(hù)缺血心肌作用保護(hù)線粒體的功能并能減少ATP消耗抑制自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和心功能降低心肌缺血時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣超載阻滯Ca2+內(nèi)流防止胞內(nèi)鈣超載鈣通道阻滯藥2021/3/1041

內(nèi)源性物質(zhì)（AngII、NA、內(nèi)皮素I等）通過Ca2+介導(dǎo)與蛋白激酶C結(jié)合激活原癌基因c-fos和c-myc誘發(fā)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖引起心肌肥厚④抗心肌肥厚作用鈣通道阻滯藥抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長(zhǎng)作用防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚2021/3/1042減少室性心律失常的發(fā)生率改善并維持左室的泵血功能鈣通道阻滯藥增加左室舒張期順應(yīng)性改善心室充盈增加冠脈儲(chǔ)備負(fù)性肌力作用舒張心肌④抗心肌肥厚作用2021/3/1043常用藥對(duì)心肌作用的特點(diǎn)Verapamil和diltiazem對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞心率和傳導(dǎo)的抑制作用具有明顯的頻率依賴性，細(xì)胞除極頻率越快，藥物抑制作用越強(qiáng)。Nifedipine則對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)的抑制作用弱，但擴(kuò)張血管作用強(qiáng)，整體條件下可反射性加快心率。2021/3/10442.對(duì)平滑肌的作用

血管平滑肌明顯舒張動(dòng)脈血管，對(duì)靜脈血管無(wú)明顯影響;對(duì)痙攣血管舒張作用更強(qiáng);藥物擴(kuò)張血管作用強(qiáng)度依次為：

nifedipine>verapamil>diltiazem2021/3/1045舒張血管平滑肌全身動(dòng)脈冠脈腦血管肺血管四肢血管腎血管抗高血壓抗心絞痛治療腦血管疾病治療腎病抗外周血管痙攣性疾病抗肺動(dòng)脈高壓462021/3/10462.對(duì)平滑肌的作用②

其他平滑肌明顯松弛支氣管平滑肌較大劑量時(shí)也能松弛胃腸道平滑肌輸尿管平滑肌子宮平滑肌2021/3/10473.抗動(dòng)脈粥樣硬化減輕鈣超載所致的動(dòng)脈壁損傷抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白合成，增加血管壁順應(yīng)性2021/3/10484.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響全身血流動(dòng)力學(xué)冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)腎臟血流動(dòng)力學(xué)舒張小動(dòng)脈，降低血壓心率，心輸出量的變化NifHR↑CO↑VerHR↓CO-/↓Dil介于前二者之間對(duì)HR、CO影響小腎血流量↑，GFR↑排鈉利尿腎細(xì)胞保護(hù)2021/3/10495.其他對(duì)紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用對(duì)血小板活化的抑制作用抑制興奮－分泌耦聯(lián)2021/3/1050（二）臨床應(yīng)用1.心血管系統(tǒng)疾病2.其他系統(tǒng)疾病2021/3/10511.心血管系統(tǒng)疾病心肌梗死肥厚型心肌病動(dòng)脈粥樣硬化心絞痛心律失常高血壓充血性心力衰竭2021/3/10522.其他系統(tǒng)疾病腦血管疾病周圍血管性疾病呼吸系統(tǒng)疾病其他2021/3/1053（三）不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)

頭痛，面部潮紅，頭暈，腳踝水腫，胃腸道反應(yīng)，便秘嚴(yán)重不良反應(yīng)低血壓，心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，心衰2021/3/1054（四）禁忌證低血壓嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化（DHPs）心動(dòng)過緩，左室收縮功能減弱，房室傳導(dǎo)阻滯（Ver，Dil）2021/3/1055三種鈣通道阻滯藥的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

效應(yīng)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓

口服吸收（％）

>

90>90>90

生物利用度（％）60~7010~2040~50

血漿蛋白結(jié)合率（%)959085

t1/2(hr)

585tmax(hr)0.5-11~212021/3/1056六、常用鈣通道阻滯藥（一）二氫吡啶類

硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平（二）苯烷胺類、地爾硫卓類

維拉帕米，地爾硫卓（三）其它

桂利嗪，氟桂利嗪2021/3/1057桂利嗪和氟桂利嗪選擇性舒張腦血管臨床用于治療腦血管功能障礙，偏頭痛及各種眩暈2021/3/1058硝苯地平（nifedipine）藥理作用擴(kuò)張血管心臟離體輕度負(fù)性肌力作用在體心率增快，心收縮力加強(qiáng)抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生2021/3/1059主要用于高血壓變異型心絞痛外周血管痙攣性疾病硝苯地平（nifedipine）2021/3/1060

氨氯地平（amlodipine）

長(zhǎng)效二氫吡啶類對(duì)心臟的抑制作用不明顯，副作用少而輕用于慢性心衰的長(zhǎng)期治療，左室功能障礙伴有高血壓、心絞痛的患者2021/3/1061

尼莫地平（nimodipine）脂溶性高，能很快透過血腦屏障。強(qiáng)效的腦血管擴(kuò)張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。臨床用于腦血管疾病治療。2021/3/1062維拉帕米地爾硫卓?jī)伤幍淖饔没鞠嗨茖?duì)心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流明顯的外周血管擴(kuò)張作用，降低外周阻力，從而降低心肌耗氧量2021/3/1063維拉帕米地爾硫卓維拉帕米可明顯抑制非血管平滑肌的收縮活動(dòng)，如抑制胃腸平滑肌而引起便秘。臨床主要用于室上性心律失常、心絞痛、高血壓、肥厚型心肌病等。2021/3/1064地爾硫卓（diltiazem）藥理作用與維拉帕米類似，其直接減慢心率的作用較強(qiáng)。負(fù)性肌力作用弱于維拉帕米。舒張大冠狀動(dòng)脈及側(cè)支循環(huán)，增加側(cè)支循環(huán)血流量。舒張外周血管，降低血壓。652021/3/1065常用鈣通道阻滯藥藥理作用比較0--5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度2021/3/1066腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-AngiotensinSystemInhibitors

第一節(jié)腎素－血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS）2021/3/1068???血管緊張素Ⅰ血管緊張素原腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶AT2AT1血管緊張素ⅡRAS組成效應(yīng)2021/3/1069RAS腎素和血管緊張素不僅是一種循環(huán)激素，更是一種組織和局部激素。局部組織的RAS對(duì)組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。2021/3/1070（一）對(duì)血管、血壓的影響（二）對(duì)心臟的影響（三）對(duì)腎臟的影響（四）對(duì)腎上腺皮質(zhì)的影響RAS&AngⅡ功能2021/3/1071（一）對(duì)血管、血壓的影響直接收縮血管平滑肌易化外周交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺激動(dòng)中樞RAS,增強(qiáng)中樞交感神經(jīng)活性增加外周血管阻力，升高血壓。2021/3/1072（一）對(duì)血管、血壓的影響促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成增加，細(xì)胞肥大與增生激動(dòng)AT1受體介導(dǎo)，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)激活細(xì)胞NADP/NADPH氧化酶，超氧陰離子增多2021/3/1073（二）對(duì)心臟的影響正性肌力和正性頻率作用心肌細(xì)胞產(chǎn)生的AngⅡ以自分泌方式，作用于AT1受體，產(chǎn)生正性肌力作用；通過旁分泌方式，促進(jìn)心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。2021/3/10742.致心肌肥厚與重構(gòu)

局部產(chǎn)生的AngⅡ作用于AT1受體，激活肌醇磷脂信使系統(tǒng)，可促進(jìn)癌基因c-fos,c-myc的表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成，促使心肌肥大。

（二）對(duì)心臟的影響2021/3/1075（三）對(duì)腎臟的作用使腎小球入球、出球小動(dòng)脈收縮，降低腎血流量;低濃度時(shí)，可增加近曲小管對(duì)鈉離子的重吸收；高濃度則抑制引起腎小球血管增生重構(gòu)。2021/3/1076（四）對(duì)腎上腺皮質(zhì)的影響AngⅡ醛固酮保鈉排鉀，水鈉潴留，血容量、血壓促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化的作用，促使心肌肥厚重構(gòu)2021/3/10772021/3/10782021/3/10792021/3/1080激肽－激肽釋放酶系統(tǒng)

（kallikrein-kininsystem,KKS)激肽原NO，PGI2失活肽擴(kuò)血管，抑制血小板聚集BP↓激肽酶Ⅱ緩激肽2021/3/1081血管緊張素原AngⅠ腎素ACEAngⅡ血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)激肽原緩激肽NO，PGI2失活肽擴(kuò)血管，抑制血小板聚集BP↓激肽酶ⅡBP↑AT1（）2021/3/1082作用于RAS的藥物血管緊張素原AngⅠ腎素ACEAngⅡ血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)AT1腎素抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）AT1受體阻斷藥2021/3/1083腎素抑制藥84雷米克林（remikiren）伊那克林（enalkiren）阿利克侖（aliskiren）2021/3/1084血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI2021/3/108586常用藥物及分類*ACEI2021/3/1086作用機(jī)制*ACEI抑制ACEACE是含Zn2+的金屬蛋白水解酶，含鋅結(jié)合位點(diǎn)是ACEI的必需結(jié)合位點(diǎn)。2021/3/1087作用機(jī)制*ACEIZn2+H+ACEcaptopril2021/3/1088血管緊張素原AngⅠ腎素AngⅡ血管收縮鈉水潴留心血管重構(gòu)激肽原緩激肽NO，PGI2失活肽擴(kuò)血管，抑制血小板聚集AT1ACEACEI作用機(jī)制*ACEI2021/3/1089ACE腎素－血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RAS)ACEI激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（kallikrein-kininsystem,KKS)作用機(jī)制*ACEI2021/3/1090作用機(jī)制*ACEI抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減少緩激肽的降解抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放抗氧化與自由基清除作用2021/3/1091抑制循環(huán)中ACEAngⅡ和醛固酮濃度降低血管擴(kuò)張和血容量降低局部組織中的ACE1.抑制循環(huán)及局部組織中的ACE減輕心臟負(fù)荷降低血壓逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)2021/3/1092激肽原緩激肽失活肽ACE（激肽酶II）PLAPLCNO

擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集PGI2ACEI

2.減少bradykinin的降解2021/3/1093通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減弱AngⅡ?qū)ν挥|前膜AT受體的作用

減少去甲腎上腺素釋放ACEI減輕心臟負(fù)荷降低血壓2021/3/1094ACEI清除氧自由基(O2-)增加NO保護(hù)心肌缺血再灌注損傷減慢NO降解血管擴(kuò)張減少氧自由基(O2-)產(chǎn)生減少AngⅡ的生成4.清除自由基和抗氧化作用減輕心臟負(fù)荷降低血壓2021/3/1095藥理作用*ACEI降壓作用對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)腎臟的保護(hù)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性2021/3/10961.降壓作用舒血管作用（AngⅡ↓,BK↑,NO↑,PGI2↑）減弱交感神經(jīng)作用減少醛固酮釋放作用心肌收縮力減弱2021/3/10972.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響擴(kuò)血管外周阻力↓心，腦，腎器官血流量↑血壓↓后負(fù)荷↓ADS↓→血容量↓→回心血量↓→前負(fù)荷↓2021/3/10983.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)AngⅡ↓→促心肌肥厚，血管平滑肌增生作用↓ADS↓→促心肌間質(zhì)纖維化↓2021/3/10993.抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)左室重量指數(shù)達(dá)13％改善心臟的收縮和舒張功能增加冠狀動(dòng)脈血流量降低動(dòng)脈壁中層的厚度增加動(dòng)脈的順應(yīng)性改善組織的血流動(dòng)力學(xué)2021/3/101004.保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞氧自由基↓緩激肽↑，NO↑，PG↑內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能恢復(fù)2021/3/101015.ACEI對(duì)腎臟的保護(hù)腎血流量↑降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力抑制腎間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)生成2021/3/10102藥理作用*ACEI抗動(dòng)脈粥樣硬化作用增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性2021/3/10103臨床應(yīng)用*ACEI高血壓充血性心力衰竭心肌梗死與預(yù)防心腦血管意外糖尿病腎病及其他腎功能不全……2021/3/10104適用于各型高血壓：對(duì)腎性、原發(fā)性高血壓均有效對(duì)高血壓合并心力衰竭、左室功能不全、心肌梗死后、腦血管或外周血管疾病療效好對(duì)高血壓合并糖尿病腎病、腎功能衰竭療效好對(duì)老年性高血壓療效好抗高血壓*ACEI2021/3/10105降壓作用特點(diǎn)*ACEI不加快心率，不減少心排血量不引起電解質(zhì)紊亂不引起糖、脂代謝改變無(wú)體位性低血壓無(wú)鈉水潴留、無(wú)耐受性逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)可引起干咳、高血鉀、低血鋅2021/3/10106糖尿病腎病及其他腎功能不全*ACEI對(duì)糖尿?、瘛ⅱ蛐?，不管有無(wú)高血壓，都能阻止腎功惡化。腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等，ACEI能減輕蛋白尿，緩解癥狀。可能與其舒張出球小動(dòng)脈而降低囊內(nèi)壓，減輕ATⅡ等收縮小動(dòng)脈引起囊內(nèi)壓過高對(duì)腎小球的傷害有關(guān)。2021/3/10107糖尿病腎病及其他腎功能不全*ACEI對(duì)腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化、雙側(cè)腎血管病變，ACEI能加重?fù)p害。

原因：ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈而降低腎小球?yàn)V過壓，影響其腎功能。2021/3/10108ACEI的不良反應(yīng)首劑低血壓頻繁干咳腎功能損害致死胎禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用于妊娠，哺乳期婦女2021/3/10109ACEI的不良反應(yīng)血管神經(jīng)性水腫低血糖高血鉀味覺缺失（巰基ACEI）禁用于高血鉀患者2021/3/10110常用的ACEI藥物卡托普利(captopril)生物利用度75%，食物影響吸收降壓作用較強(qiáng)，不影響心率，改善腎血流量應(yīng)用高血壓、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病腎病2021/3/10112依那普利(enalapril)前體藥口服不受食物影響，作用緩慢而持久降低腎血管阻力，腎血流量↑；心率不變對(duì)血糖和血脂影響不大主要治療高血壓、充血性心衰不含巰基，無(wú)蛋白尿、味覺障礙、白細(xì)胞減少2021/3/10113AT1受體阻斷藥常用藥物*AT1受體阻斷藥氯沙坦

losartan纈沙坦

valsartan厄貝沙坦

irbesartan替米沙坦

telmisartan2021/3/10115特點(diǎn)（與ACEI比較）拮抗AngⅡ作用更完全選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應(yīng)少。AT1受體阻斷藥2021/3/10116利尿藥

diureticsdiuretics利尿藥的效應(yīng)及應(yīng)用泌尿生理學(xué)利尿藥的分類及常用藥物2021/3/10118diuretics電解質(zhì)和水的排泄尿量細(xì)胞外液容量水腫（心、腦、肺、肝、腎）高血壓腎結(jié)石高血鈣尿崩癥2021/3/10119利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過

(Glomerularfiltration)腎小管重吸收和分泌(Tubularreabsorption&secretion)

2021/3/10120（一）腎小球的濾過2021/3/10121（二）腎小管重吸收和分泌近曲小管

髓袢遠(yuǎn)曲小管集合管2021/3/1012270%20%5%4.5%0.5%100%CollectingductThickAscendingLimbProximaltubuleLoopofHenleDistaltubuleGFR180L/day

PlasmaNa145mEq/L

FilteredLoad26,100mEq/dayVolume1.5L/day

UrineNa100mEq/LNaExcretion155mEq/day2021/3/10123近曲小管85%HCO3-

重吸收40%的NaCl

、60%的水重吸收Na+-

H+交換2021/3/10124H+ProximaltubulecellNa+H+3Na+2K+ATPHCO3－Na+H2CO3H2OCO2CO2H2OH2CO3HCO3－CACA乙酰唑胺2021/3/10125髓袢降支細(xì)段只吸收水，對(duì)溶質(zhì)的通透性很低水通道/水孔蛋白2021/3/10126髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部2021/3/101271) Na+

重吸收：

由Na+/K+/2CI-共轉(zhuǎn)運(yùn)子

驅(qū)動(dòng)Na+和2CI-轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間液

髓質(zhì)高滲

K+在細(xì)胞內(nèi)蓄積

由鉀通道回管腔

管腔正電位↑

驅(qū)動(dòng)Ca2+、Mg2+

重吸收2) 此段不吸收水髓袢升支粗段2021/3/101283Na+2K+ATPK+Na+2Cl-K+Mg2＋

Ca2＋TALcell+-2021/3/10129髓袢升支粗段Na+-

K+-

2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體35%的Na+

重吸收對(duì)水不通透影響尿液濃縮稀釋功能組織間液高滲等滲TAL低滲K+Na+2Cl-Na+H2O高滲H2O2021/3/101303Na+2K+ATPK+Na+2Cl-K+Mg2＋

Ca2＋TALcell+-呋塞米2021/3/10131遠(yuǎn)曲小管2021/3/10132遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)曲小管近段Na+-

Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體5%的Na+

、水重吸收2021/3/101333Na+2K+ATPCa2＋TALcellCl-Na+Ca2+Na+PTH噻嗪類（+）2021/3/10134集合管Na+

通道（Na+-

K+交換）5%的Na+

、水重吸收醛固酮(ADS)抗利尿激素(ADH)2021/3/101353Na+2K+ATPK＋TALcellNa＋H2OADSH2OH2OADHH2O2021/3/10136

①.Na+重吸收

Na+-Cl-

共轉(zhuǎn)運(yùn)子(cotransporter)–噻嗪類(thiazide)

Na+-K+

交換子(exchanger)，醛固酮促進(jìn)該過程–螺內(nèi)酯(spironolactone)②.水在ADH的作用下被大量重吸收 （在水通道AQP2,3,4,6的參與下進(jìn)行）遠(yuǎn)曲小管和集合管2021/3/101383Na+2K+ATPK＋TALcellNa＋H2OADSADHH2O螺內(nèi)酯阿米洛利2021/3/10139Na+H+K+Na+2Cl-Cl-Na+Na+碳酸酐酶抑制藥保鉀利尿藥噻嗪類利尿藥袢利尿藥滲透性利尿藥2021/3/10140diuretics2021/3/10141類別

藥物 作用部位高效能 呋塞米 髓袢升支

furosemide (Na+/K+/2CI-)中效能 噻嗪類 遠(yuǎn)曲小管近端

thiazide (NaCl)

弱效能螺內(nèi)酯遠(yuǎn)曲小管和集合管

spironolactone(Na+-K+

交換)

乙酰唑胺 Proximal acetazolamide (抑制CA)

利尿藥的分類2021/3/101422021/3/10143高效利尿藥

(highefficacydiuretics)2021/3/10144常用藥*高效利尿藥袢利尿藥（loopdiuretics）呋塞米（呋喃苯胺酸，furosemide，速尿）布美他尼（丁苯胺酸，bumetanide）依他尼酸（利尿酸，ethacrynicacid）托拉塞米（torsemide）2021/3/10145體內(nèi)過程*呋塞米口服注射均迅速起效血漿蛋白結(jié)合率高以有機(jī)酸的形式從腎小管分泌，競(jìng)爭(zhēng)尿酸的分泌2021/3/10146藥理作用*呋塞米利尿作用擴(kuò)血管作用2021/3/10147利尿作用抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子稀釋功能降低濃縮功能降低排出大量等滲尿Na+Cl-K+Ca2+Mg2+

水強(qiáng)大2021/3/10148擴(kuò)血管作用擴(kuò)張靜脈，使回心血量減少，改善心功能擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，改善腎功能2021/3/10149臨床應(yīng)用*呋塞米急性肺水腫擴(kuò)張靜脈→改善心功能緩解肺水腫

利尿

↓血容量↓↓回心血量↓→前負(fù)荷↓

2021/3/10150臨床應(yīng)用*呋塞米2.

腦水腫，伴有左心衰竭者尤為適用利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑消除腦水腫2021/3/10151臨床應(yīng)用*呋塞米3.

嚴(yán)重水腫心、肝、腎等病變引起的各類水腫防治急性腎衰高鈣血癥排毒(結(jié)合輸液)2021/3/10152不良反應(yīng)*呋塞米水與電解質(zhì)失衡低血容量低血鉀、低血鈉、低血鎂、低血鈣低氯性堿中毒2021/3/10153不良反應(yīng)*呋塞米2.

耳毒性耳鳴、聽力下降、耳聾避免合用耳毒性藥物

3.

高尿酸血癥4.

其它胃腸道癥狀過敏反應(yīng)2021/3/10154中效利尿藥

（moderateefficacydiuretics）2021/3/10155常用藥*中效利尿藥氯噻嗪chlorothiazide氫氯噻嗪hydrochlorothiazide氯噻酮chlortalidone吲達(dá)帕胺indapamide美托拉宗metolazone2021/3/10156體內(nèi)過程*中效利尿藥口服吸收迅速而完全（氯噻嗪除外）噻嗪類經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌機(jī)制分泌吲達(dá)帕胺經(jīng)膽汁排泄2021/3/10157藥理作用*中效利尿藥利尿作用降壓作用抗利尿作用2021/3/10158利尿作用抑制遠(yuǎn)曲小管Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子→抑制NaCl重吸收尿Na+、Cl-、水、K+排出↑一定程度抑制CA，略增加HCO3-的排泄促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的Ca2+吸收，減少尿鈣含量2021/3/101593Na+2K+ATPCa2＋TALcellCl-Na+Ca2+Na+PTH