GMP實(shí)施過(guò)程中的技術(shù)問題解答課件

GMP實(shí)施過(guò)程中問題解答GMP實(shí)施過(guò)程中問題解答GMP實(shí)施過(guò)程中的技術(shù)問題解答課件新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——廠房與設(shè)施檢查要點(diǎn)1：廠房、公用設(shè)施。（圖紙）

檢查要點(diǎn)2：生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)布局圖

檢查要點(diǎn)3：廠房設(shè)施清潔維護(hù)規(guī)程

檢查要點(diǎn)5：溫度濕度控制情況（庫(kù)房溫度濕度需要驗(yàn)證）

檢查要點(diǎn)6：防蟲、防鼠硬件措施及管理文件、記錄

檢查要點(diǎn)7：人員進(jìn)入生產(chǎn)、貯存、和質(zhì)量控制區(qū)的情況，（控制無(wú)關(guān)人員隨便出入）

檢查要點(diǎn)8：物流路線（從庫(kù)房到車間，特別注意在運(yùn)輸過(guò)程中的管理措施）新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——廠房與設(shè)施檢查要點(diǎn)1：廠房、公用設(shè)施新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——生產(chǎn)區(qū)檢查要點(diǎn)1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔凈區(qū)送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)布局圖

（根據(jù)藥品生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定凈化級(jí)別以及溫度濕度壓差等要求）

檢查要點(diǎn)2：環(huán)境檢測(cè)報(bào)告

檢查要點(diǎn)3：產(chǎn)塵操作間、原輔料稱量室的設(shè)計(jì)、防止污染和交叉污染的措施

檢查要點(diǎn)4：儲(chǔ)存功能間是否能夠滿足物料在車間的暫存和流轉(zhuǎn)。新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——生產(chǎn)區(qū)檢查要點(diǎn)1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)檢查要點(diǎn)1：庫(kù)房布局圖（有特殊貯藏要求的物料如何存放）區(qū)域劃分是否合理

檢查要點(diǎn)2：物料接收、發(fā)放、發(fā)運(yùn)區(qū)域的設(shè)置

檢查要點(diǎn)3：不合格物料、召回藥品是否隔離存放（物理隔離建設(shè)單獨(dú)的不合格庫(kù)或用不銹鋼建設(shè)圍欄、拉線或劃分區(qū)域不接受）

檢查要點(diǎn)4：物料儲(chǔ)存是否能滿足物料貯存條件

檢查要點(diǎn)5：來(lái)料如何請(qǐng)驗(yàn)、如何取樣（取樣車專家有意見，如企業(yè)有條件可以做取樣間）新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)檢查要點(diǎn)1：庫(kù)房布局圖（有特新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——制藥用水檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）

檢查要點(diǎn)2：工藝用水流向圖（總送總回儲(chǔ)罐、各用水點(diǎn)）有無(wú)盲管

檢查要點(diǎn)3：工藝用水電導(dǎo)率及控制指標(biāo)

檢查要點(diǎn)4：原水、制藥用水的水質(zhì)監(jiān)測(cè)規(guī)定及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)5：制藥用水管道的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)6：制藥用水系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（偏差以及變更情況）

檢查要點(diǎn)7：制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證情況新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——制藥用水檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——空調(diào)系統(tǒng)檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）

檢查要點(diǎn)2：空調(diào)系統(tǒng)圖（送風(fēng)圖、回風(fēng)圖、直排圖）

檢查要點(diǎn)3：空調(diào)系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)情況（現(xiàn)場(chǎng)詢問）

檢查要點(diǎn)4：空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)規(guī)定及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)5：空調(diào)系統(tǒng)的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)6：空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（偏差及變更情況）

檢查要點(diǎn)7：空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證情況新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——空調(diào)系統(tǒng)檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——確認(rèn)與驗(yàn)證檢查要點(diǎn)1：驗(yàn)證總計(jì)劃

檢查要點(diǎn)2：確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定

檢查要點(diǎn)3：廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器變更后的確認(rèn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)

檢查要點(diǎn)4：設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案報(bào)告

檢查要點(diǎn)5：關(guān)鍵設(shè)備的消毒或滅菌驗(yàn)證

檢查要點(diǎn)6：三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——確認(rèn)與驗(yàn)證檢查要點(diǎn)1：驗(yàn)證總計(jì)劃

檢B級(jí)區(qū)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答：為了保證房間的換氣次數(shù)和氣流組織形式的要求，要合理設(shè)置送、回風(fēng)的位置和面積。在B級(jí)區(qū)首先要避免關(guān)鍵區(qū)域出現(xiàn)渦流，所以應(yīng)該在確定工藝設(shè)備布局后，再確定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置及面積等。風(fēng)口設(shè)置一般為“頂送側(cè)下回”的方式。B級(jí)區(qū)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答：為了保證房間的換氣正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級(jí)別區(qū)域內(nèi)不同功能間之間的：適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?，如何把握？有梯度是否必須要壓差表？答：?）一般情況下，建議使用正壓走廊。特殊情況，如功能間為核心為生產(chǎn)量大的房間，可以增設(shè)負(fù)壓“前室”造成隔斷。（2）同級(jí)別不同功能間壓差梯度可以由企業(yè)自己結(jié)合實(shí)際情況而定。（3）壓差表不一定要全部裝，結(jié)合工藝，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)選擇關(guān)鍵部位裝。正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級(jí)別區(qū)域內(nèi)不同潔凈室換氣次數(shù)如何確定？答；換氣次數(shù)由以下幾個(gè)因素確定：帶走熱量、保持潔凈度、風(fēng)量平衡，這三個(gè)方面計(jì)算下來(lái)，找最大值來(lái)決定換氣次數(shù)。在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時(shí)間有關(guān)，并可以通過(guò)計(jì)算得出。在新版GMP附錄中，建議15?20分鐘的自凈時(shí)間；如果采用FFU集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)將提高，因?yàn)镕FU產(chǎn)生熱量大，所以換氣次數(shù)要提高一些。在無(wú)菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點(diǎn)放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級(jí)區(qū)域有渦流的話，影響不大，但在A、B級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域影響就會(huì)很大。潔凈室換氣次數(shù)如何確定？答；換氣次數(shù)由以下幾個(gè)因素確定：帶走新版GMP對(duì)溫濕度有要求嗎？答：企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適宜的溫濕度控制范圍。新版GMP對(duì)溫濕度沒有明確的具體數(shù)值要求，如果沒有特殊要求溫度應(yīng)控制在18~26℃、相對(duì)濕度控制在45%~65%。潔凈室的溫度與相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)，應(yīng)保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境和操作人員的舒適度。要綜合考慮物料、產(chǎn)品工藝，設(shè)備、儀表防腐蝕、靜電、潮濕、操作環(huán)境的微生物滋生等因素來(lái)設(shè)置合適的溫、濕度范圍。新版GMP對(duì)溫濕度有要求嗎？答：企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外.還有哪些措施可以防止交叉污染？答：防止交叉污染的其他措施還要有：在產(chǎn)塵間增加前室.防出粉塵擴(kuò)散；從設(shè)備選型方面考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備；用過(guò)的器具通過(guò)正壓的潔凈走廊轉(zhuǎn)移至器具清洗間時(shí)，應(yīng)放在密閉的容器內(nèi)或塑料袋內(nèi)，防止用過(guò)的器具的物料撒落在走廊上引起交叉污染：生產(chǎn)結(jié)束,按經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行徹底淸潔，并定期監(jiān)測(cè)清潔效果.防止交叉污染；生產(chǎn)實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝的特性設(shè)置合理的控制手段，如果工作區(qū)域有產(chǎn)品、物料直接暴露、產(chǎn)塵作業(yè)等應(yīng)穿戴相應(yīng)的潔凈服、口罩、手套等，同時(shí)還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個(gè)人防護(hù)設(shè)備。固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外B級(jí)區(qū)的工器具清潔是否一定要退出該區(qū)域？答：無(wú)菌操作的B區(qū)不設(shè)水池及地漏，且清洗后須滅菌才能進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)，此，必須退出B區(qū)后清洗。B級(jí)區(qū)的工器具清潔是否一定要退出該區(qū)域？答：無(wú)菌操作的B區(qū)不在B+A區(qū)，因?yàn)锳級(jí)區(qū)吸用B級(jí)區(qū)的空氣，造成B級(jí)區(qū)氣流組織混亂，如何解決？答：此問題提法不完全對(duì)，因?yàn)锳級(jí)可以是FFU的形式，也可以是單獨(dú)HVAC機(jī)組的送風(fēng)。B級(jí)區(qū)不是單向流區(qū)，是亂流區(qū)。應(yīng)注意回風(fēng)盡可能在人員操作而的下游一側(cè)；如A級(jí)取FFU的形式，應(yīng)注意RABS的取風(fēng)是在操作區(qū)的背面、側(cè)面，最好是設(shè)單獨(dú)的風(fēng)管，取風(fēng)口低于操作面，減少取風(fēng)對(duì)產(chǎn)品暴露區(qū)的可能風(fēng)險(xiǎn)。在B+A區(qū)，因?yàn)锳級(jí)區(qū)吸用B級(jí)區(qū)的空氣，造成B級(jí)區(qū)氣流組織混在單向流區(qū)，高效過(guò)濾器送風(fēng)口風(fēng)速測(cè)試的取樣點(diǎn)如何選擇？答：?jiǎn)蜗蛄鲄^(qū)通常有二種情況，一種是滿布高效灌裝間的灌裝機(jī)上方；另一種是灌裝間為非滿布高效而灌裝機(jī)上帶的FFU設(shè)備；WHO2010對(duì)此的要求是在離散流器15-30公分的位置下應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.45±20％m/s（指導(dǎo)值)，在工作層面的風(fēng)速不應(yīng)小于0.36m/s。這一要求宜與PICs（藥品檢查國(guó)際合作機(jī)構(gòu)）的PI032-2第120節(jié)的解釋同時(shí)考慮，立足點(diǎn)應(yīng)放在合理的氣流及有效的保護(hù)上。在單向流區(qū)，高效過(guò)濾器送風(fēng)口風(fēng)速測(cè)試的取樣點(diǎn)如何選擇？答：?jiǎn)喂嘌b室（可最終滅菌產(chǎn)品、C級(jí)背景下的A級(jí)保護(hù)）是否必須有在線的浮游菌、塵埃粒子、沉降菌的檢測(cè)，可不可以定期監(jiān)測(cè)？

答：對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品而言，我國(guó)法規(guī)對(duì)C級(jí)下的A級(jí)送風(fēng)，無(wú)在線監(jiān)測(cè)的要求。即使是非最終滅菌產(chǎn)品，法規(guī)連續(xù)在線監(jiān)測(cè)也只局限于懸浮粒子，而浮游菌、沉降菌的檢測(cè)并不能及時(shí)指示微生物的狀況，因此，只有定期監(jiān)測(cè)，沒有連續(xù)測(cè)試的提法。灌裝室（可最終滅菌產(chǎn)品、C級(jí)背景下的A級(jí)保護(hù)）是否必須有在線完整性測(cè)試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環(huán)境第三部分。P27B6.2.7驗(yàn)收限制。當(dāng)讀數(shù)大于上風(fēng)向氣溶膠濃度的10-4（0.01%）時(shí)，就認(rèn)為有在泄漏，供需雙方也可商定其他驗(yàn)收限制。請(qǐng)問“需雙方也可商定其他驗(yàn)收限制”是指（0.01%）的基礎(chǔ)上還是其他方法。

答：因?yàn)闄z漏的通用標(biāo)準(zhǔn)就是低于0.01%，我們沒有必要去深鉆這類技術(shù)性細(xì)節(jié)了；HEPA過(guò)濾器的安裝，往往有許多假陽(yáng)性情況，主要是過(guò)濾器邊側(cè)有一小縫，此處存在渦流。我們只要保證產(chǎn)品操作區(qū)達(dá)到附錄的要求即可。完整性測(cè)試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環(huán)境環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的方法嗎？答：汽化過(guò)氧化氫。請(qǐng)注意：如果不是無(wú)菌操作區(qū)，不需要對(duì)環(huán)境“滅菌”；如果環(huán)境的所有指標(biāo)表明，生產(chǎn)環(huán)境始終處于良好的受控狀態(tài)，也不需要環(huán)境“滅菌”，人的是環(huán)境的主要污染源，因此，關(guān)鍵是控制好人員，要通過(guò)各種方式降低環(huán)境的污染水平，但不一定要采用汽化過(guò)氧化氫來(lái)大消毒。環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的專門設(shè)計(jì)的稱量室在規(guī)范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交叉污染是考慮的主要因素，稱量室一般采用層流罩設(shè)計(jì)，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼。除正常的HVAC系統(tǒng)外，另應(yīng)考慮工藝除塵，讓物料暴露的稱量位置有一定的負(fù)壓，但負(fù)壓不宜過(guò)大，否則影響稱量的正確性。專門設(shè)計(jì)的稱量室在規(guī)范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調(diào)凈化系統(tǒng)不間斷地運(yùn)行,但廠房基本上不可能不間斷生產(chǎn)，可否在不生產(chǎn)過(guò)程中將空調(diào)機(jī)組設(shè)置成值班模式，降低風(fēng)機(jī)頻率，以保持相對(duì)正壓?答：可以的，對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品：首先空調(diào)機(jī)組在值班模式下，關(guān)鍵房間能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域相對(duì)正壓；值班模式下的溫濕度要能滿足區(qū)域內(nèi)物料存放條件，同時(shí)要驗(yàn)證在自凈時(shí)間內(nèi)系統(tǒng)能滿足規(guī)范的要求。無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確保仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調(diào)凈化系統(tǒng)不間斷地運(yùn)純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？答：純化水使用回路，通?？刹捎弥袎鹤贤鉄粼诰€殺菌，但紫外的強(qiáng)度要根據(jù)流量計(jì)算，通常采用30mj/cm2作為照射劑量值。此外，可根據(jù)微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環(huán)1-2小時(shí)。至于注射用水，當(dāng)停產(chǎn)檢修或因故導(dǎo)致微生物超過(guò)糾偏限度時(shí)，應(yīng)采用純蒸汽滅菌。純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會(huì)出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？答：紅銹是行業(yè)中的一種普遍現(xiàn)象。在特殊情況下，一個(gè)企業(yè)的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周后，又會(huì)出現(xiàn)紅銹。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個(gè)系統(tǒng)又出現(xiàn)紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來(lái)闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象?！凹t銹的標(biāo)準(zhǔn)”仍是以符合美國(guó)藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?？梢岳斫?，系統(tǒng)中紅銹嚴(yán)重的部位應(yīng)在系統(tǒng)的高溫和汽水分離區(qū)，一般企業(yè)是不可能對(duì)這些部位進(jìn)行初始鈍化的。

紅銹產(chǎn)生的必然及反復(fù)性，在不影響水質(zhì)時(shí)，沒有必要對(duì)系統(tǒng)按初始鈍化的方法處理。因?yàn)殁g化并不能徹底解決紅銹問題，過(guò)度鈍化會(huì)加大工作量，而且有可能損壞系統(tǒng)。必要時(shí)，可在系統(tǒng)使用點(diǎn)加過(guò)濾器、定期清洗。也可根據(jù)問題的嚴(yán)重程度采用磷酸、檸檬酸、草酸以及檸檬酸銨來(lái)處理。注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會(huì)出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統(tǒng)在密閉條件下存有少量的冷凝水行否？或應(yīng)再次打開，排盡冷凝水自然晾干？還是必須馬上吹壓縮空氣干燥？答：按GMP要求，管路在不使用時(shí)，應(yīng)能將水排盡，設(shè)計(jì)上有~0.1%的坡度。對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品而言，SIP是降低生物負(fù)荷的一種措施，結(jié)束后，將冷凝水排空，不必用壓縮空氣吹干。由于配罐及管路壁總不可能完全干燥，通常的做法是，在下批生產(chǎn)前，用一定量的新鮮注射用水淋洗整個(gè)系統(tǒng)。最終滅菌的配藥罐裝管路清、洗滅菌后，管路系統(tǒng)在密閉條件下存有水系統(tǒng)中，回水壓力有無(wú)具體要求？老系統(tǒng)回水壓不到0.05MPa（備注：水質(zhì)監(jiān)測(cè)合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）答：當(dāng)所有主要用水點(diǎn)打開時(shí)（洗手池的用水量很?。厮阅苡写笥?.9m/s的水平，但所有用水點(diǎn)同時(shí)用水的概率較低，因此，通常能夠符合要求。沒有回水壓力的限度標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)中，回水壓力有無(wú)具體要求？老系統(tǒng)回水壓不到0.05MP2010版GMP首次提出計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，目前中國(guó)制藥認(rèn)證機(jī)構(gòu)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的關(guān)注度有多少，檢查中是否會(huì)對(duì)不成熟的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證提出疑問？答：目前我國(guó)制藥認(rèn)證機(jī)構(gòu)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證比較關(guān)注，這是國(guó)際制藥業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)，但此項(xiàng)工作處起步階段，缺乏必要的專職技術(shù)人員，與國(guó)際的差距較大。現(xiàn)國(guó)內(nèi)系統(tǒng)或設(shè)備的設(shè)計(jì)上也存在不足，這肯定需要一個(gè)過(guò)程。2010版GMP首次提出計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，目前中國(guó)制藥認(rèn)證機(jī)注射用水分配系統(tǒng)管道的滅菌可以使用過(guò)熱水嗎？過(guò)熱水與純蒸汽相比哪個(gè)更好？答：注射用水系統(tǒng)，并不是一個(gè)無(wú)菌系統(tǒng)，USP注射用水的限度標(biāo)準(zhǔn)是10CFU/100ml。國(guó)外資料均采用純蒸汽滅菌，沒有過(guò)熱水滅菌的做法。注射用水管路一般比較長(zhǎng)，有可能在某個(gè)部位因安裝不當(dāng)積存空氣，對(duì)滅菌效果影響較大，因?yàn)檫^(guò)熱水主要是依靠接觸傳遞熱量。積存空氣也會(huì)影響蒸汽的滅菌效果，但畢竟蒸汽的穿透性更好些。經(jīng)過(guò)滅菌效果驗(yàn)證可將過(guò)熱水滅菌視為強(qiáng)化的巴氏消毒。注射用水分配系統(tǒng)管道的滅菌可以使用過(guò)熱水嗎？過(guò)熱水與純蒸汽相

我們不幸是文明人，入世深似一天，離自然遠(yuǎn)似一天。離開了泥土的花草，離開了水的魚，能快活嗎？能生存嗎？從大自然，我們?nèi)〉梦覀兊纳?；從大自然，我們?yīng)分取得我們繼續(xù)的滋養(yǎng)?！拘熘灸Α课覀儾恍沂俏拿魅耍胧郎钏埔惶?，離自然遠(yuǎn)似一天GMP實(shí)施過(guò)程中的技術(shù)問題解答課件GMP實(shí)施過(guò)程中問題解答GMP實(shí)施過(guò)程中問題解答GMP實(shí)施過(guò)程中的技術(shù)問題解答課件新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——廠房與設(shè)施檢查要點(diǎn)1：廠房、公用設(shè)施。（圖紙）

檢查要點(diǎn)2：生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)布局圖

檢查要點(diǎn)3：廠房設(shè)施清潔維護(hù)規(guī)程

檢查要點(diǎn)5：溫度濕度控制情況（庫(kù)房溫度濕度需要驗(yàn)證）

檢查要點(diǎn)6：防蟲、防鼠硬件措施及管理文件、記錄

檢查要點(diǎn)7：人員進(jìn)入生產(chǎn)、貯存、和質(zhì)量控制區(qū)的情況，（控制無(wú)關(guān)人員隨便出入）

檢查要點(diǎn)8：物流路線（從庫(kù)房到車間，特別注意在運(yùn)輸過(guò)程中的管理措施）新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——廠房與設(shè)施檢查要點(diǎn)1：廠房、公用設(shè)施新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——生產(chǎn)區(qū)檢查要點(diǎn)1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔凈區(qū)送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)布局圖

（根據(jù)藥品生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定凈化級(jí)別以及溫度濕度壓差等要求）

檢查要點(diǎn)2：環(huán)境檢測(cè)報(bào)告

檢查要點(diǎn)3：產(chǎn)塵操作間、原輔料稱量室的設(shè)計(jì)、防止污染和交叉污染的措施

檢查要點(diǎn)4：儲(chǔ)存功能間是否能夠滿足物料在車間的暫存和流轉(zhuǎn)。新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——生產(chǎn)區(qū)檢查要點(diǎn)1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)檢查要點(diǎn)1：庫(kù)房布局圖（有特殊貯藏要求的物料如何存放）區(qū)域劃分是否合理

檢查要點(diǎn)2：物料接收、發(fā)放、發(fā)運(yùn)區(qū)域的設(shè)置

檢查要點(diǎn)3：不合格物料、召回藥品是否隔離存放（物理隔離建設(shè)單獨(dú)的不合格庫(kù)或用不銹鋼建設(shè)圍欄、拉線或劃分區(qū)域不接受）

檢查要點(diǎn)4：物料儲(chǔ)存是否能滿足物料貯存條件

檢查要點(diǎn)5：來(lái)料如何請(qǐng)驗(yàn)、如何取樣（取樣車專家有意見，如企業(yè)有條件可以做取樣間）新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)檢查要點(diǎn)1：庫(kù)房布局圖（有特新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——制藥用水檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）

檢查要點(diǎn)2：工藝用水流向圖（總送總回儲(chǔ)罐、各用水點(diǎn)）有無(wú)盲管

檢查要點(diǎn)3：工藝用水電導(dǎo)率及控制指標(biāo)

檢查要點(diǎn)4：原水、制藥用水的水質(zhì)監(jiān)測(cè)規(guī)定及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)5：制藥用水管道的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)6：制藥用水系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（偏差以及變更情況）

檢查要點(diǎn)7：制藥用水系統(tǒng)的驗(yàn)證情況新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——制藥用水檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——空調(diào)系統(tǒng)檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）

檢查要點(diǎn)2：空調(diào)系統(tǒng)圖（送風(fēng)圖、回風(fēng)圖、直排圖）

檢查要點(diǎn)3：空調(diào)系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)情況（現(xiàn)場(chǎng)詢問）

檢查要點(diǎn)4：空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)規(guī)定及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)5：空調(diào)系統(tǒng)的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄

檢查要點(diǎn)6：空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（偏差及變更情況）

檢查要點(diǎn)7：空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證情況新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——空調(diào)系統(tǒng)檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——確認(rèn)與驗(yàn)證檢查要點(diǎn)1：驗(yàn)證總計(jì)劃

檢查要點(diǎn)2：確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定

檢查要點(diǎn)3：廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器變更后的確認(rèn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)

檢查要點(diǎn)4：設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案報(bào)告

檢查要點(diǎn)5：關(guān)鍵設(shè)備的消毒或滅菌驗(yàn)證

檢查要點(diǎn)6：三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況新版GMP認(rèn)證的要點(diǎn)——確認(rèn)與驗(yàn)證檢查要點(diǎn)1：驗(yàn)證總計(jì)劃

檢B級(jí)區(qū)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答：為了保證房間的換氣次數(shù)和氣流組織形式的要求，要合理設(shè)置送、回風(fēng)的位置和面積。在B級(jí)區(qū)首先要避免關(guān)鍵區(qū)域出現(xiàn)渦流，所以應(yīng)該在確定工藝設(shè)備布局后，再確定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置及面積等。風(fēng)口設(shè)置一般為“頂送側(cè)下回”的方式。B級(jí)區(qū)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？答：為了保證房間的換氣正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級(jí)別區(qū)域內(nèi)不同功能間之間的：適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?，如何把握？有梯度是否必須要壓差表？答：?）一般情況下，建議使用正壓走廊。特殊情況，如功能間為核心為生產(chǎn)量大的房間，可以增設(shè)負(fù)壓“前室”造成隔斷。（2）同級(jí)別不同功能間壓差梯度可以由企業(yè)自己結(jié)合實(shí)際情況而定。（3）壓差表不一定要全部裝，結(jié)合工藝，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)選擇關(guān)鍵部位裝。正壓走廊與負(fù)壓走廊分別在什么情況采用更合適？同級(jí)別區(qū)域內(nèi)不同潔凈室換氣次數(shù)如何確定？答；換氣次數(shù)由以下幾個(gè)因素確定：帶走熱量、保持潔凈度、風(fēng)量平衡，這三個(gè)方面計(jì)算下來(lái)，找最大值來(lái)決定換氣次數(shù)。在潔凈度方面，換氣次數(shù)與設(shè)定的自凈時(shí)間有關(guān)，并可以通過(guò)計(jì)算得出。在新版GMP附錄中，建議15?20分鐘的自凈時(shí)間；如果采用FFU集中送風(fēng)的形式，換氣次數(shù)將提高，因?yàn)镕FU產(chǎn)生熱量大，所以換氣次數(shù)要提高一些。在無(wú)菌關(guān)鍵區(qū)域，企業(yè)應(yīng)當(dāng)將關(guān)注重點(diǎn)放在保證正確的氣流模型方面。在C、D級(jí)區(qū)域有渦流的話，影響不大，但在A、B級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域影響就會(huì)很大。潔凈室換氣次數(shù)如何確定？答；換氣次數(shù)由以下幾個(gè)因素確定：帶走新版GMP對(duì)溫濕度有要求嗎？答：企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特性制訂適宜的溫濕度控制范圍。新版GMP對(duì)溫濕度沒有明確的具體數(shù)值要求，如果沒有特殊要求溫度應(yīng)控制在18~26℃、相對(duì)濕度控制在45%~65%。潔凈室的溫度與相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)，應(yīng)保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境和操作人員的舒適度。要綜合考慮物料、產(chǎn)品工藝，設(shè)備、儀表防腐蝕、靜電、潮濕、操作環(huán)境的微生物滋生等因素來(lái)設(shè)置合適的溫、濕度范圍。新版GMP對(duì)溫濕度有要求嗎？答：企業(yè)應(yīng)依據(jù)自身產(chǎn)品和工藝的特固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外.還有哪些措施可以防止交叉污染？答：防止交叉污染的其他措施還要有：在產(chǎn)塵間增加前室.防出粉塵擴(kuò)散；從設(shè)備選型方面考慮選擇密閉生產(chǎn)或自帶除塵裝置的設(shè)備；用過(guò)的器具通過(guò)正壓的潔凈走廊轉(zhuǎn)移至器具清洗間時(shí)，應(yīng)放在密閉的容器內(nèi)或塑料袋內(nèi)，防止用過(guò)的器具的物料撒落在走廊上引起交叉污染：生產(chǎn)結(jié)束,按經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行徹底淸潔，并定期監(jiān)測(cè)清潔效果.防止交叉污染；生產(chǎn)實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝的特性設(shè)置合理的控制手段，如果工作區(qū)域有產(chǎn)品、物料直接暴露、產(chǎn)塵作業(yè)等應(yīng)穿戴相應(yīng)的潔凈服、口罩、手套等，同時(shí)還應(yīng)考慮穿戴相應(yīng)的個(gè)人防護(hù)設(shè)備。固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外B級(jí)區(qū)的工器具清潔是否一定要退出該區(qū)域？答：無(wú)菌操作的B區(qū)不設(shè)水池及地漏，且清洗后須滅菌才能進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)，此，必須退出B區(qū)后清洗。B級(jí)區(qū)的工器具清潔是否一定要退出該區(qū)域？答：無(wú)菌操作的B區(qū)不在B+A區(qū)，因?yàn)锳級(jí)區(qū)吸用B級(jí)區(qū)的空氣，造成B級(jí)區(qū)氣流組織混亂，如何解決？答：此問題提法不完全對(duì)，因?yàn)锳級(jí)可以是FFU的形式，也可以是單獨(dú)HVAC機(jī)組的送風(fēng)。B級(jí)區(qū)不是單向流區(qū)，是亂流區(qū)。應(yīng)注意回風(fēng)盡可能在人員操作而的下游一側(cè)；如A級(jí)取FFU的形式，應(yīng)注意RABS的取風(fēng)是在操作區(qū)的背面、側(cè)面，最好是設(shè)單獨(dú)的風(fēng)管，取風(fēng)口低于操作面，減少取風(fēng)對(duì)產(chǎn)品暴露區(qū)的可能風(fēng)險(xiǎn)。在B+A區(qū)，因?yàn)锳級(jí)區(qū)吸用B級(jí)區(qū)的空氣，造成B級(jí)區(qū)氣流組織混在單向流區(qū)，高效過(guò)濾器送風(fēng)口風(fēng)速測(cè)試的取樣點(diǎn)如何選擇？答：?jiǎn)蜗蛄鲄^(qū)通常有二種情況，一種是滿布高效灌裝間的灌裝機(jī)上方；另一種是灌裝間為非滿布高效而灌裝機(jī)上帶的FFU設(shè)備；WHO2010對(duì)此的要求是在離散流器15-30公分的位置下應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.45±20％m/s（指導(dǎo)值)，在工作層面的風(fēng)速不應(yīng)小于0.36m/s。這一要求宜與PICs（藥品檢查國(guó)際合作機(jī)構(gòu)）的PI032-2第120節(jié)的解釋同時(shí)考慮，立足點(diǎn)應(yīng)放在合理的氣流及有效的保護(hù)上。在單向流區(qū)，高效過(guò)濾器送風(fēng)口風(fēng)速測(cè)試的取樣點(diǎn)如何選擇？答：?jiǎn)喂嘌b室（可最終滅菌產(chǎn)品、C級(jí)背景下的A級(jí)保護(hù)）是否必須有在線的浮游菌、塵埃粒子、沉降菌的檢測(cè)，可不可以定期監(jiān)測(cè)？

答：對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品而言，我國(guó)法規(guī)對(duì)C級(jí)下的A級(jí)送風(fēng)，無(wú)在線監(jiān)測(cè)的要求。即使是非最終滅菌產(chǎn)品，法規(guī)連續(xù)在線監(jiān)測(cè)也只局限于懸浮粒子，而浮游菌、沉降菌的檢測(cè)并不能及時(shí)指示微生物的狀況，因此，只有定期監(jiān)測(cè)，沒有連續(xù)測(cè)試的提法。灌裝室（可最終滅菌產(chǎn)品、C級(jí)背景下的A級(jí)保護(hù)）是否必須有在線完整性測(cè)試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環(huán)境第三部分。P27B6.2.7驗(yàn)收限制。當(dāng)讀數(shù)大于上風(fēng)向氣溶膠濃度的10-4（0.01%）時(shí)，就認(rèn)為有在泄漏，供需雙方也可商定其他驗(yàn)收限制。請(qǐng)問“需雙方也可商定其他驗(yàn)收限制”是指（0.01%）的基礎(chǔ)上還是其他方法。

答：因?yàn)闄z漏的通用標(biāo)準(zhǔn)就是低于0.01%，我們沒有必要去深鉆這類技術(shù)性細(xì)節(jié)了；HEPA過(guò)濾器的安裝，往往有許多假陽(yáng)性情況，主要是過(guò)濾器邊側(cè)有一小縫，此處存在渦流。我們只要保證產(chǎn)品操作區(qū)達(dá)到附錄的要求即可。完整性測(cè)試：GBT25915.3-2010潔凈室?受控環(huán)境環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的方法嗎？答：汽化過(guò)氧化氫。請(qǐng)注意：如果不是無(wú)菌操作區(qū)，不需要對(duì)環(huán)境“滅菌”；如果環(huán)境的所有指標(biāo)表明，生產(chǎn)環(huán)境始終處于良好的受控狀態(tài)，也不需要環(huán)境“滅菌”，人的是環(huán)境的主要污染源，因此，關(guān)鍵是控制好人員，要通過(guò)各種方式降低環(huán)境的污染水平，但不一定要采用汽化過(guò)氧化氫來(lái)大消毒。環(huán)境滅菌：甲醛效果好，但致癌，歐美已禁止，還有更好更為可行的專門設(shè)計(jì)的稱量室在規(guī)范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交叉污染是考慮的主要因素，稱量室一般采用層流罩設(shè)計(jì)，材質(zhì)應(yīng)易于清潔，如不銹鋼。除正常的HVAC系統(tǒng)外，另應(yīng)考慮工藝除塵，讓物料暴露的稱量位置有一定的負(fù)壓，但負(fù)壓不宜過(guò)大，否則影響稱量的正確性。專門設(shè)計(jì)的稱量室在規(guī)范上有什么具體要求？答：如何防止污染和交潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調(diào)凈化系統(tǒng)不間斷地運(yùn)行,但廠房基本上不可能不間斷生產(chǎn)，可否在不生產(chǎn)過(guò)程中將空調(diào)機(jī)組設(shè)置成值班模式，降低風(fēng)機(jī)頻率，以保持相對(duì)正壓?答：可以的，對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品：首先空調(diào)機(jī)組在值班模式下，關(guān)鍵房間能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域相對(duì)正壓；值班模式下的溫濕度要能滿足區(qū)域內(nèi)物料存放條件，同時(shí)要驗(yàn)證在自凈時(shí)間內(nèi)系統(tǒng)能滿足規(guī)范的要求。無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確保仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。潔凈廠房為了保證一定的壓力梯度，則需要空調(diào)凈化系統(tǒng)不間斷地運(yùn)純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微生物污染水平？答：純化水使用回路，通?？刹捎弥袎鹤贤鉄粼诰€殺菌，但紫外的強(qiáng)度要根據(jù)流量計(jì)算，通常采用30mj/cm2作為照射劑量值。此外，可根據(jù)微生物污染水平的變化，定期采用巴氏消毒法消毒，例如，在80℃以上循環(huán)1-2小時(shí)。至于注射用水，當(dāng)停產(chǎn)檢修或因故導(dǎo)致微生物超過(guò)糾偏限度時(shí)，應(yīng)采用純蒸汽滅菌。純化水使用回路、注射水系統(tǒng)應(yīng)采用什么方法處理，以降低系統(tǒng)的微注射用水及純蒸汽系統(tǒng)往往會(huì)出現(xiàn)紅銹，企業(yè)是否有必要每年象設(shè)備初始鈍化那樣，將系統(tǒng)定期鈍化？答：紅銹是行業(yè)中的一種普遍現(xiàn)象。在特殊情況下，一個(gè)企業(yè)的冷注射用水，在鈍化和去紅銹的一周后，又會(huì)出現(xiàn)紅銹。系統(tǒng)曾3次鈍化及去紅銹，每次處理一周后，整個(gè)系統(tǒng)又出現(xiàn)紅銹了…。FDA還沒有就紅銹問題提出書面的意見，來(lái)闡述高純水及純蒸汽中的紅銹現(xiàn)象。“紅銹的標(biāo)準(zhǔn)”仍是以符合美國(guó)藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?？梢岳斫?，系統(tǒng)中紅銹嚴(yán)重的部位應(yīng)在系統(tǒng)的高溫和汽水分離區(qū)，一般企業(yè)是不可能對(duì)這些部位進(jìn)行初始鈍化的。