新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究策略與新技術(shù)新方法課件

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所2011年06月09日新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究策略與早期毒性篩選新技術(shù)新方法介紹整理ppt軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所2011年06月09日新藥發(fā)現(xiàn)毒1我國重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化上市500候選藥物

200臨床前研究藥物8個(gè)新藥安全評價(jià)中心（GLP）

100臨床研究藥物26個(gè)新藥臨床研究中心（GCP）

10個(gè)綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺39個(gè)企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺99個(gè)關(guān)鍵技術(shù)研究

21個(gè)創(chuàng)新藥物孵化基地整理ppt我國重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床2現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展動(dòng)態(tài)2.納米技術(shù)3.干細(xì)胞技術(shù)4.現(xiàn)代組學(xué)分析技術(shù)5.現(xiàn)代儀器分析技術(shù)6.生物信息學(xué)技術(shù)1.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)InformationCommunicationBiomedicalEnvironment324516跨領(lǐng)域、多學(xué)科綜合研究技術(shù)是未來研究的重要方向整理ppt現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展動(dòng)態(tài)2.納米技術(shù)3.干細(xì)胞技術(shù)4.3新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)新靶標(biāo)新候選物新藥新基因/新功能靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床研究功能基因研究市場當(dāng)代的新藥研究模式

創(chuàng)新藥物研究模式轉(zhuǎn)變整理ppt新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)新靶標(biāo)新候選物新藥新基因/4藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化CE=候選藥物評價(jià)CS=候選藥物選擇FHD=首次用于人PD=產(chǎn)品決策Submission=申報(bào)Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場,都要對藥物進(jìn)行毒理研究6-15年發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶標(biāo)確認(rèn)整理ppt藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化5創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序化學(xué)合成發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)驗(yàn)證作用靶點(diǎn)確定蛋白質(zhì)組學(xué)基因質(zhì)組學(xué)化合物庫先導(dǎo)化合物是否值得開發(fā)？毒性篩選藥代篩選理化測試制劑考察N先導(dǎo)化合物優(yōu)化Y安全性評價(jià)藥效評價(jià)毒代研究制劑研究質(zhì)控研究預(yù)測和評估新藥在人體上試驗(yàn)是否安全？Y臨床人體試驗(yàn)新藥是否有效安全？SFDA審查新藥發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)臨床前研究臨床研究YNN藥新天然產(chǎn)物生物技術(shù)高通量優(yōu)化篩選STOP藥效篩選NN整理ppt創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序化學(xué)合成發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)驗(yàn)6新藥候選化合物的淘汰率第1階段第2階段第3階段第4階段發(fā)現(xiàn)藥物臨床前臨床試驗(yàn)提交注冊申請1期20－100名志愿者3期1000–5000名志愿者10，000250種化合物5種化合物1個(gè)獲得批準(zhǔn)

的藥物種化合物2期100–500名志愿者6.5年7年1.5年3－6億美元5千萬－1億美元4.5－10億美元35萬美元新藥的必要元素：安全，有效整理ppt新藥候選化合物的淘汰率第1階段第2階段第3階段第4階段發(fā)現(xiàn)藥7新藥研發(fā)中的毒理學(xué)問題臨床前階段:

毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40％；臨床階段:臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的75％在一般動(dòng)物毒性試驗(yàn)中只占３５％左右；在Ⅰ期人體耐受試驗(yàn)中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是３５％；在Ⅳ期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)７０％；到市場銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。

整理ppt新藥研發(fā)中的毒理學(xué)問題臨床前階段:毒性問題是新藥開發(fā)失敗的8藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物發(fā)現(xiàn)階段:

上萬種化合物，只有幾種或十幾種化合物通過實(shí)驗(yàn)室測試作為候選化合物，成功率低臨床前研究階段:

試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制；臨床前階段從動(dòng)物試驗(yàn)獲得安全性信息的數(shù)量與質(zhì)量有限臨床、藥物上市研究階段:

臨床研究病例少，低概率的毒副作用動(dòng)物與人的種屬差異臨床前為正常動(dòng)物模型與臨床多種疾病病人臨床中用藥的相互作用問題整理ppt藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物發(fā)現(xiàn)階段:整理ppt920世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西?。耗I損害、溶血，死亡500人碘二乙基錫：神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人整理ppt20世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒，1021世紀(jì)(07年)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜?。R來酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化?。┝_格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)

整理ppt21世紀(jì)(07年)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用11我國藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記2006-05

齊二藥事件——亮菌甲素注射劑2006-06

魚腥草事件——魚腥草有關(guān)的注射劑2008-06

博雅事件——免疫球蛋白注射劑2006-07

欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射劑2007-03

佰易事件——血液制品（白蛋白）注射劑2007-07

華聯(lián)事件——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）2008-10

完達(dá)山事件——刺五加注射液整理ppt我國藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記2006-05齊二藥事件——亮菌甲素12沙利度胺事件震驚世界整理ppt沙利度胺事件震驚世界整理ppt13抗生素類藥物性致耳聾“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾整理ppt抗生素類藥物性致耳聾“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾整1421世紀(jì)毒性試驗(yàn)發(fā)展愿景毒性通路針對性測試毒性試驗(yàn)化學(xué)品鑒定劑量反應(yīng)建模與外推建模風(fēng)險(xiǎn)背景人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)整理ppt21世紀(jì)毒性試驗(yàn)發(fā)展愿景毒性通路針對性測試毒性試驗(yàn)化學(xué)品鑒定15毒性通路21世紀(jì)毒性實(shí)驗(yàn)分類

針對性測試評價(jià)毒性通路的紊亂，而非頂端終點(diǎn)；強(qiáng)調(diào)采用細(xì)胞或細(xì)胞系，尤其是人源細(xì)胞的高通量試驗(yàn)方法；采用中通量實(shí)驗(yàn)法評價(jià)細(xì)胞的整體反應(yīng)開展相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，以評價(jià)代謝物、評估靶組織或者在基因組水平上進(jìn)一步了解受影響的細(xì)胞過程；限制體內(nèi)研究的種類和期限，重點(diǎn)關(guān)注暴露時(shí)間不超出14天的研究；依據(jù)最新的化學(xué)品分類法，對代表性的受試物作更為詳盡的測試整理ppt毒性通路21世紀(jì)毒性實(shí)驗(yàn)分類針對性測試評價(jià)毒性通路的16新范式:激活毒性通路生物學(xué)輸入信息正常的生物學(xué)功能發(fā)病率和死亡率細(xì)胞損傷適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)早期的細(xì)胞學(xué)改變暴露量組織劑量生物學(xué)相互作用紊亂LowDoseHigherDose依次升高

毒性通路:

是指當(dāng)其達(dá)到足夠紊亂后，預(yù)期可能導(dǎo)致不良健康效應(yīng)的細(xì)胞反應(yīng)通路。整理ppt新范式:激活毒性通路生物學(xué)正常的發(fā)病率細(xì)胞適應(yīng)性早期的細(xì)17現(xiàn)行范式：暴露量-反應(yīng)關(guān)系連續(xù)統(tǒng)

暴露量

組織劑量生物學(xué)有效劑量早期反應(yīng)后期反應(yīng)病理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)生理模型

作用模式組織劑量測定法藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)毒理學(xué)整理ppt現(xiàn)行范式：暴露量-反應(yīng)關(guān)系連續(xù)統(tǒng)

暴露量組織生物學(xué)早期18

內(nèi)源性激素(Endogenoushormones)DNA損傷(DNAdamage)抗氧化劑反應(yīng)（AntioxidantResponsePathway）PXR、CAR、PPAR和AhR受體(PXR,CAR,PPARandAhRreceptors)低滲(Hypo-osmolarity)Nrf2氧化應(yīng)激(Nrf2oxidativestress)熱休克蛋白(Heat-shockproteins)P38MAPK(P38MAPK)已知的主要的毒性通路整理ppt內(nèi)源性激素(Endogenoushormones)已知19抗氧化劑反應(yīng)通路活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(Nuclearfactor-E2relatedfactor2,Nrf2)通過與核內(nèi)的抗氧化反應(yīng)元件(antioxidantresponseelement,ARE)相結(jié)合,啟動(dòng)下游一系列分子的表達(dá),如Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶等；正常情況下,Nrf2與細(xì)胞質(zhì)蛋白Keap1結(jié)合；氧化應(yīng)激激發(fā)后，釋放Nrf2，再轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)，以指導(dǎo)抗氧化應(yīng)激基因的表達(dá)。整理ppt抗氧化劑反應(yīng)通路活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(Nuclear20未來毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)策略的選項(xiàng)整理ppt未來毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)策略的選項(xiàng)整理ppt21由低通量測試高通量測試發(fā)展

采用體外實(shí)驗(yàn)建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遺傳毒性等高通量篩選系統(tǒng)；采用生物芯片技術(shù)建立了高通量的毒性評價(jià)和研究芯片。如英國研制的Toxiblot芯片中專門設(shè)計(jì)了機(jī)制性毒理學(xué)、安全性評價(jià)等專用芯片。一些研究致力于發(fā)展主要器官毒性評價(jià)基因芯片和檢測肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性、致癌性的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺。整理ppt由低通量測試高通量測試發(fā)展采用體外實(shí)驗(yàn)建立了急性毒性22實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由單一性模型特征性模型致癌試驗(yàn)評價(jià)模型rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠模型TgAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型p53+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-/p53+/-基因敲除小鼠模型新生小鼠試驗(yàn)(CD-1或·B6C3F1小鼠)遵循“4R”原則，更多地采用替代動(dòng)物和替代試驗(yàn)

替代(replacement)

減少(reduction)

優(yōu)化(refinement)責(zé)任心(responsibility)替代法(alterativemethods)

invitroandcomputertechnologies

usenonmammalianorganismstransgenic

cellandanimals整理ppt實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由單一性模型特征性模型致癌試驗(yàn)評價(jià)模型ras23基因組轉(zhuǎn)錄譜

蛋白質(zhì)組表達(dá)譜

代謝組譜由高劑量測試低劑量測試分子病理學(xué)組織芯片細(xì)胞芯片分子標(biāo)志物替代或部分替代以死亡、組織病理學(xué)為主的傳統(tǒng)毒性指標(biāo)體系;闡明和評價(jià)更接近實(shí)際條件下暴露劑量對人體的毒性效應(yīng)，解決從高劑量向低劑量外推時(shí)的誤差。單一用途逐步向多用途、多領(lǐng)域發(fā)展整理ppt基因組轉(zhuǎn)錄譜蛋白質(zhì)組表達(dá)譜24藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場Ⅳ期LOCE靶標(biāo)確認(rèn)1.基于階段的策略

2.基于機(jī)制的策略1.計(jì)算機(jī)虛擬篩選2.基本毒性篩選2.高通量篩選3.高內(nèi)涵篩選4.毒理組學(xué)技術(shù)預(yù)測5.生物標(biāo)志物篩選……策略與方法整理ppt藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期25新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

—基于階段的策略靶標(biāo)確認(rèn)階段的毒性篩選按基因功能推測藥物靶標(biāo)：5000－10000個(gè)；與人疾病關(guān)聯(lián)，易成藥靶標(biāo)：3000－5000個(gè)。策略：重點(diǎn)關(guān)注毒性來源一定數(shù)量的“dirty”靶標(biāo)，抑制其功能可能引起毒性藥物靶標(biāo)基因敲除小鼠的行為、體征及其它異常推測可能出現(xiàn)的毒性問題盡可能達(dá)到“clean敲除”，藥物的其他毒性表現(xiàn)即為離靶效應(yīng)（off-targeteffects）

。整理ppt新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

—基于階段的26新藥發(fā)現(xiàn)階段的毒性篩選策略：采用臨床前先導(dǎo)化合物毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)(PreclinicalLeadOptimizationTechnologies,PLOTs)能同時(shí)進(jìn)行系列化合物的毒性比較具有快速短期、動(dòng)態(tài)、靈活、樣品消耗量小、成本低等特點(diǎn)毒性篩選的結(jié)果通過定量結(jié)構(gòu)活性分析可指導(dǎo)系列化合物的結(jié)構(gòu)改造新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

—基于階段的策略整理ppt新藥發(fā)現(xiàn)階段的毒性篩選新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

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主要藥理學(xué)所引起的毒性是指藥物直接作用靶標(biāo)所導(dǎo)致的擴(kuò)大藥理效應(yīng)。策略：可先評估此種毒性的種屬特性及與人的相關(guān)性，在通過結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化選出具有最佳藥代特征的化合物，以盡可能地降低與給藥劑量密切相關(guān)的毒性。新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

－基于機(jī)制的策略基于主要藥理學(xué)所引起的毒性整理ppt主要藥理學(xué)所引起的毒性是指藥物直接作用靶標(biāo)所導(dǎo)致28

藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標(biāo)之外的其它靶標(biāo)所介導(dǎo)的效應(yīng)可導(dǎo)致的毒性策略：可通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模確定某類化合物對主要及次要藥理靶標(biāo)的藥效，以便找出保留主要藥理活性、但無次要藥理活性，從而發(fā)現(xiàn)無毒性的化合物。基于次要藥理學(xué)所引發(fā)毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

－基于機(jī)制的策略整理ppt藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標(biāo)之外的其它靶29

化學(xué)介導(dǎo)性毒性的發(fā)生與某一個(gè)（類）特定化學(xué)物的理化性質(zhì)密切相關(guān)，但與藥物作用的靶標(biāo)無關(guān)，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、磷脂病或溶血等策略：可采用體外篩選模型確定毒性與化合物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、代謝物及藥效之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與篩選.關(guān)注化學(xué)介導(dǎo)的毒性常與特殊的化學(xué)基團(tuán)和代謝活化過程有關(guān)。

基于化學(xué)介導(dǎo)性的毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

－基于機(jī)制的策略整理ppt化學(xué)介導(dǎo)性毒性的發(fā)生與某一個(gè)（類）特定化學(xué)物的30高通量毒性篩選技術(shù)10’s/年100’s/年10,000’s/年100,000’s/天高通量分子機(jī)制1-3/年整理ppt高通量毒性篩選技術(shù)10’s/年100’s/年10,000’s31計(jì)算毒理學(xué)虛擬篩選技術(shù)根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-basedsystem)軟件：DEREK

(急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性)基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-basedsystem）軟件：HarzardExpert

（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出結(jié)果）CYP抑制：CeriusADME；hERG：同源性模型；遺傳毒性和致癌性：TOPKAT，CASE，EREK等；安全性藥理：BioPrint整理ppt計(jì)算毒理學(xué)虛擬篩選技術(shù)根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建32藥物早期虛擬篩選程序用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。

整理ppt藥物早期虛擬篩選程序用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱in33早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類胚胎干細(xì)胞低等物種的利用植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等秀麗線蟲(Caenorhabditiselegans)斑馬魚(Daniorerio,Zebrafish)物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用QSAR模型整理ppt早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用整理ppt34早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性固定劑量法上下法等QSAR模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類胚胎干細(xì)胞代謝模型：METEOR、MetabolExpert、COMPACT和META等計(jì)算機(jī)模型CYPs體外模型靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性整理ppt早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性整理ppt35急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過多減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用，但不能求得具體的LD50值減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的消耗,能測得具體的LD50值整理ppt急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法36發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)：

應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通過毒理學(xué)篩選和評價(jià)，及早地發(fā)現(xiàn)和淘汰有嚴(yán)重毒性問題不適合開發(fā)的化合物，指導(dǎo)合成更安全有效的化合物。主要包括：短期毒性篩選系統(tǒng)；結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究；各種新技術(shù)（特別是組學(xué)技術(shù)）的應(yīng)用。藥物發(fā)現(xiàn)階段-毒性評價(jià)整理ppt發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)：應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通37在合成出一系列新化學(xué)物后，藥理和毒理學(xué)家同時(shí)采用快速、低耗、高通量篩選系統(tǒng)進(jìn)行藥效和毒性的同步篩選，找出真正有苗頭的候選化合物；在此基礎(chǔ)上，確定NCEs的臨床前毒性作用機(jī)制和定量構(gòu)效關(guān)系,指導(dǎo)合成毒性較低的系列化合物；最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，對有苗頭的化合物做體內(nèi)毒性評價(jià)；按照上述藥物開發(fā)模式可盡快得到藥物的安全性資料，這樣使藥物研發(fā)的費(fèi)用降低，周期縮短，動(dòng)物減少，成功率提高。藥物發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究研究程序整理ppt在合成出一系列新化學(xué)物后，藥理和毒理學(xué)家同時(shí)采用快速、低耗、38根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選預(yù)測生物學(xué)終點(diǎn)：急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性基于知識的專家預(yù)測系統(tǒng)（Knowledge-basedsystem)軟件：DEREK、Oncologic、HazardExpert（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出預(yù)測）基于數(shù)據(jù)建模的預(yù)測系統(tǒng)（Datadrivensystem)TOPKAT、MCASE、PASS、Lazar計(jì)算毒理學(xué)虛擬篩選技術(shù)整理ppt根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（Q39早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類胚胎干細(xì)胞低等物種的利用植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等秀麗線蟲(Caenorhabditiselegans)斑馬魚(Daniorerio,Zebrafish)物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用QSAR模型整理ppt早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用整理ppt40早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性固定劑量法上下法等QSAR模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類胚胎干細(xì)胞代謝模型：METEOR、MetaboExpert、COMPACT和META等計(jì)算機(jī)模型CYPs體外模型靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性整理ppt早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性整理ppt41急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過多減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用，但不能求得具體的LD50值減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的消耗,能測得具體的LD50值整理ppt急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法42實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠;相鄰劑量比值：1.3結(jié)果分析：AOT425StatPgm統(tǒng)計(jì)軟件(EPA開發(fā))上下法檢測新化學(xué)實(shí)體LD50值典型上-下法急性毒性試驗(yàn)方案整理ppt實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠;相鄰劑量比值：1.3上下法檢測新化學(xué)實(shí)體L43高通量毒性篩選(HTS)整理ppt高通量毒性篩選(HTS)整理ppt44mRNA前體DNAmRNAmRNA蛋白質(zhì)內(nèi)源性代謝物生理功能（基因組）（轉(zhuǎn)錄組）（蛋白質(zhì)組）

（代謝組）2D凝膠電泳質(zhì)譜cDNA微陣列NMR質(zhì)譜基因、啟動(dòng)子多態(tài)性分析藥物毒理組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用整理pptmRNA前體DNAmRNAmRNA蛋白質(zhì)內(nèi)源性代謝物（基因組45新藥早期高內(nèi)涵毒性篩選檢測被篩樣品對細(xì)胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號傳導(dǎo)的影響，在實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息。毒性特征譜細(xì)胞生物測試系統(tǒng)HCS分析細(xì)胞分析測試儀3000最新系統(tǒng)蛋白片斷互補(bǔ)性檢定法篩選模型：人類及嚙齒動(dòng)物相應(yīng)靶器官（肝、腎、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)）的體外培養(yǎng)細(xì)胞檢測指標(biāo)：細(xì)胞丟失、DNA降解、核大小、細(xì)胞骨架紊亂、DNA損傷反應(yīng)、氧化應(yīng)激、有絲分裂指標(biāo)、應(yīng)激激酶激活、線粒體功能、細(xì)胞周期阻滯整理ppt新藥早期高內(nèi)涵毒性篩選檢測被篩樣品對細(xì)胞形態(tài)、生長、分46細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)測試整理ppt細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)測試整理ppt47可開展的研究項(xiàng)目:受試物的死亡百分率試驗(yàn)(劑量范圍探索)HR心率節(jié)律性

可收縮性形態(tài)學(xué)評價(jià)方法:斑馬魚是一種敏感的心臟安全性評價(jià)的試驗(yàn)系統(tǒng)；心動(dòng)過緩效應(yīng)(相當(dāng)于QT間期延長)具有劑量相關(guān)性和劑量依賴性；3.需要必要的橋接性信息，以解釋斑馬魚研究數(shù)據(jù)與臨床前及臨床適應(yīng)癥之間的相關(guān)性。早期毒性篩選系統(tǒng)–班馬魚試驗(yàn)整理ppt可開展的研究項(xiàng)目:評價(jià)方法:早期毒性篩選系統(tǒng)–班馬魚試驗(yàn)48基因修飾動(dòng)物技術(shù)的應(yīng)用基因修飾動(dòng)物：包括轉(zhuǎn)基因、基因敲除、人源化基因敲入動(dòng)物；新藥發(fā)現(xiàn)階段：靶標(biāo)的毒理學(xué)TgrasH2，用于非遺傳毒性和遺傳毒性非經(jīng)皮給藥的藥物；TG.AC用于經(jīng)皮給藥的藥物；Muta?小鼠、BigBlue?小鼠與大鼠、lacZ質(zhì)粒小鼠與大鼠、gptδ小鼠與大鼠；可用于藥物毒性作用機(jī)制、靶標(biāo)確認(rèn)、毒性易感性等多個(gè)方面的研究整理ppt基因修飾動(dòng)物技術(shù)的應(yīng)用基因修飾動(dòng)物：包括轉(zhuǎn)基因、基因敲除、人49人類胚胎干細(xì)胞的應(yīng)用人類胚胎干細(xì)胞：人源、健康、永生化胚胎干細(xì)胞應(yīng)用于藥物篩選和毒性評價(jià)將是最直接的效應(yīng)專家提出從干細(xì)胞發(fā)展可預(yù)測健康安全的新工具；英國首先開發(fā)干細(xì)胞來檢驗(yàn)藥物肝臟毒性。整理ppt人類胚胎干細(xì)胞的應(yīng)用人類胚胎干細(xì)胞：人源、健康、永生化整理p50成像技術(shù)的應(yīng)用fPETfMRIOIIRPETMRIMRSIPETUSGMRSISPECT

PETIRX-rayMRICTUSG機(jī)能分子代謝生理學(xué)解剖學(xué)MRI=磁共振成像;CT=電腦斷層掃描;USG=超聲波掃描術(shù)y;MRSI=磁共振波譜成像;PET=正電子成像術(shù);SPECT=單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描;IR=紅外;fPET=功能性正電子成像術(shù);fMRI=功能性磁共振成像;OI=光學(xué)成像非侵襲/動(dòng)物數(shù)量減少同一動(dòng)物的發(fā)育

衰老動(dòng)物用作自身對照同一動(dòng)物的每天多項(xiàng)研究平行進(jìn)行解剖和機(jī)能評價(jià)高分辨力活體腦掃描：可確定腦多巴胺系統(tǒng)的永久性或可逆性的神經(jīng)毒性整理ppt成像技術(shù)的應(yīng)用fPETPETMRSIUSGX-ray機(jī)能分子51轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念倡導(dǎo)雙向轉(zhuǎn)化(BtoB模式)實(shí)驗(yàn)室Bench臨床Bedside基本定義根本目的基本特征以患者的需求為導(dǎo)向(patientdrivenresearchprocess)，開展醫(yī)學(xué)科學(xué)實(shí)踐把生物基礎(chǔ)研究的最新成果快速有效地轉(zhuǎn)化為臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)的過程整理ppt轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念倡導(dǎo)雙向轉(zhuǎn)化(BtoB模式)實(shí)驗(yàn)室臨床52轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的背景

基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)際需求之間脫節(jié)NIH的調(diào)查報(bào)告表明,在解決人類健康問題上取得了很大的進(jìn)步，但科研領(lǐng)域逐年增加的投入與問題解決之間并不對應(yīng)，投入多、產(chǎn)出少。

2003年一2006年，美國國立健康研究院(NIH)基因治療投入l5億美元25,000篇研究論文但是要把這項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用到臨床治療之中還有很長的路要走。整理ppt轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概念的背景基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)際需求之間脫節(jié)NIH的53“死亡之谷”ValleyofDeath

基礎(chǔ)研究科學(xué)家與臨床人員缺乏有效的交流與合作

基礎(chǔ)研究與臨床脫節(jié)

“死亡之谷”整理ppt“死亡之谷”ValleyofDeath“死亡之谷”54轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的提出

為改變醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間的脫節(jié)，出現(xiàn)了

轉(zhuǎn)化性研究

TranslationalResearch

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

TranslationalMedicine整理ppt轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的提出為改變醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用間的脫節(jié)，出55BenchtoBedsideTranslation

——

實(shí)現(xiàn)從“實(shí)驗(yàn)室到床邊”的轉(zhuǎn)化BedsidetoBench

——

實(shí)現(xiàn)從“床邊到實(shí)驗(yàn)室”的轉(zhuǎn)化將基礎(chǔ)研究的成果“轉(zhuǎn)化”為疾病預(yù)防、診斷和治療及預(yù)后評估的實(shí)際應(yīng)用。其基本特征是多學(xué)科交叉合作．針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用。從臨床應(yīng)用中提出新的問題回到實(shí)驗(yàn)室，為實(shí)驗(yàn)室研究提出新的研究思路和科學(xué)問題。核心內(nèi)涵旨在致力于彌補(bǔ)存在于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)與臨床治療之間的鴻溝整理pptBenchtoBedsideTranslationB56轉(zhuǎn)化毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué)：通過毒性作用機(jī)制等方面的基礎(chǔ)研究，將其轉(zhuǎn)化為政府機(jī)構(gòu)、安評實(shí)驗(yàn)室得以應(yīng)用的新方法、新模型、新信息和新工具，以便解決危害性鑒定、安全性評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評估中所存在的問題。研究目的：將臨床前毒性研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人體風(fēng)險(xiǎn)的度量指標(biāo)。將毒理學(xué)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究之間的成果轉(zhuǎn)化與相互橋接作用。整理ppt轉(zhuǎn)化毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué)：通過毒性作用機(jī)制等方面的基礎(chǔ)研究，將其57轉(zhuǎn)化毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué)（TranslationalToxicology）產(chǎn)生背景：新藥研發(fā)成功率和效率下降；大量藥物因毒性問題開發(fā)失敗或撤市、黑框標(biāo)識；以現(xiàn)代新技術(shù)篩選新藥數(shù)量之多，但新藥研發(fā)成功率未見明顯提高；2007年EPA提出NewVision倡議，帶來化學(xué)物安全性評價(jià)新模式的大討論；2008年FDA和EMEA接受CriticalPathInitial提出的早期檢測腎臟毒性的6種生物標(biāo)志物。整理ppt轉(zhuǎn)化毒理學(xué)轉(zhuǎn)化毒理學(xué)（TranslationalToxic58轉(zhuǎn)化毒理學(xué)的成果轉(zhuǎn)化過程方法與模型建立方法的確證制定標(biāo)準(zhǔn)方法應(yīng)用建立體外方法與模型實(shí)驗(yàn)系統(tǒng):細(xì)胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、非哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。新方法、新模型的確證建立相關(guān)的確證標(biāo)準(zhǔn)管理部門接受標(biāo)準(zhǔn)的過程

-

新方法、模型的建立與確證

-管理部門對新方法、模型的審查

-

機(jī)構(gòu)內(nèi)及機(jī)構(gòu)間的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一

-溝通與國際性的協(xié)調(diào)新方法、模型的應(yīng)用整理ppt轉(zhuǎn)化毒理學(xué)的成果轉(zhuǎn)化過程方法與模型建立方法的確證制定標(biāo)準(zhǔn)方法59藥物代謝產(chǎn)物研究概況

FDA和EPA指導(dǎo)原則介紹：藥理活性代謝產(chǎn)物（pharmacologicallyactivemetabolite）—在靶受體具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物。其活性可能高于、等于或低于母體藥物。非比例藥物代謝產(chǎn)物（Disproportionatedrugmetabolite）—僅在人體中存在的代謝產(chǎn)物，或人體血漿中濃度高于非臨床試驗(yàn)所用動(dòng)物中濃度的代謝產(chǎn)物。在人體中的非比例藥物代謝產(chǎn)物水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時(shí)，均應(yīng)通過合成以及受試動(dòng)物給藥的方法，進(jìn)行單獨(dú)的安全性試驗(yàn)。整理ppt藥物代謝產(chǎn)物研究概況FDA和EPA指導(dǎo)原則介紹：整理60臨床前代謝產(chǎn)物研究的意義有助于選擇毒理學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；有利于了解母體藥物代謝特點(diǎn)與毒性；早期對潛在的重要代謝物進(jìn)行研究，以便在后期的研究中進(jìn)行檢測；考慮是否人體特有的代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物的CYP450抑制效應(yīng)，鑒定主要代謝途徑的CYP450異構(gòu)型；直接比較人體與動(dòng)物的生物轉(zhuǎn)化途徑，血漿中代謝物譜在特性方面的相似性。整理ppt臨床前代謝產(chǎn)物研究的意義有助于選擇毒理學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；整理61安全性評價(jià)相關(guān)的代謝研究確定人與毒理學(xué)動(dòng)物中主要的血液代謝產(chǎn)物確定在隨后的毒理學(xué)研究和臨床研究中是否對其檢測有無活性代謝物主要的代謝物具有毒性的代謝物存在化學(xué)警醒結(jié)構(gòu)基團(tuán)目前的化學(xué)分析手段可檢測極低濃度的化合物，但對含量較低的代謝物的檢測，很少出現(xiàn)有助于安全性評價(jià)結(jié)果解釋的情況整理ppt安全性評價(jià)相關(guān)的代謝研究確定人與毒理學(xué)動(dòng)物中主要的血液代謝產(chǎn)62評價(jià)代謝產(chǎn)物毒性的方法第一種方法：確認(rèn)一種在常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的動(dòng)物種屬，該動(dòng)物種屬能形成充足暴露水平的該代謝產(chǎn)物（與人體暴露量相當(dāng)或更高），然后在該動(dòng)物種屬中研究藥物毒性。第二種方法：如果不能確認(rèn)一種形成該代謝產(chǎn)物的相關(guān)動(dòng)物種屬，則可合成該代謝產(chǎn)物，直接給予動(dòng)物以進(jìn)一步的安全性評估。在該方法中，需要建立能在非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中識別和檢測該代謝產(chǎn)物的分析方法。整理ppt評價(jià)代謝產(chǎn)物毒性的方法第一種方法：整理ppt63藥物代謝產(chǎn)物毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

一種非比例藥物代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮以下重要因素：該代謝產(chǎn)物與母體分子的相似性；藥理學(xué)或化學(xué)分類；溶解性；在胃酸pH下的穩(wěn)定性；I相或II相代謝產(chǎn)物；人體中檢測到的相對含量與動(dòng)物中檢測到的含量。藥物擬定適應(yīng)癥和患者人群。在為代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)時(shí)，還需要考慮擬定的用藥療程以及治療劑量下的暴露水平。整理ppt藥物代謝產(chǎn)物毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

一種非比例藥物64推薦藥物代謝產(chǎn)物的毒性試驗(yàn)一般毒理試驗(yàn)

評價(jià)非比例的高水平代謝產(chǎn)物的潛在毒性，對代謝產(chǎn)物與母體藥物間能進(jìn)行比較研究遺傳毒性試驗(yàn)

采用一項(xiàng)檢測點(diǎn)突變體外試驗(yàn)和一項(xiàng)檢測染色體畸變的試驗(yàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)

藥物人群包括有生育可能的婦女時(shí)，代謝產(chǎn)物應(yīng)進(jìn)行胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)致癌性試驗(yàn)

藥物連續(xù)用藥至少6個(gè)月或需間歇用藥用于治療慢性或周期性復(fù)發(fā)疾病，如果在母體藥物的致癌性試驗(yàn)中不能對代謝產(chǎn)物的致癌性進(jìn)行充分評估，則應(yīng)該進(jìn)行代謝產(chǎn)物的致癌性試驗(yàn)整理ppt推薦藥物代謝產(chǎn)物的毒性試驗(yàn)一般毒理試驗(yàn)整理ppt65藥物代謝產(chǎn)物研究決策流程圖不成比例的高水平代謝產(chǎn)物

（Disproportionatedrugmetabolite）《母體藥物系統(tǒng)暴露量（AUC）的10%

>母體藥物系統(tǒng)暴露量（AUC）的10%無需進(jìn)一步試驗(yàn)評價(jià)代謝產(chǎn)物是否會在一種動(dòng)物種屬中形成？否是形成多少在動(dòng)物試驗(yàn)中的暴露量不能達(dá)到人體暴露量在動(dòng)物試驗(yàn)中的暴露量能達(dá)到人體暴露量進(jìn)行代謝產(chǎn)物的非臨床試驗(yàn)不需進(jìn)一步的代謝產(chǎn)物試驗(yàn)整理ppt藥物代謝產(chǎn)物研究決策流程圖不成比例的高水平代謝產(chǎn)物《母體藥66新藥微劑量(0期臨床試驗(yàn))研究

Ⅰ期臨床試驗(yàn)（人體耐受性和毒性）Ⅱ期臨床試驗(yàn)（數(shù)百患者中的安全性評價(jià)）Ⅲ期臨床試驗(yàn)（數(shù)千患者中的安全性評價(jià)）臨床前與臨床安全性評價(jià)結(jié)果之間的相關(guān)性探索性IND研究-微劑量試驗(yàn)-(0期)臨床試驗(yàn)整理ppt新藥微劑量(0期臨床試驗(yàn))研究Ⅰ期臨床試驗(yàn)（人體耐受性和67微劑量（0期臨床試驗(yàn)）研究背景0期臨床試驗(yàn)?zāi)畹奶岢鲈从?004年3月美國FDA)發(fā)布的一篇題為“新藥發(fā)關(guān)鍵路徑的挑戰(zhàn)與機(jī)遇”的報(bào)告。FDA對1993-2003年期間批準(zhǔn)創(chuàng)新藥調(diào)查，企業(yè)投入的時(shí)間和資金越來越多，而批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥數(shù)量越來越少。FDA對創(chuàng)新藥研發(fā)的思路提出觀點(diǎn)，希望通過使用更多更有效的研究方法，提高創(chuàng)新藥研發(fā)的成功率。FDA于2006年1月發(fā)布了“探索性IND研究”的指導(dǎo)原則，提出在進(jìn)行傳統(tǒng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)之前，開展小規(guī)模人體“微劑量”研究的思路，也被稱為0期臨床試驗(yàn)。整理ppt微劑量（0期臨床試驗(yàn)）研究背景0期臨床試驗(yàn)?zāi)畹奶岢鲈从?0068微劑量(0期臨床試驗(yàn))研究介紹美國FDA于2006年1月發(fā)布探索性IND試驗(yàn)的指導(dǎo)原則。EMEA也有類似的微劑量臨床試驗(yàn)計(jì)劃。試驗(yàn)者數(shù)目少；用藥劑量低，短期服用亞藥效學(xué)劑量的受試藥；所需的臨床前實(shí)驗(yàn)資料比常規(guī)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)要少（急毒、2周長毒、藥代、遺傳毒性）。目的是盡早評估人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，以及與臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；可降低新藥研發(fā)的成本和所需時(shí)間,提高成功率。整理ppt微劑量(0期臨床試驗(yàn))研究介紹美國FDA于2006年1月發(fā)布69微劑量（0期臨床試驗(yàn)）研究的目的微劑量研究，可獲得以下參數(shù)：獲得包含蛋白結(jié)合率、酶抑制率等的人體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)；藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合情況和相關(guān)的藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)；各種影像學(xué)研究手段獲得人體組織分布情況；早期從一組候選化合物中確定最有研發(fā)價(jià)值的一個(gè)先導(dǎo)化合物進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)及后續(xù)的研發(fā)；盡早了解先導(dǎo)化合物在人體的代謝特征，對于非臨床安全性研究的動(dòng)物選擇、提高動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測價(jià)值也是非常有意義的。整理ppt微劑量（0期臨床試驗(yàn)）研究的目的微劑量研究，可獲得以下參數(shù)：70微劑量的定義與研究方法微劑量的定義：

指低于通過臨床前毒理學(xué)研究獲得的動(dòng)物安全性數(shù)據(jù)而推導(dǎo)出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學(xué)作用劑量的1/100,同時(shí),最大劑量不超過100μg的劑量。研究方法：

受試者總劑量不超過100μg，在每個(gè)受試者最多可分5次給藥。包含小于5次的給藥，其最高給藥量為100μg/次（每受試者總劑量500μg）。整理ppt微劑量的定義與研究方法微劑量的定義：整理ppt71支持0期臨床試驗(yàn)的非臨床試驗(yàn)整理ppt支持0期臨床試驗(yàn)的非臨床試驗(yàn)整理ppt72

藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)、營銷

規(guī)范化管理（G×P）與藥品的安全性和質(zhì)量發(fā)現(xiàn)階段開發(fā)階段靶標(biāo)研究先導(dǎo)結(jié)構(gòu)分子優(yōu)化目標(biāo)化合物臨床前研究臨床研究NDAIND營銷生產(chǎn)臨床使用生產(chǎn)營銷階段GLPGCPGRPGRPGSPGMPGAPGCCPGPPGCCP：細(xì)胞培養(yǎng)質(zhì)量管理規(guī)范GAP：中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP：藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GRP：藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范GCP：藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GPP：藥房工作質(zhì)量管理規(guī)范整理ppt藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)、營銷

規(guī)范化管理（G×P）與73user

我國藥物GLP研究機(jī)構(gòu)分布圖

（共43家）國家成都中藥安全評價(jià)研究中心四川省天然藥物研究所安評中心四川抗菌素研究所四川醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物研究所吉林天藥科技藥物安全評價(jià)中心國家沈陽物安全性研究研究中心遼寧省藥品檢驗(yàn)所廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所安評中心廣州新南方安全評價(jià)中心國家上海藥物安全評價(jià)究中心上海藥物研究所安評中心第二軍醫(yī)大學(xué)安評中心上海中醫(yī)藥大學(xué)上海計(jì)劃生育研究所國家藥物安全評價(jià)監(jiān)測中心（中檢所）國家北京藥物安全評價(jià)中心（軍科院）中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)新藥安全評價(jià)中心北京昭衍新藥研究中心中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物研究所

北京市藥品檢驗(yàn)所江蘇省藥物安全評價(jià)研究中心蘇州西山藥物安全評價(jià)中心

湖北醫(yī)藥工業(yè)研究院安評中心湖北疾病預(yù)防控制中心浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東大學(xué)新藥安評中心山東醫(yī)工所安評中心青島市藥品檢驗(yàn)所煙臺綠葉制藥安評中心昆明藥物研究所中國科學(xué)院防護(hù)研究院烏魯木齊藥物研究所天津藥物研究院鄭州大學(xué)藥物安全性評價(jià)中心重慶中藥研究所藥物安全性評價(jià)中心整理pptuser我國藥物GLP研究機(jī)構(gòu)分布圖74謝謝!ThankYou!整理ppt謝謝!ThankYou!整理ppt75軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所2011年06月09日新藥發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究策略與早期毒性篩選新技術(shù)新方法介紹整理ppt軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所2011年06月09日新藥發(fā)現(xiàn)毒76我國重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床研究產(chǎn)業(yè)化上市500候選藥物

200臨床前研究藥物8個(gè)新藥安全評價(jià)中心（GLP）

100臨床研究藥物26個(gè)新藥臨床研究中心（GCP）

10個(gè)綜合性創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺39個(gè)企業(yè)為主體的藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺99個(gè)關(guān)鍵技術(shù)研究

21個(gè)創(chuàng)新藥物孵化基地整理ppt我國重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)全面實(shí)施GCP臨床前研究新藥發(fā)現(xiàn)研究臨床77現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展動(dòng)態(tài)2.納米技術(shù)3.干細(xì)胞技術(shù)4.現(xiàn)代組學(xué)分析技術(shù)5.現(xiàn)代儀器分析技術(shù)6.生物信息學(xué)技術(shù)1.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)InformationCommunicationBiomedicalEnvironment324516跨領(lǐng)域、多學(xué)科綜合研究技術(shù)是未來研究的重要方向整理ppt現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展動(dòng)態(tài)2.納米技術(shù)3.干細(xì)胞技術(shù)4.78新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)新靶標(biāo)新候選物新藥新基因/新功能靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床研究功能基因研究市場當(dāng)代的新藥研究模式

創(chuàng)新藥物研究模式轉(zhuǎn)變整理ppt新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)藥物開發(fā)新靶標(biāo)新候選物新藥新基因/79藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化CE=候選藥物評價(jià)CS=候選藥物選擇FHD=首次用于人PD=產(chǎn)品決策Submission=申報(bào)Submission從藥物發(fā)現(xiàn)到投放市場,都要對藥物進(jìn)行毒理研究6-15年發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶標(biāo)確認(rèn)整理ppt藥物發(fā)現(xiàn)及研發(fā)的全過程LO=先導(dǎo)化合物優(yōu)化80創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序化學(xué)合成發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)驗(yàn)證作用靶點(diǎn)確定蛋白質(zhì)組學(xué)基因質(zhì)組學(xué)化合物庫先導(dǎo)化合物是否值得開發(fā)？毒性篩選藥代篩選理化測試制劑考察N先導(dǎo)化合物優(yōu)化Y安全性評價(jià)藥效評價(jià)毒代研究制劑研究質(zhì)控研究預(yù)測和評估新藥在人體上試驗(yàn)是否安全？Y臨床人體試驗(yàn)新藥是否有效安全？SFDA審查新藥發(fā)現(xiàn)新藥研發(fā)臨床前研究臨床研究YNN藥新天然產(chǎn)物生物技術(shù)高通量優(yōu)化篩選STOP藥效篩選NN整理ppt創(chuàng)新藥物研發(fā)基本程序化學(xué)合成發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)驗(yàn)81新藥候選化合物的淘汰率第1階段第2階段第3階段第4階段發(fā)現(xiàn)藥物臨床前臨床試驗(yàn)提交注冊申請1期20－100名志愿者3期1000–5000名志愿者10，000250種化合物5種化合物1個(gè)獲得批準(zhǔn)

的藥物種化合物2期100–500名志愿者6.5年7年1.5年3－6億美元5千萬－1億美元4.5－10億美元35萬美元新藥的必要元素：安全，有效整理ppt新藥候選化合物的淘汰率第1階段第2階段第3階段第4階段發(fā)現(xiàn)藥82新藥研發(fā)中的毒理學(xué)問題臨床前階段:

毒性問題是新藥開發(fā)失敗的主要原因，約占全部開發(fā)失敗的40％；臨床階段:臨床藥效則成為開發(fā)失敗的重要原因，約占Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的75％在一般動(dòng)物毒性試驗(yàn)中只占３５％左右；在Ⅰ期人體耐受試驗(yàn)中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是３５％；在Ⅳ期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)７０％；到市場銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。

整理ppt新藥研發(fā)中的毒理學(xué)問題臨床前階段:毒性問題是新藥開發(fā)失敗的83藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物發(fā)現(xiàn)階段:

上萬種化合物，只有幾種或十幾種化合物通過實(shí)驗(yàn)室測試作為候選化合物，成功率低臨床前研究階段:

試驗(yàn)過程的質(zhì)量控制；臨床前階段從動(dòng)物試驗(yàn)獲得安全性信息的數(shù)量與質(zhì)量有限臨床、藥物上市研究階段:

臨床研究病例少，低概率的毒副作用動(dòng)物與人的種屬差異臨床前為正常動(dòng)物模型與臨床多種疾病病人臨床中用藥的相互作用問題整理ppt藥物研發(fā)過程中面臨的問題藥物發(fā)現(xiàn)階段:整理ppt8420世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸鉈：鉈中毒，死亡1萬人氨基比林：粒細(xì)胞缺乏癥，死亡2082人磺胺酏：肝腎損害，死亡107人非那西丁：腎損害、溶血，死亡500人碘二乙基錫：神經(jīng)毒性、腦炎、失明，死亡110人反應(yīng)停：海豹樣畸形兒10000多，死亡5000人異丙腎氣霧劑：嚴(yán)重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓變性、失明、受害7856人，死亡5%心得寧：眼-皮膚-粘膜綜合征，受害2257人整理ppt20世紀(jì)重大藥害事件甘汞：汞中毒，8521世紀(jì)(07年)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用問題（與鈣使用，嬰兒死亡）靜脈輸注人免疫球蛋白引起丙肝抗體陽性率增加甲磺酸培高利特撤市（心臟瓣膜病）馬來酸替加色羅撤市(心肌梗死、腦卒中）含釓造影劑的安全問題（腎源性纖維化?。┝_格列酮的安全性受質(zhì)疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入長春新堿（N受損）感冒藥禁用于2歲或以下兒童（死亡）哺乳婦女服用可待因可能導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)硫酸普羅寧與胸腺肽注射劑可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)

整理ppt21世紀(jì)(07年)10大藥物不良反應(yīng)事件頭孢曲松鈉的安全使用86我國藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記2006-05

齊二藥事件——亮菌甲素注射劑2006-06

魚腥草事件——魚腥草有關(guān)的注射劑2008-06

博雅事件——免疫球蛋白注射劑2006-07

欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射劑2007-03

佰易事件——血液制品（白蛋白）注射劑2007-07

華聯(lián)事件——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）2008-10

完達(dá)山事件——刺五加注射液整理ppt我國藥品風(fēng)險(xiǎn)大事記2006-05齊二藥事件——亮菌甲素87沙利度胺事件震驚世界整理ppt沙利度胺事件震驚世界整理ppt88抗生素類藥物性致耳聾“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾整理ppt抗生素類藥物性致耳聾“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾整8921世紀(jì)毒性試驗(yàn)發(fā)展愿景毒性通路針對性測試毒性試驗(yàn)化學(xué)品鑒定劑量反應(yīng)建模與外推建模風(fēng)險(xiǎn)背景人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)整理ppt21世紀(jì)毒性試驗(yàn)發(fā)展愿景毒性通路針對性測試毒性試驗(yàn)化學(xué)品鑒定90毒性通路21世紀(jì)毒性實(shí)驗(yàn)分類

針對性測試評價(jià)毒性通路的紊亂，而非頂端終點(diǎn)；強(qiáng)調(diào)采用細(xì)胞或細(xì)胞系，尤其是人源細(xì)胞的高通量試驗(yàn)方法；采用中通量實(shí)驗(yàn)法評價(jià)細(xì)胞的整體反應(yīng)開展相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，以評價(jià)代謝物、評估靶組織或者在基因組水平上進(jìn)一步了解受影響的細(xì)胞過程；限制體內(nèi)研究的種類和期限，重點(diǎn)關(guān)注暴露時(shí)間不超出14天的研究；依據(jù)最新的化學(xué)品分類法，對代表性的受試物作更為詳盡的測試整理ppt毒性通路21世紀(jì)毒性實(shí)驗(yàn)分類針對性測試評價(jià)毒性通路的91新范式:激活毒性通路生物學(xué)輸入信息正常的生物學(xué)功能發(fā)病率和死亡率細(xì)胞損傷適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)早期的細(xì)胞學(xué)改變暴露量組織劑量生物學(xué)相互作用紊亂LowDoseHigherDose依次升高

毒性通路:

是指當(dāng)其達(dá)到足夠紊亂后，預(yù)期可能導(dǎo)致不良健康效應(yīng)的細(xì)胞反應(yīng)通路。整理ppt新范式:激活毒性通路生物學(xué)正常的發(fā)病率細(xì)胞適應(yīng)性早期的細(xì)92現(xiàn)行范式：暴露量-反應(yīng)關(guān)系連續(xù)統(tǒng)

暴露量

組織劑量生物學(xué)有效劑量早期反應(yīng)后期反應(yīng)病理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)生理模型

作用模式組織劑量測定法藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)毒理學(xué)整理ppt現(xiàn)行范式：暴露量-反應(yīng)關(guān)系連續(xù)統(tǒng)

暴露量組織生物學(xué)早期93

內(nèi)源性激素(Endogenoushormones)DNA損傷(DNAdamage)抗氧化劑反應(yīng)（AntioxidantResponsePathway）PXR、CAR、PPAR和AhR受體(PXR,CAR,PPARandAhRreceptors)低滲(Hypo-osmolarity)Nrf2氧化應(yīng)激(Nrf2oxidativestress)熱休克蛋白(Heat-shockproteins)P38MAPK(P38MAPK)已知的主要的毒性通路整理ppt內(nèi)源性激素(Endogenoushormones)已知94抗氧化劑反應(yīng)通路活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(Nuclearfactor-E2relatedfactor2,Nrf2)通過與核內(nèi)的抗氧化反應(yīng)元件(antioxidantresponseelement,ARE)相結(jié)合,啟動(dòng)下游一系列分子的表達(dá),如Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶等；正常情況下,Nrf2與細(xì)胞質(zhì)蛋白Keap1結(jié)合；氧化應(yīng)激激發(fā)后，釋放Nrf2，再轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)，以指導(dǎo)抗氧化應(yīng)激基因的表達(dá)。整理ppt抗氧化劑反應(yīng)通路活化狀態(tài)的核因子相關(guān)因子2(Nuclear95未來毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)策略的選項(xiàng)整理ppt未來毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)策略的選項(xiàng)整理ppt96由低通量測試高通量測試發(fā)展

采用體外實(shí)驗(yàn)建立了急性毒性、致畸性的胚胎毒性、遺傳毒性等高通量篩選系統(tǒng)；采用生物芯片技術(shù)建立了高通量的毒性評價(jià)和研究芯片。如英國研制的Toxiblot芯片中專門設(shè)計(jì)了機(jī)制性毒理學(xué)、安全性評價(jià)等專用芯片。一些研究致力于發(fā)展主要器官毒性評價(jià)基因芯片和檢測肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性、致癌性的蛋白質(zhì)組技術(shù)平臺。整理ppt由低通量測試高通量測試發(fā)展采用體外實(shí)驗(yàn)建立了急性毒性97實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由單一性模型特征性模型致癌試驗(yàn)評價(jià)模型rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠模型TgAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型p53+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-基因敲除小鼠模型XPA+/-/p53+/-基因敲除小鼠模型新生小鼠試驗(yàn)(CD-1或·B6C3F1小鼠)遵循“4R”原則，更多地采用替代動(dòng)物和替代試驗(yàn)

替代(replacement)

減少(reduction)

優(yōu)化(refinement)責(zé)任心(responsibility)替代法(alterativemethods)

invitroandcomputertechnologies

usenonmammalianorganismstransgenic

cellandanimals整理ppt實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由單一性模型特征性模型致癌試驗(yàn)評價(jià)模型ras98基因組轉(zhuǎn)錄譜

蛋白質(zhì)組表達(dá)譜

代謝組譜由高劑量測試低劑量測試分子病理學(xué)組織芯片細(xì)胞芯片分子標(biāo)志物替代或部分替代以死亡、組織病理學(xué)為主的傳統(tǒng)毒性指標(biāo)體系;闡明和評價(jià)更接近實(shí)際條件下暴露劑量對人體的毒性效應(yīng)，解決從高劑量向低劑量外推時(shí)的誤差。單一用途逐步向多用途、多領(lǐng)域發(fā)展整理ppt基因組轉(zhuǎn)錄譜蛋白質(zhì)組表達(dá)譜99藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期III期投放市場Ⅳ期LOCE靶標(biāo)確認(rèn)1.基于階段的策略

2.基于機(jī)制的策略1.計(jì)算機(jī)虛擬篩選2.基本毒性篩選2.高通量篩選3.高內(nèi)涵篩選4.毒理組學(xué)技術(shù)預(yù)測5.生物標(biāo)志物篩選……策略與方法整理ppt藥物發(fā)現(xiàn)階段的毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)階段非臨床階段臨床階段I期II期100新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

—基于階段的策略靶標(biāo)確認(rèn)階段的毒性篩選按基因功能推測藥物靶標(biāo)：5000－10000個(gè)；與人疾病關(guān)聯(lián)，易成藥靶標(biāo)：3000－5000個(gè)。策略：重點(diǎn)關(guān)注毒性來源一定數(shù)量的“dirty”靶標(biāo)，抑制其功能可能引起毒性藥物靶標(biāo)基因敲除小鼠的行為、體征及其它異常推測可能出現(xiàn)的毒性問題盡可能達(dá)到“clean敲除”，藥物的其他毒性表現(xiàn)即為離靶效應(yīng)（off-targeteffects）

。整理ppt新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

—基于階段的101新藥發(fā)現(xiàn)階段的毒性篩選策略：采用臨床前先導(dǎo)化合物毒性優(yōu)化篩選系統(tǒng)(PreclinicalLeadOptimizationTechnologies,PLOTs)能同時(shí)進(jìn)行系列化合物的毒性比較具有快速短期、動(dòng)態(tài)、靈活、樣品消耗量小、成本低等特點(diǎn)毒性篩選的結(jié)果通過定量結(jié)構(gòu)活性分析可指導(dǎo)系列化合物的結(jié)構(gòu)改造新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

—基于階段的策略整理ppt新藥發(fā)現(xiàn)階段的毒性篩選新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

102

主要藥理學(xué)所引起的毒性是指藥物直接作用靶標(biāo)所導(dǎo)致的擴(kuò)大藥理效應(yīng)。策略：可先評估此種毒性的種屬特性及與人的相關(guān)性，在通過結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化選出具有最佳藥代特征的化合物，以盡可能地降低與給藥劑量密切相關(guān)的毒性。新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

－基于機(jī)制的策略基于主要藥理學(xué)所引起的毒性整理ppt主要藥理學(xué)所引起的毒性是指藥物直接作用靶標(biāo)所導(dǎo)致103

藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標(biāo)之外的其它靶標(biāo)所介導(dǎo)的效應(yīng)可導(dǎo)致的毒性策略：可通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系建模確定某類化合物對主要及次要藥理靶標(biāo)的藥效，以便找出保留主要藥理活性、但無次要藥理活性，從而發(fā)現(xiàn)無毒性的化合物?；诖我幚韺W(xué)所引發(fā)毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

－基于機(jī)制的策略整理ppt藥物的次要藥理效應(yīng)，即對主要藥效靶標(biāo)之外的其它靶104

化學(xué)介導(dǎo)性毒性的發(fā)生與某一個(gè)（類）特定化學(xué)物的理化性質(zhì)密切相關(guān)，但與藥物作用的靶標(biāo)無關(guān)，如氧化應(yīng)激反應(yīng)、磷脂病或溶血等策略：可采用體外篩選模型確定毒性與化合物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、代謝物及藥效之間的關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與篩選.關(guān)注化學(xué)介導(dǎo)的毒性常與特殊的化學(xué)基團(tuán)和代謝活化過程有關(guān)。

基于化學(xué)介導(dǎo)性的毒性研究新藥發(fā)現(xiàn)階段毒性研究

－基于機(jī)制的策略整理ppt化學(xué)介導(dǎo)性毒性的發(fā)生與某一個(gè)（類）特定化學(xué)物的105高通量毒性篩選技術(shù)10’s/年100’s/年10,000’s/年100,000’s/天高通量分子機(jī)制1-3/年整理ppt高通量毒性篩選技術(shù)10’s/年100’s/年10,000’s106計(jì)算毒理學(xué)虛擬篩選技術(shù)根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-basedsystem)軟件：DEREK

(急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性)基于知識的專家系統(tǒng)（Knowledge-basedsystem）軟件：HarzardExpert

（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出結(jié)果）CYP抑制：CeriusADME；hERG：同源性模型；遺傳毒性和致癌性：TOPKAT，CASE，EREK等；安全性藥理：BioPrint整理ppt計(jì)算毒理學(xué)虛擬篩選技術(shù)根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建107藥物早期虛擬篩選程序用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱insilico篩選，成為insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知識的濾片”對虛擬庫“篩選”，以“濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。這些濾片包括類藥性(druglike)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，毒性，知識產(chǎn)權(quán)問題以及與受體的互補(bǔ)性或與配體的相似性等，是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。

整理ppt藥物早期虛擬篩選程序用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為虛擬篩選，或稱in108早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類胚胎干細(xì)胞低等物種的利用植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等秀麗線蟲(Caenorhabditiselegans)斑馬魚(Daniorerio,Zebrafish)物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用QSAR模型整理ppt早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用整理ppt109早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性固定劑量法上下法等QSAR模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類胚胎干細(xì)胞代謝模型：METEOR、MetabolExpert、COMPACT和META等計(jì)算機(jī)模型CYPs體外模型靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性整理ppt早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性整理ppt110急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過多減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用，但不能求得具體的LD50值減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的消耗,能測得具體的LD50值整理ppt急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法111發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)：

應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通過毒理學(xué)篩選和評價(jià)，及早地發(fā)現(xiàn)和淘汰有嚴(yán)重毒性問題不適合開發(fā)的化合物，指導(dǎo)合成更安全有效的化合物。主要包括：短期毒性篩選系統(tǒng)；結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究；各種新技術(shù)（特別是組學(xué)技術(shù)）的應(yīng)用。藥物發(fā)現(xiàn)階段-毒性評價(jià)整理ppt發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)：應(yīng)用于藥物研究早期發(fā)現(xiàn)階段，通112在合成出一系列新化學(xué)物后，藥理和毒理學(xué)家同時(shí)采用快速、低耗、高通量篩選系統(tǒng)進(jìn)行藥效和毒性的同步篩選，找出真正有苗頭的候選化合物；在此基礎(chǔ)上，確定NCEs的臨床前毒性作用機(jī)制和定量構(gòu)效關(guān)系,指導(dǎo)合成毒性較低的系列化合物；最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑢τ忻珙^的化合物做體內(nèi)毒性評價(jià)；按照上述藥物開發(fā)模式可盡快得到藥物的安全性資料，這樣使藥物研發(fā)的費(fèi)用降低，周期縮短，動(dòng)物減少，成功率提高。藥物發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)研究研究程序整理ppt在合成出一系列新化學(xué)物后，藥理和毒理學(xué)家同時(shí)采用快速、低耗、113根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）計(jì)算機(jī)模型來對化學(xué)物的各種毒性終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測和篩選預(yù)測生物學(xué)終點(diǎn)：急性毒性、致癌、致畸、致突變、刺激性、皮膚敏感性、神經(jīng)毒性基于知識的專家預(yù)測系統(tǒng)（Knowledge-basedsystem)軟件：DEREK、Oncologic、HazardExpert（化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序給出預(yù)測）基于數(shù)據(jù)建模的預(yù)測系統(tǒng)（Datadrivensystem)TOPKAT、MCASE、PASS、Lazar計(jì)算毒理學(xué)虛擬篩選技術(shù)整理ppt根據(jù)化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（Q114早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官、尸檢材料等人類胚胎干細(xì)胞低等物種的利用植物、細(xì)菌、真菌、昆蟲或軟體動(dòng)物等秀麗線蟲(Caenorhabditiselegans)斑馬魚(Daniorerio,Zebrafish)物理化學(xué)方法與計(jì)算機(jī)的使用QSAR模型整理ppt早期基本毒性實(shí)驗(yàn)技術(shù)體外技術(shù)及人類模型的應(yīng)用整理ppt115早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性固定劑量法上下法等QSAR模型和體外細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測體外技術(shù)及人類模型不依賴于完整動(dòng)物，如原代培養(yǎng)的細(xì)胞、組織和器官人類組織庫、捐獻(xiàn)器官等人類胚胎干細(xì)胞代謝模型：METEOR、MetaboExpert、COMPACT和META等計(jì)算機(jī)模型CYPs體外模型靶器官和靶系統(tǒng)毒性研究：心、肝、腎臟和神經(jīng)毒性整理ppt早期基本毒性試驗(yàn)常用方法急性毒性整理ppt116急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法標(biāo)準(zhǔn)方法，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量過多減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用，但不能求得具體的LD50值減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及受試物的消耗,能測得具體的LD50值整理ppt急性毒性檢測方法的選用急性毒性上下法固定劑量法經(jīng)典LD50法117實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠;相鄰劑量比值：1.3結(jié)果分析：AOT425StatPgm統(tǒng)計(jì)軟件(EPA開發(fā))上下法檢測新化學(xué)實(shí)體LD50值典型上-下法急性毒性試驗(yàn)方案整理ppt實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠;相鄰劑量比值：1.3上下法檢測新化學(xué)實(shí)體L118高通量毒性篩選(HTS)整理ppt高通量毒性篩選(HTS)整理ppt119mRNA前體DNAmRNAmRNA蛋白質(zhì)內(nèi)源性代謝物生理功能（基因組）（轉(zhuǎn)錄組）（蛋白質(zhì)組）

（代謝組）2D凝膠電泳質(zhì)譜c