藥動學2合理用藥資料課件

復習1.藥物(yàowù)作用有哪些根本規(guī)律？2.藥物可通過哪些機理產生作用？3.藥物是如何通過受體產生作用的？第一頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料第二章第3節(jié)血藥濃度的動態(tài)變化第四章影響(yǐngxiǎng)藥物作用因素與合理用藥總論3第二頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料目的(mùdì)要求Ⅰ.掌握:個體差異對藥物作用的影響。Ⅱ.熟悉:量-效關系(guānxì)與時-效關系。Ⅲ.了解:其它影響藥物作用的因素。第三頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料藥物的消除與蓄積(xùjī)單次給藥的C-T曲線屢次給藥的C-T曲線第三節(jié)血藥濃度的動態(tài)變化第三章藥物(yàowù)代謝動力學〔藥動學〕第四頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔一〕消除：指藥物經代謝與排泄，使血藥濃度下降(或體內藥量減少)的過程(guòchéng)。1.消除的方式(消除動力學)：藥物的消除可用簡單的數學公式表達：dC/dt=-kCnC:血藥濃度；k:常數；t:時間；當n=1時為一級動力學；n=0時為零級動力學一級：dC/dt=-kC；零級：dC/dt=-k一、藥物的消除(xiāochú)與蓄積第五頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔1〕零級動力學(Zero-orderkinetics，恒量消除)：1〕概念：指單位時間內消除的藥量恒等。一般發(fā)生于體內藥量過多(ɡuòduō)，超過了機體最大消除能力時。2〕特點：①單位時間內消除的藥量與血藥濃度無關。②半衰期不恒定：隨血藥濃度的升高而延長。③當血藥濃度降低至一定水平后可轉為一級動力學。④因其在半對數座標上為曲線，故屬非線性動力學第六頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔2〕一級動力學(First-orderkinetics，恒比消除)：1〕概念：指單位時間內消除的藥量與體內藥量呈恒定比例。2〕特點：①為大多數藥物在治療量時的主要消除方式(fāngshì)。②單位時間內消除的藥量與血藥濃度正相關。③半衰期是恒定的。④因其在半對數座標上為直線，故屬線性動力學。第七頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料零級(línɡjí)與一級動力學藥-時曲線ttClgC零級(línɡjí)一級一級零級(línɡjí)第八頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料2.消除的評價(píngjià)參數：〔1〕消除速率常數(Ke)：Ke=0.693/t1/2Δ〔2〕半衰期(t1/2):生物半衰期：指藥效下降一半所需的時間。血漿半衰期：指血漿藥物濃度下降一半所需的時間。t1/2=0.693/Ket1/2的意義：1〕為藥物分類的依據：長效、中效、短效2〕確定給藥間隔時間()3〕估計血藥濃度達坪的時間或體內累積藥量4〕估計體內藥物消除時間或殘存藥量第九頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔3〕去除率(Cl)：指單位時間內多少容積血漿中的藥物被消除干凈。

Cl=Vd·K

去除率的大小主要反響肝、腎功能的強弱。3.消除的規(guī)律：末次給藥后約經五個半衰期可認為體內藥物已根本(jīběn)消除。(此時體內殘存藥量<給藥量的5%〕Tab.第十頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔二〕蓄積(xùjī)1.概念：指當藥物吸收速度>消除速度時，體內藥物不斷增多，血藥濃度不斷上升的情況。2.意義：適當蓄積(血藥濃度達Css)有利藥效(yàoxiào)發(fā)揮；過度蓄積可致中毒。3.說明：〔1〕恒量定時給藥法(非負荷量給藥)：五個半衰期后血藥濃度達坪(穩(wěn)態(tài)血藥濃度，Css)?！?〕負荷量給藥法：一個半衰期內達Css?！?〕理想的給藥方案應使Css維持在：Cssmax﹤MTC；Cssmin﹥MECTab.第十一頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料CT潛伏期

持續(xù)(chíxù)期

殘留期

二、單次給藥的C-T曲線(qūxiàn)〔時－量曲線(qūxiàn)〕

〔一〕靜脈外給藥〔血管外給藥〕：MTC：最小中毒(zhòngdú)濃度MEC：最小有效濃度abcTmax：峰時間Cmax：峰濃度第十二頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料TlgCTCt=C0e-kt機體(jītǐ)吸收(xīshōu)消除(xiāochú)〔二〕靜脈給藥〔血管內給藥〕：

1.一室模型：特點：〔1〕機體被看作是一個單一的、開放的房室〔2〕藥物進入機體迅速分布到各部位，并達動力平衡〔3〕同時藥物消除血藥濃度下降，且下降速率始終一致〔4〕動力學“量-時〞曲線為直線第十三頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料中央室周邊室吸收消除lgCTCt=Ae-t+Be-tBA2.兩室模型(móxíng)：DistributionElimination特點：〔1〕機體被看作是兩個連通、開發(fā)的房室〔2〕藥物進入機體迅速分布(fēnbù)到各部位，并達動力平衡〔3〕但藥物消除血藥濃度下降較慢，且下降速率不一致〔4〕動力學“量-時〞曲線為曲線第十四頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料三、屢次給藥的C-T曲線(qūxiàn)恒速靜滴，D,t1/2

1

2

3

4

5

6

7CssD,t1/2靜脈注射2D,2t1/2

1/2D,1/2t1/21/2D,1/2t1/2

2D,t1/2

首劑加倍第十五頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料D,t1/22D,2t1/2

1/2D,1/2t1/2

1

2

3

4

5

6

7CssCmaxCmin首劑加倍1/2D,1/2t1/2

恒速靜滴，D,t1/2第十六頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔一〕穩(wěn)態(tài)濃度的上下與給總量藥量成正比1.單位時間恒量給藥時，穩(wěn)態(tài)濃度的上下取決于連續(xù)(liánxù)給藥的劑量；2.給藥總量加倍，穩(wěn)態(tài)濃度也提高一倍。〔二〕穩(wěn)態(tài)濃度的波動幅度與給藥間隔成正比1.靜脈恒速滴注可以平穩(wěn)地到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度2.單位時間內給藥總量不變時，延長或縮短給藥間隔，影響血藥濃度的波動幅度〔三〕到達穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比1.到達95%穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間是4-5個t2.臨床可以采取首次給藥負荷劑量后用維持量，以立即到達有效血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度第十七頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料

pH酸性(suānxìnɡ)藥堿性藥細胞外液7.4++++

細胞內液7.0++++

乳汁5.0++++局部pH與藥物(yàowù)分布表〔表2〕第十八頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料ABCMECMTCA、B、C為某藥的三種不同口服制劑，其吸收程度相當(xiāngdāng)〔AUC相等〕，但吸收速度不同。TCCmaxATpeakA藥物(yàowù)吸收對藥物(yàowù)作用的影響〔圖3〕TpeakBTpeakCCmaxBCmaxCback第十九頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料t1/2數體內剩余量消除(xiāochú)總量反復用藥累積量〔n)At＝A0e-ketA0e-ketA0(1-e-ket)＝A0(1/2)n=A0(1/2)n=A0[1-(1/2)n]150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0一級動力學藥物在體內消除(xiāochú)量及累積量消除(xiāochú)規(guī)律蓄積規(guī)律第二十頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料

第四章影響(yǐngxiǎng)藥物作用的因素

影響藥物(yàowù)作用的因素除藥動學因素外，還有：一、藥物方面二、機體方面三、用藥方面

第二十一頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔一〕藥物的化學結構(構效性)：對通過特異性機理產生作用的藥物來說，一般，化學結構相似者作用性質相似或相反(xiāngfǎn)，但也有無關者。對通過非特異性機理產生作用的藥物來說，化學結構不影響其作用性質?！捕忱砘再|：主要影響藥物的體內過程?！踩乘幬镏苿褐饕绊懰幬镂盏乃俣群统潭取Ｒ?、藥物(yàowù)方面第二十二頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料機體方面(fāngmiàn)的因素精神(jīngshén)方面的因素生理(shēnglǐ)方面的因素精神狀態(tài)思想情緒心理療法個體因素:年齡性別體重疾病群體因素:個體差異與遺傳種屬研究藥物的影響因素我們假定的前提條件是機體的精神因素是一個衡量二、機體方面的因素第二十三頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料年齡(niánlíng)性別體型對體液總量和脂肪含量的影響群體年齡(歲)體重(kg)體液總量占體重(%)脂肪占體重(%)嬰兒﹤3個月3.5-3.37026嬰兒1105724男20-30725819男（胖）311004933男（瘦）2669707男60-70775425女16-30585229女60-70644245第二十四頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料腎小球濾過(lǜɡuò)率心臟(xīnzàng)指數生活(shēnghuó)能力腎血流量最大呼吸能力功能〔%〕年齡〔歲〕年齡與生理功能的關系第二十五頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料1.AGE〔年齡(niánlíng)〕小兒的藥物(yàowù)代謝去除率較低〔氯霉素、嗎啡〕小兒對藥物較敏感〔影響水鹽代謝等〕發(fā)育階段，易受藥物影響〔中樞抑制藥〕對藥物(yàowù)耐受性降低〔藥動學〕對藥物敏感性增高〔藥效學〕嬰兒的生理特點是什么？第二十六頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料藥動學特點(tèdiǎn)〔分布〕藥效學特點〔生理特點〕2.GENDER〔性別(xìngbié)〕○酒精在女性代謝(dàixiè)較男性慢〔女性更易中毒反響〕○女性對特非那定〔抗組胺藥〕的心臟毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝女性對藥物的去除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍婦女特殊生理期(月經期、孕期、分娩期、哺乳期)第二十七頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料3.SIZE/OBESITY〔體重(tǐzhòng)和肥胖〕影響(yǐngxiǎng)分布容積影響(yǐngxiǎng)去除率可見：肥胖患者比瘦削患者對藥物的耐受性強、不易發(fā)生毒副反響。第二十八頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料4.功能(gōngnéng)狀態(tài)◎強心苷---對正常心肌無明顯(míngxiǎn)作用◎解熱鎮(zhèn)痛藥---對正常體溫無明顯影響第二十九頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料5.體位(tǐwèi)與動靜不同的體位(tǐwèi)〔站立-靜臥〕，其生理狀態(tài)和指標不同，對藥物的作用的影響也有差異不同的運動狀態(tài)〔靜臥-運動〕，其生理狀態(tài)和指標不同，對藥物的作用的影響也有差異第三十頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料(二)病理(bìnglǐ)狀態(tài)1.營養(yǎng)狀態(tài)：蛋白質、脂肪的含量將影響藥物(yàowù)的分布。2.肝、腎功：影響藥物的消除。3.特殊病理狀態(tài)：影響藥物作用的性質及機體對藥物的敏感性。肝臟疾?。河绊懘x肝實質損傷酶活性降低肝組織結構紊亂

血流量改變腎臟疾病：影響排泄降低腎臟血流量/GFR減少腎排泄營養(yǎng)不良：T1/2延長影響分布影響代謝減少腎排泄第三十一頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料普萘洛爾血漿(xuèjiāng)濃度〔g/L〕肝硬化正常(zhèngcháng)h第三十二頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔三〕種屬差異：動物種屬差異、人種和民族差異均將對對藥物反響(fǎnyìng)出現質和量的差異。心率(xīnlǜ)降低〔%〕心平均動脈(dòngmài)壓降低率降低〔%〕中國人白人運動站立靜臥靜臥站立第三十三頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔四〕遺傳(yíchuán)因素遺傳基因組成的差異將導致個體對藥物反響的差異遺傳差異可使機體對藥物反響出現質和量的差異。1、對藥動學方面的影響：〔1〕影響吸收：如少年(shàonián)性惡性貧血?！?〕影響藥物代謝：由于藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性導致機體對藥物的代謝異常。如N-乙?；D移酶多態(tài)性異煙肼乙酰代謝的多樣性快代謝型、慢代謝型2、對藥效學方面的影響：效應器官、組織、細胞或受體的遺傳缺陷，導致機體對藥物反響產生量或質的變異。如：胰島素耐受。第三十四頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔五〕心理因素撫慰劑(placebo)對某些疾病也有35％～45％的療效，主要是由患者的心理因素積極(jījí)變化引起的調理結果。所以臨床常采用“藥物+心理〞的綜合療法。如：伴有神經官能證的慢性咽喉炎患者。第三十五頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔六〕晝夜節(jié)律晝夜時間不同，機體對藥物的敏感性不同。晝夜規(guī)律——時辰藥理學機體的生物活動〔體溫、血壓、腎上腺皮質激素的分泌及尿鉀的排泄等〕均以近24h為周期的節(jié)律變化(biànhuà)。如：促腎上腺皮質激素〔ACTH〕在8：00為分泌頂峰；24：00分泌最低故ACTH采用一日早晨一次給藥法。

第三十六頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔一〕劑量與療程：影響藥物作用的強度與毒性。〔二〕給藥途徑(tújìng)：影響藥物作用的時間、強度及性質?！踩辰o藥時間：時間藥理學，影響藥物作用強度與毒性。〔四〕給藥間隔時間：影響血藥濃度的Cmax、Cmin，因此影響藥物作用時間、強度及毒性?！参濉陈摵嫌盟幣c藥物相互作用(見后)：影響藥物作用強度、毒性、性質。三、用藥(yònɡyào)方面第三十七頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔五〕聯合(liánhé)用藥與藥物相互作用1.聯合用藥〔1〕概念：指同時或相繼序貫使用二種或二種以上藥物?！?〕目的：1)增強療效可克服耐藥性2)減少不良反響3)治療(zhìliáo)復雜病情第三十八頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料2.藥物(yàowù)相互作用(druginteraction)〔1〕概念：指藥物與藥物之間或藥物與環(huán)境之間因相互影響而使藥物的作用性質、強度或毒性發(fā)生的變化。〔2〕發(fā)生的環(huán)節(jié)與機理：體外：藥劑學上的配伍禁忌(理化配伍禁忌)，可使藥物本身的化學結構及理化性質發(fā)生改變。第三十九頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料體內：吸收(對吸收環(huán)境的影響)

分布(競爭與血漿蛋白的結合)

代謝(藥酶誘導或抑制(yìzhì))

排泄(競爭抑制腎小管分泌系統(tǒng)或影響尿液pH)藥動學藥效學競爭作用位點影響組織敏感性作用性質、機理(jīlǐ)上的協同與拮抗第四十頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料〔3〕藥物相互作用的結果：1〕作用性質改變2〕作用強度改變增強〔AB﹥a或b)協同相加(AB=a+b)相乘(AB﹥a+b)拮抗(AB﹤a或b)3〕毒性改變：引起(yǐnqǐ)藥源性疾病第四十一頁，共四十七頁。藥動學2-合理用藥資料臨床要做到合理(hélǐ)用藥(一)前提：明確診斷及病人情況(二)選藥：平安、有效、價廉、易得、使用方便(三