藥物遺傳毒性課件

第十五章藥物的遺傳毒性廣州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室zhangxj@張曉君第十五章藥物的遺傳毒性廣州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院張曉君一、基本概念突變(mutation)生物體遺傳物質(zhì)變化，最終導(dǎo)致生物遺傳信息的改變。群體：遺傳結(jié)構(gòu)變化；個(gè)體：表型變化。是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異。一、基本概念藥物遺傳毒性課件自發(fā)突變(spontaneousmutation)由于自然界中環(huán)境因素的作用或由于偶然的自制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)時(shí)的堿基配對(duì)錯(cuò)誤所產(chǎn)生的突變。自發(fā)突變(spontaneousmutation)的發(fā)生率很低，它提供了生物進(jìn)化的基礎(chǔ)。誘發(fā)突變(inducedmutation)由于物理、化學(xué)、生物等因素引起的突變?？烧T發(fā)突變發(fā)生的因素包括化學(xué)因素(各種化學(xué)物質(zhì))、物理因素(如電離輻射)和生物因素(如病毒)。自發(fā)突變(spontaneousmutation)誘發(fā)突變致突變性（mutagenicity）化學(xué)物質(zhì)或其他環(huán)境因素引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。突變率可以精確定量檢測(cè)。遺傳毒性(genetictoxicity)泛指對(duì)基因組的損害能力，包括對(duì)基因組的毒作用引起的致突變性及染色體畸變等其他各種不同效應(yīng)。致突變性（mutagenicity）腺嘌呤胸腺嘧啶鳥嘌呤胞嘧啶磷酸脫氧核糖主鏈腺嘌呤胸腺嘧啶鳥嘌呤胞嘧啶磷酸脫氧核糖主鏈基因突變一個(gè)或幾個(gè)DNA堿基對(duì)的改變。

染色體畸變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)及數(shù)目改變。端粒姊妹染色單體著絲粒組蛋白雙螺旋堿基對(duì)端粒基因突變?nèi)旧w畸變端粒姊妹染色單體著絲粒組蛋白雙螺旋二、基因突變與染色體突變基因突變(genemutation)

1、點(diǎn)突變某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致的突變。轉(zhuǎn)換(transition)嘌呤或嘧啶的相互取代顛換(transvertion)嘌呤和嘧啶的相互取代GCCGATTA二、基因突變與染色體突變GCAT堿基置換堿基置換RNA氨基酸密碼子表甘氨酸精氨酸精氨酸色氨酸半胱氨酸酪氨酸組氨酸酪氨酸脯氨酸谷氨酸苯丙氨酸異亮氨酸甲硫氨酸纈氨酸賴氨酸丙氨酸亮氨酸亮氨酸絲氨酸絲氨酸谷氨酰胺天冬酰胺天冬氨酸A：腺嘌呤；U：尿嘧啶；G：鳥嘌呤；C：胞嘧啶。A＝U，G≡C。RNA氨基酸密碼子表甘氨酸精氨酸精氨酸色氨酸半胱氨酸酪氨酸組點(diǎn)突變的后果取決于是否在蛋白質(zhì)合成過程中引起編碼氨基酸的錯(cuò)誤同義突變：與密碼子的兼并性有關(guān)錯(cuò)義突變：可以密碼子所編碼的蛋白質(zhì)部分或全部失活無義突變：可使蛋白質(zhì)合成提前中止，導(dǎo)致基因產(chǎn)物不完全或無功能點(diǎn)突變的后果同義突變：與密碼子的兼并性有關(guān)錯(cuò)義突變：錯(cuò)義突變：2、移碼突變(frameshiftmutation)發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（三對(duì)除外）的堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列發(fā)生改變，形成錯(cuò)誤的密碼，轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。誘發(fā)插入型移碼突變的化合物多環(huán)芳烴、芳香胺、黃曲霉素B1

2、移碼突變(frameshiftmutation)染色體畸變(chromosomeaberration)1、染色體數(shù)目的畸變整倍體畸變：秋水仙堿非整倍體畸變：Down氏綜合征2、染色體結(jié)構(gòu)的畸變?nèi)旧w畸變裂隙(gap)

斷裂(break)斷片(fragment)和微小體(minutebody)無著絲點(diǎn)環(huán)環(huán)狀染色體

雙著絲點(diǎn)染色體倒位(inversion)

易位(translocation)

重復(fù)(duplication)缺失(deletion)染色體畸變(chromosomeaberration)染色藥物遺傳毒性課件染色體缺失環(huán)狀染色體染色體插入染色體重復(fù)染色體缺失環(huán)狀染色體染色體插入染色體重復(fù)染色體臂間倒位染色體相互易位染色體臂間倒位染色體相互易位突變基因突變?nèi)旧w數(shù)目變化堿基置換移碼突變密碼子插入或丟失轉(zhuǎn)換顛換堿基插入堿基丟失非整倍體多倍性染色體畸變?nèi)笔?、斷片重?fù)倒位易位……突變的類型小結(jié)突變基因突變堿基置換移碼突變密碼子插入或丟失轉(zhuǎn)換顛換堿三、致突變因素和致突變物致突變的因素：藥物等化學(xué)因素、電離福射、紫外線等物理因素、細(xì)菌和病毒等生物因素?；瘜W(xué)誘變劑：能引起生物體發(fā)生突變的化學(xué)物直接突變劑間接致變劑三、致突變因素和致突變物致突變的因素：藥物等化學(xué)因素、電離?；瘜W(xué)因素非烷化劑：如亞硝酸、甲醛、肼等烷化劑：甲磺酸甲酯、環(huán)磷酰胺、氮芥等芳香族化合物：苯并芘、黃曲霉毒素B1等堿基類似物：5-溴脫氧尿苷等嵌入劑：前黃素、溴乙啶等有絲分裂素：秋水仙堿、巰基丙酮酸酯等

化學(xué)因素非烷化劑：如亞硝酸、甲醛、肼等四、突變的后果休細(xì)胞突變的后果腫瘤：原癌基因可經(jīng)點(diǎn)突變和染翁體畸變轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨陌┗虼蠖鄶?shù)化學(xué)致癌物通過致突變作用引起腫瘤四、突變的后果休細(xì)胞突變的后果生殖細(xì)胞突變的后果致死性后果：顯性或隱性致死非致死性后果：顯性或隱性遺傳病衰老DNA損傷的內(nèi)源性原因：自由基損傷；外源性原因：化學(xué)物質(zhì)和輻射動(dòng)脈粥樣硬化一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化斑內(nèi)的細(xì)胞來源于一個(gè)突變細(xì)胞胚體體細(xì)胞突變可致畸胎生殖細(xì)胞突變的后果衰老胚體體細(xì)胞突變可致畸胎突變的不良后果突變

體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變癌變動(dòng)脈粥樣硬化衰亡隱性致死顯性致死顯性遺傳隱形遺傳遺傳給子代致畸流產(chǎn)或死胎突變的不良后果突變體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變癌變動(dòng)脈粥樣藥物作用于DNA誘發(fā)基因突變和染色體畸變作用于有絲分裂或減數(shù)分裂成分誘發(fā)染色體數(shù)目畸變第二節(jié)致突變作用的分子機(jī)制藥物作用于DNA第二節(jié)致突變作用的分子機(jī)制一、直接作用于DNA的突變——DNA損傷或缺失導(dǎo)致遺傳信息的改變1、堿基類似物的取代2、烷化劑的影響3、嵌入劑嵌入DNA鏈4、DNA修復(fù)抑制劑一、直接作用于DNA的突變1、堿基類似物的取代抗癌藥：氟尿嘧啶、巰嘌呤、阿糖胞苷某些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和DNA鏈上的堿基非常類似，稱為堿基類似物。如果這類堿基類似物在DNA合成期中存在，就能與正常堿基競(jìng)爭(zhēng)，并取代堿基位置而摻入DNA分子中。如：5-溴脫氧尿嘧啶(5-BrU)的結(jié)構(gòu)與T相同，故可替代T與A配對(duì)。A:T→A:5BrU1、堿基類似物的取代某些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和DNA鏈上的堿基非常

堿基結(jié)構(gòu)胞嘧啶(C)尿嘧啶(U)胸腺嘧啶(T)腺嘌呤(A)鳥嘌呤(G)

堿基結(jié)構(gòu)胞嘧啶(C)尿嘧啶(U)胸腺嘧啶(稀醇式的5-BrU復(fù)制時(shí)不與A配對(duì)而與G配對(duì)，形成G:5-BrU,進(jìn)行下次復(fù)制時(shí)，G與C配對(duì)，最終使A:T突變?yōu)镚:C稀醇式的5-BrU復(fù)制時(shí)不與A配對(duì)而與G配對(duì)，形成G:5-B※

烷化劑是指化學(xué)性質(zhì)活潑，能提供烷基使蛋白質(zhì)和DNA等大分子物質(zhì)發(fā)生烷基化的一類化合物。※烷化劑引起基因突變的機(jī)制較復(fù)雜，既可引起堿基置換，又可引起移碼突變，其致突變性很強(qiáng)。※烷化劑種類很多：2、烷化劑的影響※烷化劑是指化學(xué)性質(zhì)活潑，能提供烷基使蛋白質(zhì)和DNA等大烷化劑引起的DNA堿基對(duì)的改變烷化劑引起的DNA堿基對(duì)的改變

AGGATCCT解鏈AGGAAGGAAGGATCACT插入一個(gè)堿基嵌入嵌入AGGA模板鏈嵌入嵌入AGGATCT缺失一個(gè)堿基3、嵌入劑嵌入DNA鏈

AT解鏈AAAT插入一個(gè)堿基嵌入嵌入A模板鏈嵌入芳香族化合物吖啶類和焦寧類等扁平分子結(jié)構(gòu)的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，導(dǎo)致堿基插入或丟失的移碼突變。芳香族化合物4、DNA修復(fù)抑制劑DNA修復(fù)直接修復(fù)切除修復(fù)O6甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶二聚體光解酶錯(cuò)配堿基修復(fù)堿基切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù)復(fù)制后修復(fù)呼救性修復(fù)嘌呤插入酶DNA連接酶4、DNA修復(fù)抑制劑DNA修復(fù)直接修復(fù)切除修復(fù)O6甲基鳥嘌呤DNA是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復(fù)能力的分子修復(fù)過程依賴多種DNA修復(fù)酶光裂合酶DNA糖基酶核酸切除酶咖啡因可抑制DNA修復(fù)酶DNA是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復(fù)能力的分子

有絲分裂毒物作用于紡錘體、中心核或其他核內(nèi)細(xì)胞器，干擾有絲分裂過程，引起染色體分離異常，產(chǎn)生非整倍體和多倍體。主要涉及細(xì)胞分裂過程的改變?nèi)缂忓N體，細(xì)胞分裂紡錘纖維的功能發(fā)揮，著絲粒與之有關(guān)的蛋白質(zhì)作用，極體復(fù)制與分離，減數(shù)分裂時(shí)同源染色體聯(lián)合配對(duì)和重組等。二、干擾有絲分裂過程有絲分裂毒物二、干擾有絲分裂過程有絲分裂

真核細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂的主要方式，具有周期性細(xì)胞周期分兩個(gè)階段：分裂間期、分裂期有絲分裂真核細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂的主要方式，具有周期性細(xì)胞周分裂間期細(xì)胞從一次分裂結(jié)束后到下次分裂開始前細(xì)胞活動(dòng)：為分裂期進(jìn)行物質(zhì)準(zhǔn)備，完成DNA分子復(fù)制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)細(xì)胞有適度生長(zhǎng)分裂間期細(xì)胞從一次分裂結(jié)束后到下次分裂開始前細(xì)胞活動(dòng)：為分裂分裂期前期中期后期末期分裂間期結(jié)束后進(jìn)入分裂期分裂期分裂期前期分裂間期結(jié)束后進(jìn)入分裂期分裂期間期中期前期后期末期間期中期前期后期末期前期染色質(zhì)纏繞變粗，形成染色體每條染色體包括兩條姐妹染色單體，由共同的著絲點(diǎn)連接核膜溶解核仁消失細(xì)胞兩極發(fā)射出紡錘絲，形成紡錘體染色體散亂分布于紡錘體中央前期染色質(zhì)纏繞變粗，形成染色體藥物遺傳毒性課件中期紡錘絲牽引染色體運(yùn)動(dòng)，使每條染色體的著絲點(diǎn)排列在細(xì)胞中央的赤道板上赤道板：細(xì)胞中央的一個(gè)平面，與紡錘體主軸垂直中期紡錘絲牽引染色體運(yùn)動(dòng)，使每條染色體的著絲點(diǎn)排列在細(xì)胞中央后期每個(gè)著絲點(diǎn)分裂成兩個(gè)，姐妹染色單體分開，成為兩條子染色體在紡錘絲牽引下，子染色體移動(dòng)到細(xì)胞兩極后期每個(gè)著絲點(diǎn)分裂成兩個(gè)，姐妹染色單體分開，成為兩條子染色體末期染色體變成染色質(zhì)絲紡錘絲消失、新的核膜和核仁出現(xiàn)赤道板位置出現(xiàn)細(xì)胞板、逐漸形成新的細(xì)胞壁一個(gè)細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞末期染色體變成染色質(zhì)絲藥物遺傳毒性課件

秋水仙堿效應(yīng)細(xì)胞分裂抑制劑

秋水仙堿、長(zhǎng)春新堿抑制微管蛋白的聚合細(xì)胞停滯于分裂前期染色體不分離多倍體秋水仙堿效應(yīng)秋水仙堿、長(zhǎng)春新堿抑制微管蛋白的聚合細(xì)胞停滯于

核內(nèi)復(fù)制巰基丙酮酸酯、秋水仙堿、6-巰基嘌呤等巰基丙酮酸酯有絲分裂停止染色體復(fù)制兩次或兩次以上多倍體核內(nèi)復(fù)制巰基丙酮酸酯有絲分裂停止染色體復(fù)制兩次或兩次以上多

異常仿錘體形成低劑量秋水仙堿、高劑量X射線、各種麻醉劑低劑量秋水仙堿兩個(gè)中心粒兩個(gè)中心粒異步復(fù)制三級(jí)仿垂體染色體異常分離異常仿錘體形成低劑量秋水仙堿兩個(gè)中心粒兩個(gè)中心粒異步復(fù)制三

染色體不濃縮和粘著性染色體染色體濃縮在真核細(xì)胞分裂前期，染色質(zhì)高度盤繞，染色體變粗變短的過程粘著性染色體

染色絲相互粘著，妨礙后期染色體的正常移動(dòng)，出現(xiàn)染色體不分離染色體不濃縮和粘著性染色體染色體濃縮

染色體提前濃縮間期細(xì)胞被誘導(dǎo)提前進(jìn)入有絲分裂期間期核濃縮成染色體樣結(jié)構(gòu)染色體粉碎染色體存在較多的染色單體或染色體斷裂染色體提前濃縮間期細(xì)胞被誘導(dǎo)提前進(jìn)入有絲分裂期間期核濃縮成小結(jié)一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果突變及突變的類型，突變的不良后果二、致突變作用機(jī)制1、直接作用于DNA2、干擾有絲分裂過程小結(jié)一、遺傳改變產(chǎn)生和潛在結(jié)果第十五章藥物的遺傳毒性廣州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室zhangxj@張曉君第十五章藥物的遺傳毒性廣州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院張曉君一、基本概念突變(mutation)生物體遺傳物質(zhì)變化，最終導(dǎo)致生物遺傳信息的改變。群體：遺傳結(jié)構(gòu)變化；個(gè)體：表型變化。是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異。一、基本概念藥物遺傳毒性課件自發(fā)突變(spontaneousmutation)由于自然界中環(huán)境因素的作用或由于偶然的自制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)時(shí)的堿基配對(duì)錯(cuò)誤所產(chǎn)生的突變。自發(fā)突變(spontaneousmutation)的發(fā)生率很低，它提供了生物進(jìn)化的基礎(chǔ)。誘發(fā)突變(inducedmutation)由于物理、化學(xué)、生物等因素引起的突變。可誘發(fā)突變發(fā)生的因素包括化學(xué)因素(各種化學(xué)物質(zhì))、物理因素(如電離輻射)和生物因素(如病毒)。自發(fā)突變(spontaneousmutation)誘發(fā)突變致突變性（mutagenicity）化學(xué)物質(zhì)或其他環(huán)境因素引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。突變率可以精確定量檢測(cè)。遺傳毒性(genetictoxicity)泛指對(duì)基因組的損害能力，包括對(duì)基因組的毒作用引起的致突變性及染色體畸變等其他各種不同效應(yīng)。致突變性（mutagenicity）腺嘌呤胸腺嘧啶鳥嘌呤胞嘧啶磷酸脫氧核糖主鏈腺嘌呤胸腺嘧啶鳥嘌呤胞嘧啶磷酸脫氧核糖主鏈基因突變一個(gè)或幾個(gè)DNA堿基對(duì)的改變。

染色體畸變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)及數(shù)目改變。端粒姊妹染色單體著絲粒組蛋白雙螺旋堿基對(duì)端粒基因突變?nèi)旧w畸變端粒姊妹染色單體著絲粒組蛋白雙螺旋二、基因突變與染色體突變基因突變(genemutation)

1、點(diǎn)突變某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致的突變。轉(zhuǎn)換(transition)嘌呤或嘧啶的相互取代顛換(transvertion)嘌呤和嘧啶的相互取代GCCGATTA二、基因突變與染色體突變GCAT堿基置換堿基置換RNA氨基酸密碼子表甘氨酸精氨酸精氨酸色氨酸半胱氨酸酪氨酸組氨酸酪氨酸脯氨酸谷氨酸苯丙氨酸異亮氨酸甲硫氨酸纈氨酸賴氨酸丙氨酸亮氨酸亮氨酸絲氨酸絲氨酸谷氨酰胺天冬酰胺天冬氨酸A：腺嘌呤；U：尿嘧啶；G：鳥嘌呤；C：胞嘧啶。A＝U，G≡C。RNA氨基酸密碼子表甘氨酸精氨酸精氨酸色氨酸半胱氨酸酪氨酸組點(diǎn)突變的后果取決于是否在蛋白質(zhì)合成過程中引起編碼氨基酸的錯(cuò)誤同義突變：與密碼子的兼并性有關(guān)錯(cuò)義突變：可以密碼子所編碼的蛋白質(zhì)部分或全部失活無義突變：可使蛋白質(zhì)合成提前中止，導(dǎo)致基因產(chǎn)物不完全或無功能點(diǎn)突變的后果同義突變：與密碼子的兼并性有關(guān)錯(cuò)義突變：錯(cuò)義突變：2、移碼突變(frameshiftmutation)發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)（三對(duì)除外）的堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開始?jí)A基序列發(fā)生改變，形成錯(cuò)誤的密碼，轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。誘發(fā)插入型移碼突變的化合物多環(huán)芳烴、芳香胺、黃曲霉素B1

2、移碼突變(frameshiftmutation)染色體畸變(chromosomeaberration)1、染色體數(shù)目的畸變整倍體畸變：秋水仙堿非整倍體畸變：Down氏綜合征2、染色體結(jié)構(gòu)的畸變?nèi)旧w畸變裂隙(gap)

斷裂(break)斷片(fragment)和微小體(minutebody)無著絲點(diǎn)環(huán)環(huán)狀染色體

雙著絲點(diǎn)染色體倒位(inversion)

易位(translocation)

重復(fù)(duplication)缺失(deletion)染色體畸變(chromosomeaberration)染色藥物遺傳毒性課件染色體缺失環(huán)狀染色體染色體插入染色體重復(fù)染色體缺失環(huán)狀染色體染色體插入染色體重復(fù)染色體臂間倒位染色體相互易位染色體臂間倒位染色體相互易位突變基因突變?nèi)旧w數(shù)目變化堿基置換移碼突變密碼子插入或丟失轉(zhuǎn)換顛換堿基插入堿基丟失非整倍體多倍性染色體畸變?nèi)笔?、斷片重?fù)倒位易位……突變的類型小結(jié)突變基因突變堿基置換移碼突變密碼子插入或丟失轉(zhuǎn)換顛換堿三、致突變因素和致突變物致突變的因素：藥物等化學(xué)因素、電離福射、紫外線等物理因素、細(xì)菌和病毒等生物因素。化學(xué)誘變劑：能引起生物體發(fā)生突變的化學(xué)物直接突變劑間接致變劑三、致突變因素和致突變物致突變的因素：藥物等化學(xué)因素、電離?；瘜W(xué)因素非烷化劑：如亞硝酸、甲醛、肼等烷化劑：甲磺酸甲酯、環(huán)磷酰胺、氮芥等芳香族化合物：苯并芘、黃曲霉毒素B1等堿基類似物：5-溴脫氧尿苷等嵌入劑：前黃素、溴乙啶等有絲分裂素：秋水仙堿、巰基丙酮酸酯等

化學(xué)因素非烷化劑：如亞硝酸、甲醛、肼等四、突變的后果休細(xì)胞突變的后果腫瘤：原癌基因可經(jīng)點(diǎn)突變和染翁體畸變轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨陌┗虼蠖鄶?shù)化學(xué)致癌物通過致突變作用引起腫瘤四、突變的后果休細(xì)胞突變的后果生殖細(xì)胞突變的后果致死性后果：顯性或隱性致死非致死性后果：顯性或隱性遺傳病衰老DNA損傷的內(nèi)源性原因：自由基損傷；外源性原因：化學(xué)物質(zhì)和輻射動(dòng)脈粥樣硬化一個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化斑內(nèi)的細(xì)胞來源于一個(gè)突變細(xì)胞胚體體細(xì)胞突變可致畸胎生殖細(xì)胞突變的后果衰老胚體體細(xì)胞突變可致畸胎突變的不良后果突變

體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變癌變動(dòng)脈粥樣硬化衰亡隱性致死顯性致死顯性遺傳隱形遺傳遺傳給子代致畸流產(chǎn)或死胎突變的不良后果突變體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變癌變動(dòng)脈粥樣藥物作用于DNA誘發(fā)基因突變和染色體畸變作用于有絲分裂或減數(shù)分裂成分誘發(fā)染色體數(shù)目畸變第二節(jié)致突變作用的分子機(jī)制藥物作用于DNA第二節(jié)致突變作用的分子機(jī)制一、直接作用于DNA的突變——DNA損傷或缺失導(dǎo)致遺傳信息的改變1、堿基類似物的取代2、烷化劑的影響3、嵌入劑嵌入DNA鏈4、DNA修復(fù)抑制劑一、直接作用于DNA的突變1、堿基類似物的取代抗癌藥：氟尿嘧啶、巰嘌呤、阿糖胞苷某些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和DNA鏈上的堿基非常類似，稱為堿基類似物。如果這類堿基類似物在DNA合成期中存在，就能與正常堿基競(jìng)爭(zhēng)，并取代堿基位置而摻入DNA分子中。如：5-溴脫氧尿嘧啶(5-BrU)的結(jié)構(gòu)與T相同，故可替代T與A配對(duì)。A:T→A:5BrU1、堿基類似物的取代某些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和DNA鏈上的堿基非常

堿基結(jié)構(gòu)胞嘧啶(C)尿嘧啶(U)胸腺嘧啶(T)腺嘌呤(A)鳥嘌呤(G)

堿基結(jié)構(gòu)胞嘧啶(C)尿嘧啶(U)胸腺嘧啶(稀醇式的5-BrU復(fù)制時(shí)不與A配對(duì)而與G配對(duì)，形成G:5-BrU,進(jìn)行下次復(fù)制時(shí)，G與C配對(duì)，最終使A:T突變?yōu)镚:C稀醇式的5-BrU復(fù)制時(shí)不與A配對(duì)而與G配對(duì)，形成G:5-B※

烷化劑是指化學(xué)性質(zhì)活潑，能提供烷基使蛋白質(zhì)和DNA等大分子物質(zhì)發(fā)生烷基化的一類化合物?！榛瘎┮鸹蛲蛔兊臋C(jī)制較復(fù)雜，既可引起堿基置換，又可引起移碼突變，其致突變性很強(qiáng)?！榛瘎┓N類很多：2、烷化劑的影響※烷化劑是指化學(xué)性質(zhì)活潑，能提供烷基使蛋白質(zhì)和DNA等大烷化劑引起的DNA堿基對(duì)的改變烷化劑引起的DNA堿基對(duì)的改變

AGGATCCT解鏈AGGAAGGAAGGATCACT插入一個(gè)堿基嵌入嵌入AGGA模板鏈嵌入嵌入AGGATCT缺失一個(gè)堿基3、嵌入劑嵌入DNA鏈

AT解鏈AAAT插入一個(gè)堿基嵌入嵌入A模板鏈嵌入芳香族化合物吖啶類和焦寧類等扁平分子結(jié)構(gòu)的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，導(dǎo)致堿基插入或丟失的移碼突變。芳香族化合物4、DNA修復(fù)抑制劑DNA修復(fù)直接修復(fù)切除修復(fù)O6甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶二聚體光解酶錯(cuò)配堿基修復(fù)堿基切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù)復(fù)制后修復(fù)呼救性修復(fù)嘌呤插入酶DNA連接酶4、DNA修復(fù)抑制劑DNA修復(fù)直接修復(fù)切除修復(fù)O6甲基鳥嘌呤DNA是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復(fù)能力的分子修復(fù)過程依賴多種DNA修復(fù)酶光裂合酶DNA糖基酶核酸切除酶咖啡因可抑制DNA修復(fù)酶DNA是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復(fù)能力的分子

有絲分裂毒物作用于紡錘體、中心核或其他核內(nèi)細(xì)胞器，干擾有絲分裂過程，引起染色體分離異常，產(chǎn)生非整倍體和多倍體。主要涉及細(xì)胞分裂過程的改變?nèi)缂忓N體，細(xì)胞分裂紡錘纖維的功能發(fā)揮，著絲粒與之有關(guān)的蛋白質(zhì)作用，極體復(fù)制與分離，減數(shù)分裂時(shí)同源染色體聯(lián)合配對(duì)和重組等。二、干擾有絲分裂過程有絲分裂毒物二、干擾有絲分裂過程有絲分裂

真核細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂的主要方式，具有周期性細(xì)胞周期分兩個(gè)階段：分裂間期、分裂期有絲分裂真核細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞分裂的主要方式，具有周期性細(xì)胞周分裂間期細(xì)胞從一次分裂結(jié)束后到下次分裂開始前細(xì)胞活動(dòng)：為分裂期進(jìn)行物質(zhì)準(zhǔn)備，完成DNA分子復(fù)制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)細(xì)胞有適度生長(zhǎng)分裂間期細(xì)胞從一次分裂結(jié)束后到下次分裂開始前細(xì)胞活動(dòng)：為分裂分裂期前期中期后期末期分裂間