仿制藥研發(fā)項目質(zhì)量過程控制培訓(xùn)課件

1、仿制藥研發(fā)項目質(zhì)量過程控制孟翔宇哈藥集團(tuán)制藥總廠2015.12.16主要內(nèi)容容1、仿制制藥研發(fā)發(fā)流程簡簡介2、產(chǎn)品品信息調(diào)調(diào)研3、前期期準(zhǔn)備4、工藝藝摸索及及參數(shù)確確定5、質(zhì)量量研究6、穩(wěn)定定性研究究7、藥理理毒理及及資料撰撰寫1、仿制制藥研發(fā)發(fā)流程簡簡介產(chǎn)品信息調(diào)研工藝摸索、參數(shù)確定穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究藥理毒理研究申報資料撰寫整理臨床研究申報現(xiàn)場核查前期準(zhǔn)備申報生產(chǎn)PQA：Process QualityAssurance藥物開發(fā)發(fā)PQA：確保藥品品開發(fā)按按照既定定的流程程進(jìn)行，全流程程統(tǒng)籌協(xié)協(xié)調(diào)各功功能領(lǐng)域域的質(zhì)量量保證活活動。臨床研究工藝開發(fā)與控制質(zhì)量研究及穩(wěn)定性藥理毒理立項調(diào)研申報與核查P

2、QA2、產(chǎn)品信信息調(diào)研研文獻(xiàn)資料查詢原料、制劑相關(guān)專利RLD基本信息及說明書臨床研究資料非臨床研究資料API及雜質(zhì)研究綜述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（各國藥典）生產(chǎn)注冊情況常見問題題專利是否否侵權(quán)？國內(nèi)外醫(yī)醫(yī)藥市場場動態(tài)是是否變化化？立題是否否合理？劑型是否否合理？規(guī)格是否否合理？參比制劑劑選擇是是否合理理？來源源是否合合法？注冊分類類是否準(zhǔn)準(zhǔn)確？目標(biāo)藥品品的質(zhì)量量概況(QTPP)是“從理理論上達(dá)達(dá)到對藥藥品質(zhì)量量特性的的前瞻性性總結(jié)，確保預(yù)預(yù)期的質(zhì)質(zhì)量，同同時兼顧顧藥品的的安全性性和有效效性”關(guān)鍵質(zhì)量量屬性(CQAs)是“物理理，化學(xué)學(xué)，生物物學(xué)，或或微生物物學(xué)性質(zhì)質(zhì)或特點點，應(yīng)在在適宜的的限度內(nèi)內(nèi)，范圍圍內(nèi)

3、，或或分布內(nèi)內(nèi)以保證證預(yù)期的的藥品質(zhì)質(zhì)量”。QTPP元素目標(biāo)合理性說明劑型片劑藥學(xué)等效要求：相同劑型劑型設(shè)計無刻痕或包衣的速釋片速釋設(shè)計需要符合標(biāo)簽要求給藥途徑口服藥學(xué)等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學(xué)等效要求：相同規(guī)格藥動學(xué)速釋的Tmax應(yīng)在或低于2.5小時內(nèi)達(dá)到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（即特性、含量、純度和質(zhì)量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格條件需要達(dá)到目標(biāo)貨架期，并保證

4、運(yùn)輸期間片劑的完整性標(biāo)簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標(biāo)簽標(biāo)明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了812%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無RLD標(biāo)簽中未列出Quality by DesignforANDAs: An Examplefor Immediate-Release DosageForms3、前期準(zhǔn)準(zhǔn)備前期準(zhǔn)備參比制劑購買原輔料采購色譜柱/對照品采購包材采購制劑小試模具采購藥品注冊冊管理辦辦法申請制劑劑的，應(yīng)應(yīng)提供原原料藥的的合法來來源證明明文件，包括原原料藥的的批準(zhǔn)證證明文件件、藥品品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報報告、原原料藥生生產(chǎn)企業(yè)業(yè)的營業(yè)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)產(chǎn)許可證證、藥品生

5、產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范認(rèn)證證書書、銷售售發(fā)票、供貨協(xié)協(xié)議等的的復(fù)印件件。直接接觸觸藥品的的包裝材材料和容容器的藥品包裝裝材料和和容器注注冊證或者進(jìn)口包裝裝材料和和容器注注冊證復(fù)印件。4、工藝摸摸索及參參數(shù)確定定中試生產(chǎn)及工藝驗證中試批量中試生產(chǎn)工藝驗證中試生產(chǎn)及工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數(shù)確定中試批量中試生產(chǎn)工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數(shù)確定原輔料及RLD檢驗輔料相容性試驗關(guān)鍵工藝及參數(shù)確認(rèn)初步驗證工藝工藝摸索、參數(shù)確定原料及RLD檢驗小試工藝及參數(shù)摸索初步驗證工藝處方篩選及工藝摸索4.1原料小試階段工藝確定及參數(shù)優(yōu)化小試放大設(shè)備原料采購雜質(zhì)分析及歸屬特定雜質(zhì)合成及鑒別晶形

6、研究中試可行性分析原料的關(guān)鍵屬性確定起始物料檢驗專利分析及合成路線設(shè)計走通工藝小試放大中試設(shè)備原料采購中間體檢驗及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要問題題是否有效效規(guī)避專專利？優(yōu)選小試試工藝路路線是否否合理？起始物料料進(jìn)廠質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)是否適適合成品品質(zhì)量要要求？如何確定定關(guān)鍵工工藝點？如何確定定工藝參參數(shù)范圍圍？如何建立立中間體體質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)？雜質(zhì)譜是是否與原原研藥進(jìn)進(jìn)行過對對比分析析？可否否確定雜雜質(zhì)來源源？晶形研究究是否充充分？晶晶形及粒粒度是否否適合制制劑要求求？放大效應(yīng)應(yīng)是否經(jīng)經(jīng)過充分分研究？中試風(fēng)風(fēng)險是否否可控？工藝開發(fā)發(fā)過程是是否詳細(xì)細(xì)合理？質(zhì)控體系系建立描描述是否否詳細(xì)合合理？例：工藝藝路線篩篩選例

7、：關(guān)鍵鍵步驟確確定4.1原料中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結(jié)中試起始物料、包材送檢中試前軟件準(zhǔn)備清潔驗證取樣及送檢設(shè)備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設(shè)備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓(xùn)主要問題題：實際生產(chǎn)產(chǎn)線設(shè)備備與現(xiàn)有有最大批批量是否否匹配？擬定生產(chǎn)產(chǎn)批量與與現(xiàn)有最最大批量量是否一一致？如如不一致致，放大大依據(jù)是是什么？據(jù)成品三三步內(nèi)的的起始物物料是否否經(jīng)詳細(xì)細(xì)質(zhì)量研研究？指指控標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)可否保保障成品品質(zhì)量？關(guān)鍵起始始物料是是否經(jīng)過過供應(yīng)商商審計？工藝參數(shù)數(shù)范圍是是否適合合擬定生生產(chǎn)質(zhì)控控要求？中間體質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)能否保保障擬定定生產(chǎn)批批量產(chǎn)品品質(zhì)量？放大后是是否產(chǎn)生生新的

8、超超鑒定限限雜質(zhì)？無菌原料料藥無菌菌驗證是是否詳細(xì)細(xì)？其他原料料藥的驗驗證方案案是否與與實際生生產(chǎn)的SOP一致？不同批次次間質(zhì)量量是否一一致？例：工藝藝描述以目前生生產(chǎn)的最最大批量量為例，簡述各各步反應(yīng)應(yīng)的原料料、試劑劑、溶劑劑和產(chǎn)物物的名稱稱、投料料量（重重量、摩摩爾比）、反應(yīng)應(yīng)條件（溫度、時間等等）、各中間體體的重量量與收率率，終產(chǎn)物物的精制制方法和和粒度控控制等。例：生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備（3）生產(chǎn)設(shè)設(shè)備：列列表提供供本品的的實際生生產(chǎn)線的的主要生生產(chǎn)設(shè)備備的相關(guān)關(guān)信息，如型號、材材質(zhì)、操操作原理理、正常常的批量量范圍、生產(chǎn)廠廠、用于于的反應(yīng)應(yīng)步驟等，并說說明與現(xiàn)現(xiàn)有最大大批量的的匹配性性。如不不匹

9、配，應(yīng)提供供充分的的依據(jù)。例：擬定定大生產(chǎn)產(chǎn)批量（4）大生產(chǎn)產(chǎn)的擬定定批量（kg/批）：說說明大生生產(chǎn)的批批量及其其制定依依據(jù)。如如擬定的的批量超超出了目目前生產(chǎn)產(chǎn)的最大大批量所所用生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備的的正常批批量范圍圍，應(yīng)提提供放大大研究的的依據(jù)。例：物料料控制對于外購購的、離離終產(chǎn)品品僅三步步化學(xué)反反應(yīng)以內(nèi)內(nèi)的起始始物料，為避免免對原料料藥的質(zhì)質(zhì)量引入入不可控控因素，應(yīng)提供供生產(chǎn)商商出具的的制備工工藝、內(nèi)內(nèi)控質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報報告，并并根據(jù)其其對后續(xù)續(xù)工藝的的影響制制訂原料料藥廠的的內(nèi)控標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，說說明內(nèi)控控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是是雜質(zhì)限限度與含含量）的的制定依依據(jù)。簡述關(guān)鍵鍵的起始始物料的的供應(yīng)商商審計要要

10、求。例：關(guān)鍵鍵步驟列出所有有關(guān)鍵工工藝步驟驟及其工工藝參數(shù)數(shù)的控制制范圍，明確關(guān)關(guān)鍵工藝藝步驟及及關(guān)鍵參參數(shù)的確確定依據(jù)據(jù)。提供各中中間體的的控制標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，若若涉及異異構(gòu)體的的反應(yīng)，應(yīng)明確確異構(gòu)體體控制的的標(biāo)準(zhǔn)，并說明明確定的的依據(jù)。無菌原料料藥：簡簡述工藝藝驗證報報告的主主要內(nèi)容容：驗證證的時間間、地點點、批次次、批量量、驗證證的主要要內(nèi)容（關(guān)鍵工工藝參數(shù)數(shù)的驗證證情況），具體體的生產(chǎn)產(chǎn)線及主主要設(shè)備備，驗證證的結(jié)論論。其他原料料藥：簡簡述工藝藝驗證方方案的主主要內(nèi)容容：擬驗驗證的時時間、地地點、批批次、批批量、擬擬驗證的的主要內(nèi)內(nèi)容（關(guān)關(guān)鍵工藝藝參數(shù)的的驗證情情況），具體的的生產(chǎn)線線及主要要

11、設(shè)備，驗證的的可接受受標(biāo)準(zhǔn)。以附件件形式提提供驗證證承諾書書及空白白的批生生產(chǎn)記錄錄樣稿（應(yīng)與今今后正常常生產(chǎn)本本品的SOP保持一致致）。4.2制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購小試放大處方及工藝參數(shù)摸索小試放大關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定中試原輔料、包材及模具采購清潔驗證方案小試及小試放大總結(jié)中試可行性分析制劑的關(guān)鍵屬性原料藥屬性風(fēng)險評估原輔料相容性研究處方工藝變量的風(fēng)險評估處方篩選及工藝摸索小試關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定主要問題題：目標(biāo)藥品品的質(zhì)量量概況（QTPP）是否涵涵蓋全部部制劑關(guān)關(guān)鍵屬性性？原料藥關(guān)關(guān)鍵理化化性質(zhì)是是否清晰晰？是否否存在影影響制劑劑質(zhì)量的的風(fēng)險？原輔料相相容性數(shù)數(shù)據(jù)如何何？輔料料性

12、質(zhì)是是否影響響制劑質(zhì)質(zhì)量？處方及工工藝與原原研藥是是否不同同？變更更的理由由是什么么？如何何控制質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險險？關(guān)鍵工藝藝參數(shù)確確定是否否合理？放大效應(yīng)應(yīng)是否經(jīng)經(jīng)過充分分研究？中試風(fēng)風(fēng)險是否否可控？工藝開發(fā)發(fā)過程是是否詳細(xì)細(xì)合理？質(zhì)控體系系建立描描述是否否詳細(xì)合合理？例：QTPP的建立Quality by DesignforANDAs: An Examplefor Immediate-Release DosageForms項目分析臨床參考列表藥品(RLD)為商品名20 mg Acetriptan片。RLD為無刻痕非包衣的速釋(IR)片。需“依現(xiàn)狀”吞下片劑而無任何干預(yù)。因此，擬定仿制藥也是為無刻

13、痕非包衣IR片。標(biāo)簽中的最大日劑量為40 mg (即一日兩次，每次一片)。藥動學(xué)Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax為2.5小時。Acetriptan的平均絕對生物利用度約40%。與高脂肪飲食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了約8%12%。Acetriptan的末端消除半衰期約4小時。 藥物釋放生物藥學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) II 類化合物，由于其低溶解度，藥物釋放通常是速率限制過程。因此，應(yīng)徹底評估RLD 片劑的溶出。使用FDA 推薦的方法，RLD 片劑顯示出快速溶出，對介質(zhì)pH 值不敏感。理化性質(zhì)RLD 片的理化性質(zhì)概述在下表中組分基于RLD 標(biāo)簽，專利

14、文獻(xiàn)和倒序工程，下表列出了商品名20 mg Acetriptan 片的組分。2.3.P.2.1產(chǎn)品開發(fā)發(fā)目標(biāo)結(jié)合原研研藥或者者被仿制制藥的概概況，簡簡要說明明產(chǎn)品開開發(fā)目標(biāo)標(biāo)，包括括劑型、規(guī)格的的選擇依依據(jù)。QTPP元素目標(biāo)合理性說明劑型片劑藥學(xué)等效要求：相同劑型劑型設(shè)計無刻痕或包衣的速釋片速釋設(shè)計需要符合標(biāo)簽要求給藥途徑口服藥學(xué)等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學(xué)等效要求：相同規(guī)格藥動學(xué)速釋的Tmax應(yīng)在或低于2.5小時內(nèi)達(dá)到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效要求：必須符合相同藥典或其他

15、適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（即特性、含量、純度和質(zhì)量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格條件需要達(dá)到目標(biāo)貨架期，并保證運(yùn)輸期間片劑的完整性標(biāo)簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標(biāo)簽標(biāo)明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了812%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無RLD標(biāo)簽中未列出例：溶出出方法開開發(fā)Acetriptan在整個生生理pH值范圍內(nèi)內(nèi)顯示出出水溶性差差(低于0.015mg/mL)，為BCSII類化合物物。目標(biāo)為速速釋產(chǎn)品品，因此預(yù)期在胃胃內(nèi)的溶溶出和在在小腸上上部內(nèi)的的吸收，建議使使用具有有低pH值的溶出出介質(zhì)。該產(chǎn)品品

16、的開發(fā)發(fā)以FDA推薦的質(zhì)質(zhì)量控制制溶出方方法開始始：900mL0.1NHCl和2.0%w/v SLS的溶出介介質(zhì)，用用USP裝置2，75rpm轉(zhuǎn)速。初初始開發(fā)發(fā)的處方方(批次111)顯示出快快速溶出出(30分鐘(min)內(nèi)溶出度度不低于于NLT90%)，與RLD類似。產(chǎn)品開發(fā)發(fā)選擇的的溶出方方法使用用了900mL0.1NHCl和1.0% w/vSLS的裝備槳槳(轉(zhuǎn)速75rpm)的溶出裝裝置，溫溫度維持持在37C，然后是是波長為為282nm的UV分光光度度儀。在在1.0% w/vSLS中的溶出出對介質(zhì)pH值不敏感感。此外，該方法法能檢測測出通過過故意改改變藥物物(DS)粒度分布布(PSD)而引起

17、的的藥品的的溶出變變化。例：原料料藥屬性性風(fēng)險評評估原料藥的的哪些性性質(zhì)或物物理化學(xué)學(xué)特性會會影響制制劑的研研發(fā)、生生產(chǎn)或性性能？原料藥屬性制劑CQAs依據(jù)粒度分布(PSD)含量小粒徑和寬PSD可對混合流動性產(chǎn)生不良影響。在極端情況下，流動性差可引起含量不合格。該風(fēng)險為中。含量均勻度粒度分布直接影響原料藥流動性并最終影響CU。由于原料藥研磨的事實，該風(fēng)險為高。溶出原料藥為BCS II類化合物；因此，PSD可影響溶出。該風(fēng)險為高。降解物粒徑降低對原料藥穩(wěn)定性的影響已由DMF持有人評估。研磨的原料藥顯示與未研磨原料藥相似的穩(wěn)定性。該風(fēng)險為低?；瘜W(xué)穩(wěn)定性含量原料藥對干熱，UV光和氧化降解敏感；因此，

18、acetriptan化學(xué)穩(wěn)定性可影響制劑含量和降解物。該風(fēng)險為高。含量均勻度片劑CU主要受粉末流動性和混合均勻度影響。片劑CU與原料藥化學(xué)穩(wěn)定性無關(guān)。該風(fēng)險為低。溶出片劑溶出主要受原料藥溶解度和粒度分布影響。片劑溶出與原料藥化學(xué)穩(wěn)定性無關(guān)。該風(fēng)險為低。降解物原料藥對干熱，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化學(xué)穩(wěn)定性可影響制劑含量和降解物。該風(fēng)險為高。例：處方方開發(fā)MCC：微晶纖纖維素CCS：交聯(lián)羧羧甲基纖纖維素鈉鈉粒度選擇與優(yōu)化粒度分布、MCC/乳糖比、崩解劑濃度優(yōu)化硬脂酸鎂、滑石粉濃度優(yōu)化簡述處方方研究的的主要內(nèi)內(nèi)容。包包括處方方開發(fā)的的基本思思路，試試驗設(shè)計計，考察察指標(biāo)和和

19、方法，試驗結(jié)結(jié)果，與與原研藥藥的比較較研究情情況，處處方的放放大和調(diào)調(diào)整等。4.2制劑中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結(jié)中試原輔料、包材送檢中試前軟件準(zhǔn)備清潔驗證取樣及送檢設(shè)備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設(shè)備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓(xùn)主要問題題：最終產(chǎn)品品的成分分及組成成是什么么？每一一種輔料料的作用用是什么么？處方與原原研藥之之間的差差異是什什么？是是否影響響制劑質(zhì)質(zhì)量？放大后制制劑質(zhì)量量屬性是是否符合合設(shè)定的的QTPP？不同批批次間質(zhì)質(zhì)量是否否一致？實際生產(chǎn)產(chǎn)線設(shè)備備與現(xiàn)有有最大批批量是否否匹配？擬定生產(chǎn)產(chǎn)批量與與現(xiàn)有最最大批量量是否一一致？如如不一致致，放大大

20、依據(jù)是是什么？工藝參數(shù)數(shù)范圍是是否適合合擬定生生產(chǎn)質(zhì)控控要求？中間體質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)能否保保障擬定定生產(chǎn)批批量產(chǎn)品品質(zhì)量？放大后是是否產(chǎn)生生新的超超鑒定限限雜質(zhì)？是否對包包材相容容性進(jìn)行行研究？例：生產(chǎn)產(chǎn)工藝變變化5、質(zhì)量研研究小試階段配合供應(yīng)商審計配合小試工藝研究雜質(zhì)分析起始物料中間體質(zhì)量研究配合雜質(zhì)合成檢測包材篩選標(biāo)定API及雜質(zhì)對照品起始物料、試劑、試藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，SOP中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、SOP雜質(zhì)對照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)構(gòu)確證成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、SOPRLD質(zhì)量對比中試前人員培訓(xùn)中試階段批檢記錄及COA影響因素及引濕性長期加速留樣微檢、無菌送樣跟蹤中試工藝驗證配合完成工藝驗證方案及報告中試檢測清潔驗證檢測

21、重點問題題主成分及及雜質(zhì)對對照品結(jié)結(jié)構(gòu)確證證結(jié)果是是否準(zhǔn)確確？雜質(zhì)譜歸歸屬是否否準(zhǔn)確？質(zhì)控策策略可否否保證成成品質(zhì)量量？是否開展展多國藥藥典對比比？分析方法法的選擇擇與優(yōu)化化是否合合理？雜質(zhì)分析析方法是是否采用用雜質(zhì)對對照品進(jìn)進(jìn)行驗證證？是否提供供與原研研藥的對對比數(shù)據(jù)據(jù)？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)確定依依據(jù)是否否充分合合理？分析方法法是否經(jīng)經(jīng)過合理理驗證？數(shù)據(jù)是否否真實可可溯源？對照品來來源是否否合法？鑒別、標(biāo)化是是否符合合規(guī)定？例：雜質(zhì)質(zhì)分析結(jié)合起始始原料可可能引入入的雜質(zhì)質(zhì)、原料料藥的制制備工藝藝（中間間體、副副產(chǎn)物）、降解解產(chǎn)物等等，對可可能存在在的雜質(zhì)質(zhì)進(jìn)行全全面的分分析和研研究，包包括有機(jī)機(jī)雜質(zhì)，

22、無機(jī)雜雜質(zhì)，殘殘留溶劑劑和金屬屬雜質(zhì)等等，分析析雜質(zhì)的的來源（合成原原料引入入的，生生產(chǎn)過程程中產(chǎn)生生的副產(chǎn)產(chǎn)物，貯貯藏、使使用過程程降解產(chǎn)產(chǎn)生的，或者其其他途徑徑引入的的，如，水、空空氣、設(shè)設(shè)備等）和類別別（有機(jī)機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜雜質(zhì)，殘殘留溶劑劑和金屬屬雜質(zhì)等等），明明確雜質(zhì)質(zhì)的性質(zhì)質(zhì)（一般般毒性雜雜質(zhì)或者者是特殊殊毒性雜雜質(zhì)），說明雜雜質(zhì)的去去向，如如何控制制。例：質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)檢查項目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度BPUSP等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量按下表方方式提供供質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，如如放行標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和貨貨架期標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的方方法、限限

23、度不同同，應(yīng)分分別進(jìn)行行說明。并與其其他藥典典標(biāo)準(zhǔn)（如，CP、BP、USP、EP等）進(jìn)行行比較。例：質(zhì)量量研究可參考文文獻(xiàn)6、穩(wěn)定性性穩(wěn)定性研究影響因素試驗包材相容性試驗加速、長期試驗穩(wěn)定性結(jié)果評價主要問題題：穩(wěn)定性研研究是否支持有效效期以及及儲存條條件？影響因素素試驗提提示出藥藥物穩(wěn)定定性如何何？敏感感因素是是什么？適合的包包裝材料料是什么么？降解雜質(zhì)質(zhì)的來源源是什么么？限度度如何確確定？7、藥理毒毒理及資資料撰寫寫藥理毒理研究申報資料撰寫整理資料歸納總結(jié)委托試驗綜述資料藥學(xué)研究資料藥理毒理資料臨床試驗資料主要問題題：脂質(zhì)體、微球等等特殊制制劑需要開展展藥代動動力學(xué)研研究；是否需要要開展局局

24、部耐受受性試驗驗？其他毒理理數(shù)據(jù)是是否總結(jié)結(jié)全面？申報資料料是否符符合CTD要求？申報資料料邏輯是是否一致致？國家或地區(qū)【藥理毒理】可能涉及的相關(guān)部分美國5 WARNINGS AND PRECAUTIONS Special toxicity, such as Fetal Toxicity/ Embryo-fetal Toxicity8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS Such as Pregnancy and Nursing Mothers12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Imp