口服固體制劑變更管理和穩(wěn)定性研究課件

1、變更管理和穩(wěn)定性研究 拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)量部，王麗麗變更管理和穩(wěn)定性研究 拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)量部，王麗麗產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個(gè)環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時(shí)運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更管理目的 2產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī)上市新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格新規(guī)格（含量）撤銷產(chǎn)品特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）其它 變更所涉及到的范圍 3上市新產(chǎn)品撤銷產(chǎn)品其它 變更所

2、涉及到的范圍 3其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更4其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人變更行動(dòng)的執(zhí)行人申請者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動(dòng)的跟蹤變更行動(dòng)的反饋?zhàn)兏赡苌婕暗降牟块T公司中各個(gè)部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 5變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人變提交變更申請給出

3、變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準(zhǔn)準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表行動(dòng)的落實(shí)變更的完成變更全過程的批準(zhǔn)變更全過程完成的反饋?zhàn)兏鼒?zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程 6提交變更申請給出變更申請編號發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門相關(guān)部門將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員申請者發(fā)放變更申請編號變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門變更管理協(xié)調(diào)員將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的部門給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動(dòng)與變更有關(guān)的部門提出變更申請申請者發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請 +行動(dòng)列表變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員執(zhí)行變更相關(guān)部門根據(jù)行動(dòng)列表跟蹤變

4、更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員變更行動(dòng)完成通知相關(guān)部門行動(dòng)已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員最終批準(zhǔn)QA 經(jīng)理變更生效的反饋相關(guān)部門批準(zhǔn)是不批準(zhǔn)否變更程序管理流程圖 7將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請編號發(fā)放變更申請實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動(dòng)： 驗(yàn)證 穩(wěn)定性研究 修改SOP或相關(guān)文件 員工培訓(xùn)等舉例：對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動(dòng)有：1.包裝工藝驗(yàn)證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 3.修改相關(guān)文件等變更批準(zhǔn)前的行動(dòng) 8實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動(dòng)：舉例：變更批準(zhǔn)前的行動(dòng) 8 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 變更的發(fā)起 工程部及機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 變更執(zhí)行 工程部

5、 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： 再確認(rèn) 再驗(yàn)證 校準(zhǔn) 風(fēng)險(xiǎn)評估技術(shù)變更 9 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 變更的發(fā)起2007-2008年變更回顧102007-2008年變更回顧10依據(jù)： 中國藥典附錄：原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 SFDA： 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 歐盟: I 、II類變化的資料規(guī)定1084/2003及1085/2003 FDA：變更備案的管理規(guī)定21CFR 314.70 ICH: a) 新的原料藥、制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)； b) 穩(wěn)定性試驗(yàn)： 新藥物制劑的要求穩(wěn)定性研究11依據(jù)：穩(wěn)定性研究11目的

6、：在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性研究12目的：穩(wěn)定性研究12術(shù)語： 承諾批： 在注冊申請時(shí)，承諾在獲得批準(zhǔn)后，開始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模的批次。 氣候帶：根據(jù)常規(guī)的年度氣候狀況ICH將全球劃分為4個(gè)區(qū)。在中國上市的產(chǎn)品采用氣候帶II做為標(biāo)準(zhǔn)條件。 穩(wěn)定性：當(dāng)在上市包裝的條件下貯存，在整個(gè)藥品的有效期內(nèi)，藥物的特性和/或性能始終在生產(chǎn)者規(guī)定的限度內(nèi)。 穩(wěn)定性研究13術(shù)語：穩(wěn)定性研究13國際氣候帶：氣候帶溫度（oC） 相對濕度（%）I 溫帶 2140II 地中海氣候、亞熱帶2

7、560III 干熱帶3035IVa 濕熱帶3065IVb 極濕熱帶3075穩(wěn)定性研究14穩(wěn)定性研究14穩(wěn)定性試驗(yàn)類型： 加速試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn) 長期試驗(yàn) 中間試驗(yàn) 進(jìn)行中穩(wěn)定性試驗(yàn) (跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)) 穩(wěn)定性研究15穩(wěn)定性試驗(yàn)類型：穩(wěn)定性研究15加速試驗(yàn)：在夸張的條件下，引發(fā)藥物的化學(xué)降解或物理變化加速進(jìn)行。從這些研究中所得的數(shù)據(jù)，可用以研究藥物的降解途徑，推斷有效期和評估產(chǎn)品在短期偏離標(biāo)簽貯存條件時(shí)的影響。研究結(jié)果應(yīng)和有效期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。試驗(yàn)條件：包裝： 市售包裝貯存條件： 40oC 2oC, 75 5試驗(yàn)點(diǎn)： 至少3個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)1，2，3，6 個(gè)月 （用于官方注冊） 0，3，6 （用于變更后

8、的內(nèi)部決定）穩(wěn)定性研究16加速試驗(yàn)：穩(wěn)定性研究16影響因素試驗(yàn)：在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。僅用于對結(jié)果的評估。試驗(yàn)條件： 高溫： 60oC 高濕： 25oC， 90 5 強(qiáng)光照射： 4500lx 500lx穩(wěn)定性研究17影響因素試驗(yàn)：穩(wěn)定性研究17長期試驗(yàn)：在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。研究結(jié)果應(yīng)和有效期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。試驗(yàn)條件：包裝： 市售包裝貯存條件： 25oC 2oC, 60 5試驗(yàn)點(diǎn)： 0，3，6，

9、9，12，18，24，36，48，60 個(gè)月穩(wěn)定性研究18長期試驗(yàn)：穩(wěn)定性研究18中間試驗(yàn)：在偏離預(yù)期貯存條件/標(biāo)簽貯存條件，但又比加速試驗(yàn)寬松的條件下進(jìn)行的。（在加速試驗(yàn)條件下，6個(gè)月內(nèi)樣品不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。試驗(yàn)條件：包裝： 市售包裝貯存條件： 30oC 2oC, 65 5試驗(yàn)點(diǎn)： 至少4個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)0，1，2，3，6個(gè)月穩(wěn)定性研究19中間試驗(yàn)：穩(wěn)定性研究19進(jìn)行中穩(wěn)定性試驗(yàn) (跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)）：在藥品上市后，應(yīng)對藥品的穩(wěn)定性按照持續(xù)性的程序進(jìn)行監(jiān)控，以確認(rèn)是否有任何穩(wěn)定性的問題。研究結(jié)果應(yīng)和有效期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較。試驗(yàn)條件：包裝： 市售包裝貯存條件： 25oC 2oC, 60 5試驗(yàn)點(diǎn)：

10、0，12，24，36，60 個(gè)月 （但至少有4個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)，包括0點(diǎn)）穩(wěn)定性研究20進(jìn)行中穩(wěn)定性試驗(yàn) (跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)）：穩(wěn)定性研究20加速穩(wěn)定性研究 (accelerated stability study, AS)貯存條件 在中國常規(guī)貯存條件為 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 當(dāng)6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果超過有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進(jìn)一步做加速 穩(wěn)定性試驗(yàn)（中間試驗(yàn)） : 30C 2C, 65%RH 5%RH批的選擇 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 用于在中國SFDA注冊的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。批量規(guī)定見中國藥典

11、（2005版)附錄XIX C。 新產(chǎn)品上市：當(dāng)北京工廠的生產(chǎn)設(shè)備不同于總部或拜耳集團(tuán)其它生產(chǎn)廠家，則新產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)必須在被準(zhǔn)予上市銷售之前完成。 偏差批 變更批21加速穩(wěn)定性研究 (accelerated stability長期試驗(yàn) （long term stability, LTS)批的選擇 在中國注冊的新產(chǎn)品 前3個(gè)試驗(yàn)批（小批量），僅用于注冊目的。批量規(guī)定見中國藥典（2005版)附錄XIX C。 變更要求貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。22長期試驗(yàn)

12、（long term stability, LTS承諾批穩(wěn)定性研究批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放 大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號前開始，也可在其后開始。 工藝驗(yàn)證（銷售規(guī)模）的典型批或頭3個(gè)銷售批。貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。23承諾批穩(wěn)定性研究批的選擇貯存條件 23進(jìn)行中穩(wěn)定性試驗(yàn) (on-going stability, OGS) 批的選擇 單一規(guī)格產(chǎn)品 - 每年一批；如果批次100，則每年兩批 - 發(fā)生變更或差異時(shí) 多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 -

13、 每個(gè)規(guī)格至少一批 - 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個(gè)規(guī)格來做。 產(chǎn)品變更批 同一年的額外批 （如：有偏差批、驗(yàn)證批、變更批）可以替代“正?！钡倪M(jìn)行中穩(wěn)定性試驗(yàn)。如果發(fā)生替代，必須要保證此批對于該產(chǎn)品的生產(chǎn)具有代表性。 特殊批： 為了調(diào)查和監(jiān)控特殊批（如：返工批、再加工批）產(chǎn)品偏差的影響，若 不能排除對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，其產(chǎn)品必須要執(zhí)行進(jìn)行中穩(wěn)定性研究 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果產(chǎn)品在其它國家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 24進(jìn)行中穩(wěn)定性試驗(yàn) (on-going s

14、tability, 發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （1）變更內(nèi)容 AS OGSLTS部分或全部 生產(chǎn)工藝地點(diǎn)的變更：相同設(shè)備（相同型號，功能和供應(yīng)商）無無無部分或全部 生產(chǎn)工藝地點(diǎn)的變更：不同設(shè)備（不同設(shè)計(jì)及操作原則） （13） 1 無13 生產(chǎn)規(guī)模（因子2） （13） 1無3 生產(chǎn)規(guī)模 （因子2) 無1無 制劑過程關(guān)鍵參數(shù)的變更 （13）1 無13 制劑過程重大變更 （13）1 無3（如：變更制粒方法） 主藥/輔料比例的變更 3 無 3 新規(guī)格 3 無 3 變更輔料種類 2 1無225發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （1）變更內(nèi)容 AS O發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （2）變更內(nèi)容 AS OGSLTS輔料種類

15、重大變化 (如：半固體添加了新的滲透促進(jìn)劑） （13）1無3輔料用量變更 （13）1無13變更輔料來源 （12）1無12（如：從動(dòng)物源變?yōu)橹参镌矗?延長有效期無無3 變更直接接觸藥品的包裝材料3 11無的供應(yīng)商 變更直接接觸藥品的包裝材料（13）1無13(變更塑料復(fù)合硬片） 變更直接接觸藥品的包裝材料3 1無3（固體制劑瓶裝改為泡罩裝） 26發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （2）變更內(nèi)容 AS O發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （3）變更內(nèi)容 AS OGSLTS 變更固體制劑包裝系統(tǒng)中（13）1無13 干燥劑的組成、比例 變更或增加原料藥的產(chǎn)地3+1無3 原料藥的產(chǎn)地不變，但合成路線改變31無3 不同來源的活性成分31無327發(fā)生變更時(shí)的穩(wěn)定性研究 （3）變更內(nèi)容 AS O試驗(yàn)項(xiàng)目 試驗(yàn)參數(shù) 試驗(yàn)應(yīng)包含那些在貯存條件變化時(shí)可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢怼⒒瘜W(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 - 物理化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） - 含量（所有產(chǎn)品） - 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） -防腐劑（如果有） - 微生物限度：研究的開始和末尾（所