化學藥品注射劑基本技術要求(張輝)課件

1、化學藥品注射劑基本技術要求2009年海南省藥品注冊培訓班張 輝2009年11月1化學藥品注射劑基本技術要求2009年海南省藥品注冊培主要內(nèi)容注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；注射劑處方及工藝研究的基本技術要求；注射劑質量研究、標準制定及穩(wěn)定性研究的基本技術要求；注射劑非臨床前安全性評價的基本技術要求；注射劑臨床研究的基本技術要求；2主要內(nèi)容注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；2劑型選擇合理性和必要性一、考慮因素藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學特性理化性質：溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等； 穩(wěn)定性：對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性； 生物學特性：吸收、分布、代

2、謝、消除等； 例如：首過效應明顯的藥物適宜開發(fā)為非口服制劑；3劑型選擇合理性和必要性一、考慮因素3劑型選擇合理性和必要性臨床治療的需要 需快速起效的藥物可考慮注射劑; 如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要 處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產(chǎn) 品，盡量不選擇靜脈給藥；臨床用藥的順應性醫(yī)生用藥的方便性患者使用的順就性制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等；4劑型選擇合理性和必要性臨床治療的需要4劑型選擇合理性和必要性eg:長期用藥的藥物，不宜首選注射劑；eg:濃度依賴型細胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合 適（療效與血藥濃度高低相關；口服吸收不 規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道 反應；臨床上多為聯(lián)

3、合用藥）eg:磷酸氟達拉濱注射劑+片劑；eg:鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康，傳統(tǒng)制劑為肌肉注射，新 制劑速釋片，療效相同，可起到快速鎮(zhèn)痛的 作用，但同時可避免肌肉注射引起的疼痛。5劑型選擇合理性和必要性eg:長期用藥的藥物，不宜首選注射劑；劑型選擇合理性和必要性（二）注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平 雜質的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型 6劑型選擇合理性和必要性（二）注射劑具體劑型選擇原則6劑型選擇合理性和必要性（三）無菌保證水平的具體考慮首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝（F08），并保證SAL10-6 小容量注射劑對

4、于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型 粉針劑或部分小容量注射劑7劑型選擇合理性和必要性（三）無菌保證水平的具體考慮7劑型選擇合理性和必要性eg：部分止吐藥 耐受終端滅菌工藝 小容量注射劑 粉針劑eg： 鹽酸伊立替康 無法耐受F08終端滅菌條件， 采用過濾除菌+無菌灌裝 大容量注射劑8劑型選擇合理性和必要性eg：部分止吐藥 耐受終端滅菌工劑型選擇合理性和必要性對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應對所改劑型與原劑型進行安全性、有效性、質量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點和優(yōu)勢；

5、9劑型選擇合理性和必要性對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品規(guī)格的合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥物根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂；工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設備等的限制）10規(guī)格的合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥物10規(guī)格的合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥物原則上參考已上市規(guī)格；（所仿產(chǎn)品無詳細臨床研究資料，對于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外）新增規(guī)格： 應在說明書規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量11規(guī)格的合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥物11規(guī)格的合理性和必要性 所選規(guī)格一般應為

6、常規(guī)規(guī)格（ 大容量 50ml、100ml、250ml、500ml；小容量 1ml、2ml、5ml、10ml、20ml 所選規(guī)格應為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理 對于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應有充分數(shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應進行安全有效性的系統(tǒng)評價。 12規(guī)格的合理性和必要性 所選規(guī)格一般應為常規(guī)規(guī)格（ 小結：評價原則劑型合理性評價：臨床開發(fā)的必需性權衡考慮無菌保證水平、雜質的控制水平、工業(yè)生產(chǎn)的可行性、臨床使用的方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型規(guī)格合理性評價：臨床用藥的合理性臨床用藥的方便性13小結：評

7、價原則劑型合理性評價：13原料藥質量控制創(chuàng)新性藥物 符合注射用原料藥的一般要求，重點關注：申報臨床： 關注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質量。 用于制備臨床研究用樣品的原料藥 在有關物質的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關指標。14原料藥質量控制創(chuàng)新性藥物14原料藥質量控制創(chuàng)新性藥物申報生產(chǎn)時應關注臨床研究用樣品的質量和雜質的安全性研究結果。原料藥的上市質量標準有關物質的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品的檢測數(shù)據(jù)。相關技術要求可參考化學藥物雜質研究的技術指導原則用于粉末直接分裝的原料藥工藝中應采用可靠的方法進行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應在百級

8、環(huán)境下進行，質量應達到無菌保證的要求，無菌檢查及細菌內(nèi)毒素檢查應符合規(guī)定。 15原料藥質量控制創(chuàng)新性藥物15原料藥質量控制 非創(chuàng)新性藥物：采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注射劑者，應提供原料藥合法來源及質量控制的詳細資料采用新研制的原料藥申報注射劑者與制劑同時申報原料藥按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報資料原料藥經(jīng)技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床注冊的必要條件。16原料藥質量控制 非創(chuàng)新性藥物：16原料藥質量控制若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內(nèi)控標準，使其達到注射用的質量要求。應提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。精

9、制目標降低雜質含量，使其符合注射用要求，雜質研究化學藥品雜質研究的技術指導原則17原料藥質量控制若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制輔料質量控制輔料選用的基本原則（1）應采用符合注射用要求的輔料；（2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少；（3）應盡可能采用注射劑常用輔料。 使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質量控制的詳細資料18輔料質量控制輔料選用的基本原則18輔料質量控制使用尚未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與制劑一并申報。（1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的

10、輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供進口藥品注冊證，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質量標準及檢驗報告。在制劑批準生產(chǎn)前所用輔料應獲得進口注冊。19輔料質量控制使用尚未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生輔料質量控制（2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標準產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標準。申報資料中應提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標準的制定依據(jù)。必要時還應進行相關的安全性試驗研究。20輔料質量控制（2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標輔料質量控制上市后藥品改變輔料注射劑經(jīng)批準上市后，如需更改輔料的相關內(nèi)容，例如

11、生產(chǎn)商或質量標準等，應按補充申請進行申報。為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控制。 21輔料質量控制上市后藥品改變輔料21處方研究處方組成的考察原料藥的理化性質、生物學性質，為處方設計提供依據(jù)。理化性質：外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質情況生物學性質（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性質、毒副作用及治療窗等）22處方研究處方組成的考察22處方研究輔料的理化性質可能影響制劑質量已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理用量范圍為處方設計提供科學依據(jù)相容性研究藥物與

12、擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。合理、安全的用量范圍輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證在所選用量下的安全性。改變給藥途徑充分證明在注射途徑下的安全性23處方研究輔料的理化性質可能影響制劑質量23處方研究處方設計處方設計應在上述對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應用的需要，結合相關文獻及具體工作實踐，先設計幾種基本合理的處方，然后結合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質量

13、的關鍵因素。 24處方研究處方設計24處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價制劑基本性能評價設計實驗（如比較法，正交設計、均勻設計等）對關鍵輔料的種類和用量進行最佳選擇?？疾煸u價：影響質量和穩(wěn)定性的關鍵項目：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒25處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價穩(wěn)定性評價影響因素試驗，對于給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需

14、要通過加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定。26處方研究處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評處方研究處方的確定：基本性能評價、穩(wěn)定性評價 臨床研究評價通過處方篩選、質量研究及相關穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對于需要進行臨床試驗的注射劑，處方的最終確定尚需結合臨床試驗結果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結果必要時需要對處方做進一步修訂完善。27處方研究處方的確定：基本性能評價、穩(wěn)定性評價27工藝研究制備工藝的選擇注射劑制備工藝應根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點結合具體藥物及輔料的理化性質（如容易氧化的藥物工藝中應采用充氮、除氧等措施），選擇適當?shù)闹苽涔に嚾舫Ｒ?guī)制備工藝不

15、能滿足需要，需對工藝進行改進完善，并提供充分的試驗依據(jù)。制備工藝中一般應包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進行除熱原處理的品種，可對原輔料細菌內(nèi)毒素含量進行嚴格控制，或者先對原輔料分別進行除熱原處理。28工藝研究制備工藝的選擇28工藝研究工藝參數(shù)的確定注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質量的影響，并確定制備工藝的關鍵環(huán)節(jié)。進行滅菌前后的質量對比研究，判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質量的影響建立相應的質控參數(shù)和指標。對于關鍵環(huán)節(jié)，應考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質量考察指標：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等29工藝研究工藝參數(shù)的確定29工藝驗證工藝的驗證：制備

16、工藝應當經(jīng)過驗證 工藝研究階段驗證 放大生產(chǎn)階段驗證工藝研究階段的驗證通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質量的分析，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進行驗證和評價。30工藝驗證工藝的驗證：制備工藝應當經(jīng)過驗證30工藝驗證放大生產(chǎn)階段的驗證目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時的可行性，對工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進行驗證和評價方法：應至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對其制備過程的工藝控制進行評價，并對產(chǎn)品的質量及質量均一性進行評價。中試生產(chǎn)的設備應與大生產(chǎn)一致。實際生產(chǎn)中若采用的工藝設備與中試規(guī)模不同，應重新進行工藝驗證。31工藝驗證放大生產(chǎn)階段的驗證

17、31注射劑滅菌工藝選擇的原則大容量注射劑應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012）；如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8F012)，但均應保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。32注射劑滅菌工藝選擇的原則大容量注射劑32注射劑滅菌工藝選擇的原則粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉

18、針劑，應能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴格按照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）的要求進行生產(chǎn)與驗證。33注射劑滅菌工藝選擇的原則粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分注射劑滅菌工藝選擇的原則小容量注射劑應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術要求同凍干粉針劑。34注射劑滅菌工藝選擇的原則小容量

19、注射劑34無菌工藝驗證大容量注射劑應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合生產(chǎn)線驗證一并進行。主要包括以下試驗：滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定；熱穿透試驗；微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F012）滅菌工藝的，可不進行微生物挑戰(zhàn)試驗。35無菌工藝驗證大容量注射劑35無菌工藝驗證粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴格按照

20、藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）的要求進行生產(chǎn)與驗證。36無菌工藝驗證粉針劑36無菌工藝驗證凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗證中的設備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證，是判斷無菌保證水平的關鍵手段。常規(guī)的工藝驗證試驗包括：除菌過濾系統(tǒng)適應性驗證試驗：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進行濾膜的微生物截留量測試。37無菌工藝驗證凍干粉針劑37無菌工藝驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應進行無菌檢查，判斷該試驗是否合格的標準見表1。表1：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量

21、與判斷合格的標準 批量（瓶）3000 475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）01 2338無菌工藝驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三批，每批的無菌工藝驗證無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴格的質量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴格執(zhí)行GMP的有關要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質量保證。工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝的批數(shù)、批量與合格標準見表1。39無菌工藝驗證無菌分裝粉針劑39無菌工藝驗證小容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗證同大容量注射劑采用無菌生產(chǎn)工藝，驗證要求總體上同凍干粉針劑對于采用

22、無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗證應結合無菌生產(chǎn)工藝進行。40無菌工藝驗證小容量注射劑40無菌工藝驗證注射劑生產(chǎn)過程中，除應選擇恰當?shù)臏缇に囃?，還應對滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質量的影響，應進行滅菌前后的質量對比研究，考察項目需全面，相關方法需驗證。41無菌工藝驗證注射劑生產(chǎn)過程中，除應選擇恰當?shù)臏缇に囃猓€應質量研究質量研究內(nèi)容的確定通用性項目：中國藥典、指導原則等例如：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、

23、含量測定等。針對性項目：與劑型、具體品種等相關例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應進行異常毒性、升壓物質、降壓物質關注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量檢查。42質量研究質量研究內(nèi)容的確定42質量研究方法學研究常規(guī)項目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質、降壓物質、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質、輔料等的干擾方法的修訂：試驗或文獻的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應

24、的方法學驗證以證實所選擇方法的可行性43質量研究方法學研究43質量研究與具體品種相關的檢測方法例如：鑒別、有關物質檢查和含量測定，方法的建立與驗證可參考相關指導原則：化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物制劑研究基本技術指導原則現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則44質量研究與具體品種相關的檢測方法44質量研究質量標準的制定（項目、限度）項目的確定質量標準的主要項目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異

25、物、裝量/裝量差異、含量（效價）測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。45質量研究質量標準的制定（項目、限度）45質量研究質量標準的制定（項目、限度）項目的確定抗生素類還應包括異常毒性、升壓物質、降壓物質等項目。關注問題：根據(jù)研究結果確定是否對抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設定必要的檢測項目。特別關注質量標準中和產(chǎn)品安全性、有效性相關的項目是否全面。46質量研究質量標準的制定（項目、限度）46質量研究限度的確定常規(guī)檢查項：參考現(xiàn)行版藥典與具體品種相關的檢測項目，例如有關物質，其限度的確定需要有試驗或文獻依據(jù)，具體要求可參閱化學藥物雜質研究的技術指導原則、化學藥物制劑研究基本技術指導原則等相關的

26、技術指導原則。47質量研究限度的確定47質量研究關注問題：雜質限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質安全性評價的結果。對于國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質限度的確定要基于國外上市產(chǎn)品（關注其來源）的雜質檢測結果、質量標準的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求。如果達不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國外上市產(chǎn)品的質量控制信息，則應參照未在國內(nèi)外上市注射劑的要求，進行相應的安全性研究，為雜質限度的確定提供依據(jù)。48質量研究關注問題：雜質限度48質量研究對于國內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質量對比研究確定限度的合理性。原則上，雜

27、質的種類和含量應不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時為保證批間產(chǎn)品質量的一致性，注意完善質量標準，例如增加已知雜質、單個雜質的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應按未在國內(nèi)外上市注射液的要求進行系統(tǒng)的雜質研究。49質量研究對于國內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗設計樣品批次和規(guī)模包裝和放置條件考察時間點考察項目通常應包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與

28、顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。50穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗設計50穩(wěn)定性研究注射劑穩(wěn)定性試驗研究影響因素試驗、加速試驗和長期試驗凍融試驗，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性對于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性對采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應在402、RH202的條件下進行。51穩(wěn)定性研究注射劑穩(wěn)定性試驗研究51穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究結果評

29、價（1）貯藏條件的確定綜合影響因素、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析并確定。對于仿制藥注射劑，應根據(jù)所進行的穩(wěn)定性研究結果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同，但原則上仿制藥的穩(wěn)定性應不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應直接調整貯藏條件或有效期，而應考慮通過優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質量等提高仿制藥的穩(wěn)定性。52穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究結果評價52穩(wěn)定性研究（2）包材/容器的確定應選取可作為注射劑包材/容器的材料，進行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍；在此基礎上，根據(jù)影響因素試驗結

30、果、加速試驗和長期試驗的研究結果進一步驗證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應在穩(wěn)定性考察過程中對部分留樣產(chǎn)品進行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗中應增加容器密封性的考察。53穩(wěn)定性研究（2）包材/容器的確定53穩(wěn)定性研究（3）有效期的確定注射劑的有效期應以長期試驗的結果來確定。確定的有效期應不超過所檢測數(shù)據(jù)仍在質量標準規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個時間點。 54穩(wěn)定性研究（3）有效期的確定54非臨床安全性評價的技術要求注射劑的安全性風險風險性相對較高通常直接、全部入血（包括主藥、輔料、雜質等），暴露量和

31、絕對生物利用度高，風險產(chǎn)生的因素多：藥學：如化合物、處方工藝、輔料、溶媒、雜質等藥理毒理和臨床：藥物本身、輔料溶媒等例如：新魚腥草素鈉注射液；克林霉素磷酯和阿奇霉素注射劑、紫杉醇注射液55非臨床安全性評價的技術要求注射劑的安全性風險55非臨床安全性評價的技術要求非臨床安全性評價的價值有助于進一步的藥學控制：如處方組成、劑型選擇、雜質限度預測初次進入人體試驗用藥的安全性探索風險產(chǎn)生原因、機制和控制措施控制產(chǎn)品上市的安全性風險56非臨床安全性評價的技術要求非臨床安全性評價的價值56非臨床安全性評價的技術要求創(chuàng)新性藥物（未在國內(nèi)外上市的注射劑）特點及其安全性風險：安全性信息未知（藥物本身、溶媒、雜質

32、等）一般應采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等）進行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性。建議在進行長期毒性試驗的同時進行毒代動力學研究。57非臨床安全性評價的技術要求創(chuàng)新性藥物（未在國內(nèi)外上市的注射劑非臨床安全性評價的技術要求由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物特點及其安全性風險：藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質的產(chǎn)生，技術評價要點：藥代動力學比較研究，根據(jù)不同給藥途徑藥代動力學特征的變化情況，結合原給藥途徑已有

33、的安全性信息，合理設計與原給藥途徑比較的毒理試驗（包括毒代動力學試驗）。在試驗過程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官、毒性反應的程度是否增加、是否可恢復及其與給藥劑量或暴露量的關系。58非臨床安全性評價的技術要求由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物5非臨床安全性評價的技術要求與雜質相關的安全性評價未在國內(nèi)外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質的種類與含量應不少（低）于臨床試驗樣品或上市產(chǎn)品，研究中應注意考察與雜質相關的毒性反應，為雜質限度的確定提供依據(jù)。由于動物與人在毒性反應上可能存在的差異、臨床試驗樣本量的限制，致使在新藥申請上市時的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限，據(jù)此制訂的雜質限度可能仍不能完全保證產(chǎn)

34、品的安全性，因此應在上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應，并對新增不良反應的原因進行分析，如可能與雜質有關，應設法降低雜質含量，或針對雜質進行更深入的毒理研究。59非臨床安全性評價的技術要求與雜質相關的安全性評價59非臨床安全性評價的技術要求對于仿制國外或國內(nèi)已上市品種、或改劑型的注射制劑，如果上市產(chǎn)品的雜質安全性已知，則研制產(chǎn)品的雜質種類和含量應不多（高）于上市產(chǎn)品；如雜質種類和數(shù)量多（高）于上市產(chǎn)品，則應首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質含量降到規(guī)定的質控限度以內(nèi)。如仍不能達到要求，應對相關雜質進行定性，結合雜質的化學結構提供相關試驗（如采用含雜質樣品或雜質純品進行的毒理研究）和/或文獻資料，作為雜質限

35、度確定的依據(jù)。如果上市產(chǎn)品的雜質安全性未知，則應按未在國內(nèi)外上市藥物的要求進行系統(tǒng)的雜質安全性研究。60非臨床安全性評價的技術要求對于仿制國外或國內(nèi)已上市品種、或改非臨床安全性評價的技術要求如果缺乏已上市品種所含雜質情況的具體數(shù)據(jù)，不能確定雜質的種類和含量與已上市品種是否一致時，應對相關雜質進行定性，對于安全性擔憂較大者，采用含雜質樣品或雜質純品進行相關的毒理研究，為雜質限度的確定提供依據(jù)。61非臨床安全性評價的技術要求61非臨床安全性評價的技術要求特殊注射制劑的安全性評價某些特殊注射制劑（脂質體、微球、微乳等）的制劑特性可能導致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學發(fā)生

36、改變，從而帶來毒性性質和程度的變化。因此在普通注射劑型的基礎上研制特殊劑型時，首先應進行二者的比較藥代動力學研究，根據(jù)研究結果確定如何開展進一步的毒理研究。62非臨床安全性評價的技術要求特殊注射制劑的安全性評價62非臨床安全性評價的技術要求注射劑輔料的安全性評價注射劑輔料的安全性應有試驗和/或文獻資料支持。對于新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應針對制劑進行相應的毒理研究外，尚應通過輔料的相關毒理研究獲取輔料本身的安全性信息。63非臨床安全性評價的技術要求注射劑輔料的安全性評價63非臨床安全性評價的技術要求注射給藥特殊安全性試驗的關

37、注點注射給藥特殊安全性試驗包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗。在進行相關研究和評價時，應重點關注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時注意給藥次數(shù)、容積、速度等對試驗結果的影響。另外，應重視刺激性試驗的病理組織學檢查和過敏試驗陽性對照組的試驗結果。64非臨床安全性評價的技術要求注射給藥特殊安全性試驗的關注點64非臨床安全性評價的技術要求注射給藥特殊安全性試驗的關注點當注射給藥特殊安全性試驗中的受試藥物出現(xiàn)陽性結果時，建議采用已上市的同類藥物作為對照，進一步進行對比研究，根據(jù)對比研究的結果和已上市藥物的臨床應用情況，分析和判斷其陽性結果的臨床安全性風險和可接受性。65非臨床安全性評價

38、的技術要求注射給藥特殊安全性試驗的關注點65臨床研究的技術要求未在國內(nèi)外上市的注射劑應進行系統(tǒng)的上市前臨床試驗（包括期），以獲取充分的安全性、有效性信息，評估其臨床應用的風險/利益比。對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應當關注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動力學比較研究、適應癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。66臨床研究的技術要求未在國內(nèi)外上市的注射劑66臨床研究的技術要求未在國內(nèi)外上市的注射劑與其他新藥的臨床研究規(guī)律相同，未在國內(nèi)外上市的注射劑的臨床研究應關注以下幾個特點：目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據(jù)研究目的制定

39、詳細的臨床研究計劃，通過一系列逐步推進以及相互關聯(lián)的臨床研究達到產(chǎn)品開發(fā)的目的。探索性：此類藥物由于沒有上市的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，對于適應癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進行仔細的探索。系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。共性與個性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點采用更加靈活的研究手段，最大程度地規(guī)避風險和獲得最大的研究效率。67臨床研究的技術要求未在國內(nèi)外上市的注射劑67臨床研究的技術要求國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑1.國外已上

40、市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息 此類藥品臨床研究的主要目的在于驗證中國人使用該藥物的安全性、有效性是否與國外獲取的信息一致，其已在國外獲準的適應癥和用法用量等是否仍然適用于中國人。 應根據(jù)品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結果、國外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設計。一般應進行人體藥代動力學研究和必要的臨床試驗。68臨床研究的技術要求國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑68臨床研究的技術要求國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑2.國外已上市，但無系統(tǒng)的臨床研究和評價信息 此類藥品應根據(jù)國外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識產(chǎn)權保護的信息）的多寡和認知程度，以及藥物種族差異的考慮，結合臨床前研究基礎決定具體的試驗目的和試驗設計。 在完全不能獲取國外的任何臨床信