慢性淋巴細(xì)胞白血病培訓(xùn)課件

1、CLL概述慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種B淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，其特點為成熟形態(tài)的淋巴細(xì)胞在體內(nèi)積聚，使血液和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，進(jìn)而引起淋巴結(jié)、肝、脾腫大，并可累及其他組織器官。CLL與SLL本質(zhì)上是同一種疾病因主要累及部位不同而造成的不同表現(xiàn)形式。所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T幼稚淋巴細(xì)胞白血?。═-PLL）CLL概述慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLCLL流行病學(xué)CLL是西方國家最常見的白血病之一，約占美國所有白血病的30%。男性發(fā)病率高于女性，男女比例約為1.7:1。美國每年男女發(fā)病率分別為每十萬人6.75和3.65，歐洲分別為5.87

2、和4.01。CLL多發(fā)于老年人，中位診斷年齡為70歲，發(fā)病率隨年齡增長快速上升。.CLL流行病學(xué)CLL是西方國家最常見的白血病之一，約占美國所慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL診斷 CLL預(yù)后 CLL治療慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL診斷 CLL預(yù)后 CLL治療診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血B淋巴細(xì)胞5109/L，且3個月；或者B淋巴細(xì)胞5109/L，但骨髓表現(xiàn)為典型的CLL細(xì)胞浸潤致血細(xì)胞減少。血涂片中的白血病細(xì)胞特征表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)少，核致密，核仁不明顯，染色質(zhì)部分聚集。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞55%。血液細(xì)胞學(xué)典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱陽

3、性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱陽性+、細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg強(qiáng)陽性、CD23-或弱陽性、CD20強(qiáng)陽性免疫表型診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血B淋巴細(xì)胞5109/L，且3個月；或者B診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL積分系統(tǒng)MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79

4、a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b 診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL積分系統(tǒng)MarkerScore points診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL相關(guān)檢查基本項目體檢：注意帶有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括韋氏環(huán)、肝脾大小體能狀態(tài)B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕CBC、白細(xì)胞分類、血小板計數(shù)生化常規(guī)乙型肝炎相關(guān)檢測（如擬用CD20單克隆抗體）超聲心動圖（如需蒽環(huán)類或蒽二酮為基礎(chǔ)的方案）育齡婦女行妊娠試驗（如擬行化療）有助于診斷的檢查免疫球蛋白定量網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、結(jié)合珠蛋白測定、直接Coombs試驗應(yīng)當(dāng)在開始治療前行胸/腹/盆腔CT（特別是當(dāng)存在淺表淋巴結(jié)腫大和有癥狀提示存在巨大淋巴結(jié)

5、時）2-微球蛋白LDH尿酸初始治療時骨髓活檢（穿刺涂片）討論生育問題和精子儲存PET掃描可協(xié)助引導(dǎo)淋巴結(jié)活檢（懷疑出現(xiàn)Richter轉(zhuǎn)化對CLL無用）診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL相關(guān)檢查基本項目體檢：注意帶有淋巴結(jié)的區(qū)域，診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL分期系統(tǒng)分期描述危險分級0淋巴細(xì)胞增多，外周血淋巴細(xì)胞15,000/mcL，骨髓淋巴細(xì)胞40%低危I0期伴淋巴結(jié)腫大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血紅蛋白11.0g/dL或紅細(xì)胞壓積33%高危IV0-III期伴血小板100,000/mcL高危分期描述A血紅蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴結(jié)區(qū)3個B血紅蛋白10g/dL

6、以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴結(jié)區(qū)3個C血紅蛋白10g/dL和/或血小板100,000/mm3以及不管受累淋巴結(jié)區(qū)多少Rai分期系統(tǒng) Binet分期系統(tǒng)2診斷標(biāo)準(zhǔn)：CLL分期系統(tǒng)分期描述危險分級0淋巴細(xì)胞增多，外周有助于確定預(yù)后和/或治療決策的檢查1、FISH或細(xì)胞遺傳學(xué)檢測：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子學(xué)分析檢測：IGHV突變情況3、流式細(xì)胞術(shù)或免疫組化檢測CD38和Zap70表達(dá)4、 TP53基因測序有助于確定預(yù)后和/或治療決策的檢查1、FISH或細(xì)胞遺傳學(xué)檢CLL的預(yù)后因素免疫球蛋白可變區(qū)（IGHV）基因突變以及流式細(xì)胞術(shù)檢測的指標(biāo)預(yù)

7、后良好預(yù)后不良DNA測序IGHV突變2%突變2%流式細(xì)胞術(shù)CD38Zap 7030%20%30%20%細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）預(yù)后不良預(yù)后中等預(yù)后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（無其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常）CLL的預(yù)后因素免疫球蛋白可變區(qū)（IGHV）基因突變以及流式新的預(yù)后因素IgVH突變狀態(tài)IgVH替代標(biāo)志：CD38; ZAP-70新的預(yù)后因素IgVH與預(yù)后 Kaplan-Meier survival curve comparing CLL patientswith mutated and unmutated VH genes. （中位：117/ 293月）P=0 .

8、001Blood,1999，94(6):1848-1854 IgVH與預(yù)后 細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后 N E J Med 2000;343:19106細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后 CD38與預(yù)后 左圖：CD38表達(dá)與IgVH突變狀態(tài)相關(guān)（以30%為界） IgVH突變 IgVH未突變上圖：二者均有預(yù)后意義Blood, 1999,94(6) : 1840-1847CD38與預(yù)后 ZAP70與預(yù)后 N Engl J Med 2003;348:1764-75ZAP70與預(yù)后 最新預(yù)后因素 最近二代測序（如全基因組測序、全外顯子測序）的廣泛開展，不斷發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后相關(guān)的突變（NOTCH1、BIRC3、SF3B1及MYD88）

9、，2013年Rossi等結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)及分子突變將1274例患者分為4個預(yù)后組：(1) 高危組：p53 和/或BIRC3基因異常（缺失或突變），10年OS 29%；(2) NOTCH1和/或SF3B1基因突變和/或11q-，10年OS 37%；(3) 低危組：+12或正常，10年OS 57%；(4)極低危組：單純13q-，10年OS 69.3%，與匹配的正常人群無差異?；蛲蛔兟?lián)合FISH較單純FISH能更精確的預(yù)后分層。 最新預(yù)后因素 最近二代測序（如全基因組測序、全外顯子測序慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷形態(tài)學(xué)免疫表型- CD19, CD20, HLA-DR- CD5- CD23- Dim mo

10、noclonal sIg- CD22 +/-, FMC-7+/-并發(fā)癥- 感染- 自身免疫性疾病- 轉(zhuǎn)化骨髓骨髓活檢檢測浸潤模式具有預(yù)后價值細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH13q-, 12+, 11q-,17p-淋巴細(xì)胞增多實驗室特征臨床特征- 淋巴結(jié)腫大- 肝脾腫大慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷形態(tài)學(xué)免疫表型并發(fā)癥骨髓淋巴細(xì)胞增多符合下述任何一項即開始治療。治療指征 進(jìn)行性骨髓衰竭巨脾（左肋緣下6cm）巨塊型淋巴結(jié)腫大（10cm）進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多淋巴細(xì)胞數(shù)（200109/L）自身免疫性溶血性貧血/血小板減少明顯的疾病相關(guān)癥狀：乏力（嚴(yán)重）出汗體重下降非感染性發(fā)熱患者意愿臨床試驗不符合治療指征的患者，每26個

11、月隨訪：隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。符合下述任何一項即開始治療。治療指征 進(jìn)行性骨髓衰竭不符合治藥物治療分類烷化劑（針對和導(dǎo)致癌細(xì)胞損失）嘌呤類似物免疫治療和單克隆抗體B細(xì)胞受體通路和酪氨酸激酶抑制劑苯丁酸氮芥氟達(dá)拉濱（抑制DNA聚合酶、引物酶的功能）利妥昔單抗（抗CD20）依魯替尼（靶向布魯頓酪氨酸激酶）苯達(dá)莫司汀噴司他?。ㄒ种葡佘彰摪泵?，影響DNA處理）阿倫單抗（抗CD52）Idelalisib(靶向作用于磷酸肌醇3-激酶)環(huán)磷酰胺克拉屈濱（抑制腺苷脫氨酶）來那度胺（多靶標(biāo)免疫調(diào)節(jié)劑）藥物治療分類烷化劑（針對和導(dǎo)致癌細(xì)胞損失）嘌呤類似物免疫治療治療方案病例數(shù)CR (%)

12、PR (%)PFS (月)MS (月)歐洲協(xié)作組FludCAP524823174843未達(dá)到208 天未達(dá)到1580 天美國InterGroupFludCLBFlud/CLB170181123204204433412514NR665655法國協(xié)作組FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英國 LRFCLL4研究FludCLB18136615765655年 10%5年 10%5259氟達(dá)拉濱 vs 烷化劑治療CLL的期臨床試驗氟達(dá)拉濱 (F)治療方案病例數(shù)CR (%)PR (%)PFS (月)MSFC vc F治療CLL的期臨床試驗治療方案病例數(shù)

13、CR (%) PR (%) PFSOS德國CLL 研究組英國LRFCLL4試驗美國InterGroup試驗 E2997FludFCFludFCFludFC16416418118213714172415384.823.47670655754.650.4中位 20月中位 48月5年 10%5年 36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年 59%5年 54%2年 80%2年 79%氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺(FC)FC vc F治療CLL的期臨床試驗治療方案病例數(shù) CR FC vs F在非高危CLL未改善OS( GCLLSG CLL4 )FC median OS n.r.F medi

14、an OS 84.6MonthsP=0.02NR84.6月FC vs F在非高危CLL未改善OSF median OSPFSFRFFROSFFR (CALGB9712) vs F (CALGB9011)Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49ORRCRPRFRFR90%77%47%28%43%49%氟達(dá)拉濱+美羅華(FR)PFSFRFFROSFR (CALGB9712) vs F59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300F vs FC/M vs FCR方案與生存 (OS)(MD Anderson Cancer Center)Tam

15、 CS,et al. Blood,2008,112:975氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+美羅華(FCR)OR 95%CR 72%59%77%F：77FC：107FCR：300F vs FPatients (%)12MabThera-FC4560402010050FCp 0.01230CRPRCRu / CRi / nPR9與單用FC比較 ，美羅華 500 mg/m2 FC 使率加倍ORR = 93%(n = 408)ORR = 85%(n = 409)8040Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325.CRu = unconfirmed CRCRi = C

16、R with incomplete bone marrow recoverynPR = nodular partial remissionPatients (%)12MabThera-FC45604與單用FC比較 ，美羅華 500 mg/m2 FC顯著改善 OS隨機(jī)化3年后 OS率 :FCR: 87.2%FC: 82.5%n=817, HR 0.664,p=0.012與單用FC比較 ，美羅華 500 mg/m2 FC顯著改善治療治療初治CLL患者的一線方案選擇需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療 無del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不

17、明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q) 初治CLL患者的一線方案選擇需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體 不伴del(11q)或del(17p)的CLL一線治療方案年齡70歲、或有合并癥的70歲的患者：Obinutuzumab +苯丁酸氮芥利妥昔單抗+苯丁酸氮芥苯達(dá)莫司汀第一周期70 mg/m2（如可耐受則增加至90 mg/m2）利妥昔單抗環(huán)磷酰胺、潑尼松利妥昔單抗利妥昔單抗氟達(dá)拉濱利妥昔單抗克拉屈濱苯丁酸氮芥年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥的患者：化學(xué)免疫治療FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）FR（氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗）PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）苯

18、達(dá)莫司汀利妥昔單抗Obinutuzumab +苯丁酸氮芥(NCCN指南推薦). 不伴del(11q)或del(17p)的CLL不伴del(11q)或del(17p)的CLL體弱或有明顯合并癥的患者（不耐受嘌呤類似物）Obinutuzumab +苯丁酸氮芥利妥昔單抗+苯丁酸氮芥利妥昔單抗（單藥）皮質(zhì)類固醇間斷沖擊治療苯丁酸氮芥(NCCN指南推薦)不伴del(11q)或del(17p)的CLL體弱或有 不伴del(11q)或del(17p)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案短期緩解（年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥）：依魯替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔單抗化學(xué)免疫治療FC

19、RPCRBR氟達(dá)拉濱+阿侖單抗RCHOPOFAR（奧沙利鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）Ofatumumab來那度胺利妥昔單抗 阿侖單抗利妥昔單抗HDMP+利妥昔單抗年齡70歲患者的短期緩解：依魯替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔單抗化學(xué)免疫治療減量FCR減量PCRBR（苯達(dá)莫司汀利妥昔單抗）HDMP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗利妥昔單抗+苯丁酸氮芥Ofatumumab（奧法木單抗）來那度胺利妥昔單抗 阿侖單抗利妥昔單抗利妥昔單抗的劑量密集方案（2B類推薦）長期緩解：重復(fù)一線治療方案，直至獲得短期緩解(NCCN指南推薦) 不伴del(11q)或del(17p)的CLL

20、伴del(17p)的CLL一線治療方案阿侖單抗利妥昔單抗FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）FR（氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗）HDMP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗依魯替尼Obinutuzumab +苯丁酸氮芥(NCCN指南推薦)伴del(17p)的CLL一線治療方案阿侖單抗利妥昔單 伴del(17p)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案阿侖單抗利妥昔單抗RCHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松+利妥昔單抗）CFAR（環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱、阿侖單抗、利妥昔單抗）HDMP利妥昔單抗依魯替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔單抗來那度胺利妥昔單抗 OfatumumabOFAR（奧沙利

21、鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）(NCCN指南推薦) 伴del(17p)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治伴del(11q)的CLL一線治療方案年齡70歲或有合并癥的70歲的患者：Obinutuzumab +苯丁酸氮芥利妥昔單抗+苯丁酸氮芥BR（苯達(dá)莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受則增加至90 mg/m2 利妥昔單抗）環(huán)磷酰胺、潑尼松利妥昔單抗減量FCR（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）利妥昔單抗 苯丁酸氮芥年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥的患者：化學(xué)免疫治療FCRBRPCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）Obinutuzumab +苯丁酸氮芥(NCCN指南推薦)伴del(11q)的

22、CLL一線治療方案年齡70歲或有合伴del(11q)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案短期緩解（年齡70歲、或雖70歲但無明顯合并癥）：依魯替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔單抗化學(xué)免疫治療FCRPCRBR氟達(dá)拉濱+阿侖單抗R-CHOPOFAR（奧沙利鉑、氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）Ofatumumab來那度胺利妥昔單抗 *阿侖單抗利妥昔單抗HDMP+利妥昔單抗年齡70歲患者的短期緩解：依魯替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔單抗化學(xué)免疫治療減量FCR減量PCR苯達(dá)莫司汀利妥昔單抗HDMP（大劑量甲潑尼龍）+利妥昔單抗利妥昔單抗+苯丁酸氮芥Ofatumu

23、mab來那度胺利妥昔單抗 阿侖單抗利妥昔單抗利妥昔單抗的劑量密集方案（2B類推薦）長期緩解：重復(fù)一線治療方案，直至獲得短期緩解伴del(11q)的CLL復(fù)發(fā)/難治性病例治療方案短期緩造血干細(xì)胞移植由于自體造血干細(xì)胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：氟達(dá)拉濱耐藥：對嘌呤類似物為基礎(chǔ)的治療失敗或治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)具有p53基因異常的患者伴del(11q)的患者，初始治療失敗或僅獲部分緩解Richter轉(zhuǎn)化患者。 造血干細(xì)胞移植由于自體造血干細(xì)胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療療效標(biāo)準(zhǔn)-1完全緩解（CR） 需要滿足以下全部標(biāo)準(zhǔn)無克隆性淋巴細(xì)胞增多無可觸及的淋巴結(jié)腫